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    NIX介導(dǎo)的線粒體自噬研究進(jìn)展*

    2022-12-03 08:46:28靳曉慧盧帥菲白明沈繼朵栗俞程許二平
    中國(guó)病理生理雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:腦損傷結(jié)構(gòu)域線粒體

    靳曉慧,盧帥菲,白明,沈繼朵,栗俞程△,許二平

    (1河南省仲景方藥現(xiàn)代研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院,河南 鄭州 450046;2河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,河南 鄭州 450046)

    自噬是指細(xì)胞在缺氧、饑餓等不利條件下,利用溶酶體降解細(xì)胞器和大分子蛋白等物質(zhì),以利于細(xì)胞存活的過(guò)程。根據(jù)對(duì)降解底物的選擇性,自噬可分為選擇性自噬和非選擇性自噬。線粒體自噬(mitophagy)是一種典型的選擇性自噬,最早于2005年提出[1]。線粒體自噬是指細(xì)胞在受到高水平活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)等危害下,線粒體發(fā)生去極化即線粒體膜電位下降,線粒體內(nèi)膜兩側(cè)質(zhì)子及其他離子濃度的不對(duì)稱(chēng)分布而形成線粒體膜電位,當(dāng)H+跨膜梯度形成發(fā)生障礙時(shí),導(dǎo)致外正、內(nèi)負(fù)的線粒體膜電位下降,線粒體從而受到損傷,受損的線粒體被特異性的包裹進(jìn)自噬體中,并與溶酶體融合后完成降解的過(guò)程。線粒體自噬是細(xì)胞清除受損線粒體,對(duì)線粒體進(jìn)行質(zhì)量控制的關(guān)鍵。線粒體自噬異常可導(dǎo)致線粒體功能障礙,與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。

    線粒體自噬主要包括泛素依賴型和受體依賴型兩種途徑[1]。PTEN誘導(dǎo)激酶1(PTEN-induced kinase 1,PINK1)-parkin是一條經(jīng)典的泛素依賴型途徑,因在帕金森病(Parkinson disease,PD)和腦損傷等疾病中發(fā)揮重要作用而受到廣泛研究[3-5],該途徑是由PINK1通過(guò)泛素化P62蛋白進(jìn)而招募自噬體,最終促使線粒體被包裹在自噬體內(nèi)并通過(guò)溶酶體降解。線粒體自噬受體蛋白主要包括Nip3樣蛋白X(Nip3-like protein X,NIX)、含F(xiàn)UN14結(jié)構(gòu)域蛋白1(FUN14 domain-containing protein 1,F(xiàn)UNDC1)和Bcl-2樣蛋白13(Bcl-2-like protein 13,BCL2L13)等,這些受體蛋白位于線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)上,因含有微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)相互作用區(qū)(LC3-interacting region,LIR),可直接與自噬體膜上的LC3結(jié)合,誘導(dǎo)自噬體包裹線粒體形成線粒體自噬體并通過(guò)溶酶體降解[2]。研究表明,受體途徑對(duì)于維持基礎(chǔ)水平的線粒體自噬更為重要,并可在PINK1-parkin途徑缺陷時(shí)發(fā)揮代償作用[6]。受體蛋白的失調(diào)會(huì)影響線粒體自噬水平,進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生[2]。

    BCL2/腺病毒E1B 19 kD相互作用蛋白3樣蛋白(BCL2/adenovirus E1B 19 kD interacting protein 3-like protein,BNIP3L)是一種特殊的線粒體自噬蛋白,又稱(chēng)為NIX,最早被發(fā)現(xiàn)于1998年[7]。近年來(lái),NIX在線粒體自噬中的重要作用日益受到重視,相關(guān)研究進(jìn)展層出不窮。本文對(duì)近年來(lái)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的機(jī)制及其在疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制

    NIX是一種單通道線粒體外膜蛋白,含有凋亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域BH3(Bcl-2 homology 3)、跨膜結(jié)構(gòu)域和LIR[8],與BNIP3具有56%的同源性[7]。NIX氨基端的BH3結(jié)構(gòu)域,可與Bcl-2和Bcl-xL相互作用,增加線粒體外膜的通透性,促使細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入胞漿,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;另外,BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2的結(jié)合導(dǎo)致Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)復(fù)合體解離,促進(jìn)凋亡蛋白Bax的釋放,進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡的過(guò)程[9]。因此,人們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)NIX的認(rèn)識(shí)僅停留在BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡作用上。2007年,Schweers等[10]發(fā)現(xiàn)NIX在終末網(wǎng)織紅細(xì)胞分化過(guò)程中的程序性線粒體清除是必不可少的。至此,人們逐漸關(guān)注到NIX在線粒體自噬中的重要作用。NIX可以通過(guò)多種方式參與調(diào)節(jié)線粒體自噬過(guò)程(圖1):(1)通過(guò)其氨基端的LIR與自噬體膜的LC3蛋白結(jié)合形成線粒體自噬體,參與線粒體自噬的過(guò)程[11]。NIX氨基端的LIR中第34/35位絲氨酸的磷酸化可以增強(qiáng)其與LC3蛋白的結(jié)合,并增加自噬體靶向線粒體的募集,從而提高線粒體自噬水平[12]。NIX還可以二聚體的形式存在,并且二聚體與LC3蛋白結(jié)合比單體形式更加牢固,更易于招募自噬體;NIX跨膜結(jié)構(gòu)域第204位的丙氨酸和第208位的纈氨酸均被替換成甘氨酸,可抑制二聚體形成,減弱NIX與LC3的結(jié)合能力,降低線粒體自噬水平[8]。(2)通過(guò)BH3結(jié)構(gòu)域與Bcl-2結(jié)合,導(dǎo)致Bcl-2/beclin-1復(fù)合體的解離,從而釋放beclin-1,誘導(dǎo)自噬的啟動(dòng)過(guò)程[9]。(3)NIX和parkin通過(guò)相互作用促進(jìn)線粒體自噬,即NIX通過(guò)控制parkin易位至線粒體上,從而促進(jìn)線粒體自噬的啟動(dòng)[13]。另外,NIX也是parkin的底物,NIX被parkin泛素化后特異性被LC3識(shí)別,從而促進(jìn)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬[14]。

    2 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬在疾病中的研究進(jìn)展

    2.1 腫瘤盡管線粒體自噬在腫瘤中的作用仍不完全清楚,但已有證據(jù)表明線粒體自噬異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。NIX作為調(diào)控線粒體自噬的重要蛋白之一,其介導(dǎo)的線粒體自噬在不同腫瘤細(xì)胞的發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用。在有些腫瘤細(xì)胞中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬有助于腫瘤細(xì)胞的存活。研究發(fā)現(xiàn),在人類(lèi)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系Suit2和FA6中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平顯著升高;敲除NIX可延緩胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)展并提高小鼠的存活率[15]。當(dāng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤處于缺氧環(huán)境中,通過(guò)上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可減輕缺氧誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞損傷,并促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞存活;NIX敲減可抑制缺氧條件下膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[16]。米托蒽醌通過(guò)上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬,抑制肺癌A549細(xì)胞的凋亡[17]。

    除了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活外,也有報(bào)道表明NIX介導(dǎo)的線粒體自噬有助于加速腫瘤細(xì)胞的死亡。在A375人惡性黑色素瘤細(xì)胞中,神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因B可與NIX相互作用,并通過(guò)線粒體外膜易位酶40、70蛋白通道進(jìn)入線粒體內(nèi)膜,進(jìn)一步通過(guò)通透性轉(zhuǎn)換孔復(fù)合物(腺嘌呤核苷酸移位酶1-線粒體電壓依賴性陰離子通道)降低線粒體膜電位,從而提高線粒體自噬水平,導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞自噬性死亡[18]。丹參酮Ⅰ通過(guò)提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平和代謝重編程,從而抑制宮頸癌增殖、遷移和侵襲能力[19]??傊?,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬在腫瘤細(xì)胞的存活和凋亡中發(fā)揮著雙重作用,在某些腫瘤細(xì)胞中可能促進(jìn)存活,而在另一些腫瘤細(xì)胞中則促進(jìn)凋亡,這可能與不同類(lèi)型的癌癥和腫瘤進(jìn)展的不同階段,以及線粒體自噬的程度不同有關(guān)。

    2.2 中樞神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病通常都伴隨著線粒體功能障礙,線粒體自噬異??赡茉诎柎暮D?、PD、肌萎縮側(cè)索硬化?。╝myotrophic lateral sclerosis,ALS)和亨廷頓病等中樞神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起了重要作用[2]。長(zhǎng)期以來(lái),與中樞神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的線粒體自噬研究多集中于PINK1-parkin通路。PINK1和parkin突變導(dǎo)致功能失調(diào)的線粒體累積,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和中樞神經(jīng)退行性病變。但有研究發(fā)現(xiàn),敲除parkin的小鼠未能重現(xiàn)PD模型,這表明可能存在其他線粒體自噬的補(bǔ)償機(jī)制[20]。在最近的一項(xiàng)研究中,一名無(wú)癥狀的純合parkin突變攜帶者,盡管parkin功能喪失,但她在80歲之前尚未發(fā)展為PD,而她的復(fù)合雜合子女兒則出現(xiàn)典型的早發(fā)性PD(簡(jiǎn)稱(chēng)parkin MT1),通過(guò)上調(diào)NIX恢復(fù)了parkin MT1的纖維母細(xì)胞的線粒體自噬,并改善纖維母細(xì)胞的線粒體功能,這表明NIX可以成為PD的潛在治療靶點(diǎn)[21]。另外,NIX蛋白在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的PD模型中表達(dá)顯著降低,通過(guò)靈芝提取物處理后可提高NIX蛋白表達(dá)并減輕MPTP誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元死亡[22]。在ALS的患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)NIX蛋白表達(dá)上調(diào)[23]。盡管NIX與中樞神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究證實(shí),但大量研究表明NIX在受損的線粒體自噬中發(fā)揮了補(bǔ)償作用,提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平可能為治療中樞神經(jīng)退行性疾病提供了一種新的治療策略。

    Figure 1.The mechanism of Nip3-like protein X(NIX)-mediated mitophagy.(1)The amino-terminal LC3-interacting region(LIR)of NIX binds to LC3 to mediate mitophagy.(2)The Bcl-2 homology 3(BH3)domain of NIX competes with beclin-1 to bind Bcl-2,releases beclin-1,and induces the initiation process of autophagy.(3)NIX and parkin mediate mitophagy through interaction.圖1 NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制

    2.3 腦血管疾病 腦缺血引起大量的線粒體損傷,線粒體損傷已被證明是缺血性神經(jīng)元中引起神經(jīng)元死亡的重要原因之一[24]。線粒體自噬是清除這些受損線粒體的重要途徑,從而保護(hù)神經(jīng)元存活,減輕腦損傷。NIX與急性腦損傷性疾病相關(guān),包括腦缺血、腦出血和創(chuàng)傷性腦損傷等[24-26]。研究表明,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可保護(hù)缺血性腦損傷,且獨(dú)立于PINK1-parkin途徑[27]。在永久性大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬被抑制,通過(guò)上調(diào)NIX表達(dá)可提高線粒體自噬水平并減輕腦缺血的損傷[25]。敲除NIX可阻斷缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元線粒體自噬,從而加劇了缺血性腦損傷[28]。在大鼠腦出血模型中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著升高,頭針治療后進(jìn)一步上調(diào)NIX表達(dá)可提高線粒體自噬水平并減輕腦出血的損傷,通過(guò)3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)處理后NIX蛋白表達(dá)水平下降,導(dǎo)致受損的線粒體積累并加重了腦出血及細(xì)胞凋亡[24]。在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中,NIX蛋白表達(dá)顯著下降,過(guò)表達(dá)NIX后可提高自噬水平,降低神經(jīng)元凋亡和腦組織含水量,從而改善了創(chuàng)傷性腦損傷[26]。這些結(jié)果表明上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平對(duì)于保護(hù)急性腦損傷疾病具有重要作用。

    2.4 心血管疾病線粒體作為心肌細(xì)胞中含量最豐富的細(xì)胞器,約占心肌細(xì)胞體積的30%~40%,心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與線粒體功能障礙密切相關(guān),研究表明,線粒體自噬異常與衰老、主動(dòng)脈瓣狹窄和心肌梗塞引起的心臟功能障礙有關(guān)[2]。適度的線粒體自噬有助于清除細(xì)胞內(nèi)受損或功能障礙的線粒體,然而NIX過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致線粒體過(guò)量清除,影響細(xì)胞能量供應(yīng),反而加重心肌細(xì)胞負(fù)擔(dān),造成或加重心肌缺血再灌注損傷[29]。在H9c2細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平升高,丹酚酸預(yù)處理可降低NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平,從而對(duì)缺氧再灌注的H9c2細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[30]。此外,心肌缺血再灌注損傷時(shí)產(chǎn)生的ROS可促進(jìn)beclin-1表達(dá),其與NIX競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Bcl-2/Bcl-xL,從而抑制NIX介導(dǎo)的線粒體自噬,導(dǎo)致受損或功能障礙的線粒體堆積,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[31]。

    2.5 自身免疫性疾病病毒通過(guò)不同的方式控制線粒體自噬的過(guò)程,這種能力使病毒能夠持續(xù)感染并減弱先天性免疫反應(yīng)。最新的一項(xiàng)研究表明,在HeLa細(xì)胞中轉(zhuǎn)染開(kāi)放閱讀框10(open reading frame 10,ORF10)-HA質(zhì)粒,ORF10通過(guò)與NIX結(jié)合誘導(dǎo)線粒體自噬,從而降解線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein,MAVS),進(jìn)一步阻斷MAVS介導(dǎo)的抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)病毒復(fù)制;NIX敲減阻止了線粒體自噬、MAVS降解和病毒的復(fù)制[32]。這一重大發(fā)現(xiàn)為研究嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)抵抗抗病毒先天性免疫的分子機(jī)制提供了新方向。在人類(lèi)皰疹病毒8型感染的BCBL-1細(xì)胞中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著升高,病毒干擾素調(diào)節(jié)因子1的氨基末端通過(guò)與NIX結(jié)合誘導(dǎo)線粒體自噬,從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡以促進(jìn)人類(lèi)皰疹病毒8型的生產(chǎn)復(fù)制[33]。

    2.6 內(nèi)分泌與代謝性疾病肥胖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體功能障礙,與代謝綜合征和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)密切相關(guān)。臨床研究表明,與代謝健康非肥胖受試者比,NIX在代謝健康肥胖者保持不變,但在代謝異常糖尿病肥胖受試者中顯著下降[34]。此外,在新診斷的T2DM和長(zhǎng)期T2DM受試者中,NIX蛋白表達(dá)均顯著下降[35]。二甲雙胍通過(guò)提高NIX介導(dǎo)的線粒體自噬水平,從而改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙,防止T2DM患者的高血糖進(jìn)一步惡化[36]。

    2.7 其他疾病此外,在香煙煙霧誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞損傷模型中,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬促進(jìn)了氣道上皮細(xì)胞和線粒體損傷,表明NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可能參與了慢性阻塞性肺病和其他與香煙相關(guān)的肺部疾病的病理過(guò)程[37]。近期有研究表明,NIX與LC3相互作用以激活脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)中過(guò)度線粒體自噬,過(guò)度的線粒體自噬可導(dǎo)致SCI神經(jīng)元死亡;通過(guò)下調(diào)NIX可恢復(fù)缺氧條件下脊髓神經(jīng)元線粒體的功能[38]。在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)HEIOC1細(xì)胞聽(tīng)力老化的過(guò)程中,NIX蛋白表達(dá)水平顯著降低,導(dǎo)致受損或功能障礙的線粒體堆積;而過(guò)表達(dá)NIX后可提高線粒體自噬水平,改善線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。總之NIX可能在維持耳蝸細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的線粒體降解中發(fā)揮了重要作用[39]。另外,在白蛋白超載誘導(dǎo)小鼠蛋白尿模型中,上調(diào)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬可減輕蛋白尿引起的腎損傷[40]。

    3 總結(jié)及展望

    綜上所述,NIX是線粒體自噬關(guān)鍵受體蛋白,是近年來(lái)線粒體自噬領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文綜述了NIX介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制的最新研究進(jìn)展,并總結(jié)了與之相關(guān)的疾病及靶向調(diào)節(jié)NIX的藥物(表1~3)。由于自噬是一個(gè)雙刃劍,自噬缺陷或自噬過(guò)度激活均可導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞功能的異常。因此,NIX在腫瘤等多種疾病中常表現(xiàn)為雙重作用,即可促進(jìn)疾病的進(jìn)展過(guò)程,又可對(duì)疾病的發(fā)展起到一定的保護(hù)作用,這可能與不同的線粒體自噬水平程度以及疾病的不同類(lèi)型或階段有關(guān)。盡管與經(jīng)典的PINK1-parkin通路相比,NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的相關(guān)研究還不夠充分,機(jī)制也不完全清楚,但其與多種疾病中的相關(guān)性已逐步受到重視。亟需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)NIX介導(dǎo)的線粒體自噬的研究,并以此為著眼點(diǎn)揭示疾病發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制,為相關(guān)疾病的治療提供新思路。

    表1 NIX在不同疾病中的表達(dá)情況Table 1.Expression of NIX in different diseases

    表2 上調(diào)NIX的藥物Table 2.Drugs up-regulating NIX

    表3 下調(diào)NIX的藥物Table 3.Drugs down-regulating NIX

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