肥胖伴2型糖尿病患者Roux-en-Y胃旁路術(shù)后細(xì)胞因子和脂肪因子的變化

孫衛(wèi)民，李淑蘭，謝建軍，李 琳

（1. 河北省三河燕郊福合第一醫(yī)院內(nèi)科，河北 三河 065201 ；2. 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100086）

肥胖是一項(xiàng)全球性的健康問題，已成為引起過早死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。肥胖患者有發(fā)生代謝綜合征和2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) 以及相關(guān)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖狀態(tài)也與糖脂代謝、胰島素信號(hào)、脂肪組織發(fā)育和炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織持續(xù)存在的低水平炎癥可加重胰島素抵抗，同時(shí)，肥胖患者的免疫狀況也發(fā)生了改變，并與感染的發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)[1]。臨床上，采用Roux-en-Y 胃旁路(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB) 手術(shù)可以改善2 型糖尿病患者的胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血糖、血脂等指標(biāo)或逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)的代謝水平，使肥胖和T2DM 患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子、脂肪因子和趨化因子的水平發(fā)生改變[2]。細(xì)胞因子和脂肪因子對(duì)代謝調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)有重要作用，其潛在機(jī)制尚不清楚。本研究旨在觀察肥胖伴2 型糖尿病患者基線、RYGB 術(shù)后細(xì)胞因子和脂肪因子水平的變化。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究是一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，納入2008 年1月至2019 年7 月期間到本醫(yī)學(xué)中心就診的肥胖伴T2DM患者56 例。根據(jù)是否行RYGB 術(shù)治療，分為試驗(yàn)組26例和對(duì)照組30 例。DM 的診斷基于1999 年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI ＞28kg/m2。RYGB 要求BMI ＞32.5 kg/m2。

1.2 研究方法

對(duì)照組給予糖尿病基礎(chǔ)治療。包括糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥或注射胰島素調(diào)整血糖。試驗(yàn)組除了給予糖尿病基礎(chǔ)治療外，同時(shí)接受RYGB 術(shù)。評(píng)估兩組患者基線時(shí)和術(shù)后6 個(gè)月的人口學(xué)與臨床數(shù)據(jù)資料。包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)、DM 病程、吸煙史。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐。通過內(nèi)源性Ccr 計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。血清中細(xì)胞因子及炎癥因子檢測(cè)項(xiàng)目：包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素2（IL-2）、白細(xì)胞介素18（IL-18）、脂聯(lián)素（adiponectin）。均由北京藍(lán)博實(shí)驗(yàn)室按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。術(shù)后6 個(gè)月對(duì)糖脂指標(biāo)及血清中細(xì)胞因子及炎癥因子進(jìn)行復(fù)測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間均數(shù)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（U 檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線及術(shù)后6 個(gè)月臨床資料比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組的年齡、BMI、體重、基線空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、eGFR 等相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后6 個(gè)月復(fù)診時(shí)，試驗(yàn)組的BMI、體重均明顯低于對(duì)照組，兩組的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線及術(shù)后6 個(gè)月的臨床資料比較

2.2 兩組基線及術(shù)后6 個(gè)月細(xì)胞因子及炎癥因子的比較

兩 組 基 線 時(shí) 的TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18、adiponectin 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后6 個(gè)月，試驗(yàn)組TNF-α、IL-6、IL-2、IL-18 的水平顯著低于對(duì)照組，adiponectin 水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組基線及術(shù)后6 個(gè)月細(xì)胞因子及炎癥因子的比較（± s）

表2 兩組基線及術(shù)后6 個(gè)月細(xì)胞因子及炎癥因子的比較（± s）

注：* 與對(duì)照組相比，P ＜0.05。

變量 試驗(yàn)組（基線） 試驗(yàn)組（術(shù)后6 個(gè)月） 對(duì)照組（基線） 對(duì)照組（術(shù)后6 個(gè)月）TNF-α(pg/mL) 5.61±0.72 4.31±0.65* 5.38±0.69 5.29±0.57 IL-6(pg/mL) 2.63±0.51 2.15±0.72* 2.52±0.58 2.31±0.67 IL-2(pg/mL) 12.56±0.53 10.62±0.66* 12.35±0.49 12.16±0.76 IL-18(pg/mL) 126.71±20.52 102.58±21.13* 125.67±21.25 122.35±22.13 adiponectin(μg/mL) 4.61±0.83 7.65±0.67* 4.36±0.78 4.65±0.69

3 討論

RYGB 術(shù)可減輕體重，使T2DM 患者在不使用降糖藥物的情況下，長(zhǎng)期保持正常的糖脂代謝狀態(tài)[4]。然而，與體重減輕和血糖改善相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確。RYGB 術(shù)后個(gè)體主動(dòng)活動(dòng)量與進(jìn)食攝入減少，代謝率與能量消耗增加。在RYGB 手術(shù)之后，除了改善體重及糖脂代謝外，還觀察到了血清細(xì)胞因子及炎癥因子水平的變化[5]。在本研究中，肥胖伴T2DM 患者RYGB 術(shù)前基線的糖脂代謝指標(biāo)均無顯著差異（P＜0.05）。術(shù)后6 個(gè)月復(fù)診時(shí)，接受RYGB 治療的肥胖伴T2DM 患者BMI、體重明顯降低，糖脂代謝指標(biāo)顯著改善，表明RYGB 治療對(duì)糾正肥胖伴T2DM 患者的糖脂代謝紊亂有顯著的效果。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可以產(chǎn)生和分泌多種促炎細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)免疫功能中的重要性受到廣泛關(guān)注。脂肪細(xì)胞除了釋放脂肪因子外，還可以分泌TNF-α 和IL-6。肥胖患者體內(nèi)的TNF-α 水平升高可能與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[6]。IL-6 被認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子，在代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。持續(xù)高水平的IL-6 和胰島素抵抗之間存在相關(guān)性，也與不同脂肪細(xì)胞的表型及免疫細(xì)胞分泌功能有關(guān)[7]。但I(xiàn)L-6 的作用仍存在爭(zhēng)議。在RYGB 術(shù)后，試驗(yàn)組TNF-α 和IL-6 的表達(dá)水平均顯著降低，可能影響慢性炎癥狀態(tài)及胰島素抵抗。

IL-2 是一種對(duì)T 細(xì)胞增殖和效應(yīng)反應(yīng)具有重要作用的自分泌生長(zhǎng)因子，是維持自身免疫耐受的重要調(diào)節(jié)因子。來自T2DM 個(gè)體的外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2顯著減少，IL-2 也是T 細(xì)胞有絲分裂原植物血凝素刺激時(shí)增殖的替代標(biāo)記物。通過熱量限制可以降低IL-2 的循環(huán)水平。在肥胖和T2DM 患者中觀察到的植物血凝素刺激后IL-2 的產(chǎn)生減少，表明糖尿病進(jìn)一步損傷了T細(xì)胞反應(yīng)和增殖能力[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在RYGB 術(shù)后，T2DM 患者血清中IL-2 的水平升高，表明RYGB 后代謝控制的改善也影響外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 的能力。

IL-18 由脂肪組織、骨骼肌、胰腺、大腦和內(nèi)皮細(xì)胞等多種組織產(chǎn)生。在肥胖和T2DM 患者中，IL-18 水平升高，并與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)。但I(xiàn)L-18的持續(xù)增加最終會(huì)導(dǎo)致IL-18 受體表達(dá)的下降。IL-18也具有抗肥胖作用，給予IL-18 治療的小鼠體重增加明顯降低，而IL-18 基因敲除小鼠模型易于出現(xiàn)肥胖及胰島素抵抗[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 表達(dá)水平在RYGB 術(shù)

后降低，考慮與體重減輕有關(guān)，從而使腸黏膜IL-18 的基因表達(dá)減少。adiponectin 是脂肪細(xì)胞分泌的多肽激素，是廣泛公認(rèn)的多種肥胖相關(guān)疾病如代謝綜合征、T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的生物標(biāo)志物。肥胖及T2DM患者體內(nèi)脂聯(lián)素的表達(dá)水平較低。脂聯(lián)素可通過胰島素增敏和抗炎/ 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用直接作用于肝臟、骨骼肌和血管系統(tǒng)[12-13]。RYGB 術(shù)后脂聯(lián)素水平升高有助于提高胰島素敏感性和改善代謝控制。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行RYGB 治療可顯著改善肥胖伴T2DM 患者的BMI 及糖脂代謝指標(biāo)，調(diào)節(jié)其多種細(xì)胞因子和脂肪因子的表達(dá)水平，這有利于其體內(nèi)炎癥狀態(tài)的改善。RYGB 治療可影響肥胖伴T2DM 患者細(xì)胞因子和脂肪因子的表達(dá)，對(duì)病理生理學(xué)的影響需進(jìn)一步研究明確。