肺癌中醫(yī)證型與用藥規(guī)律的研究

于 弘， 胡 倩， 周光飚

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488；2.國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 分子腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

肺癌是全球發(fā)病率最高、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球每年有210萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，死于肺癌者達(dá)180萬(wàn)[1]。我國(guó)每年有78.7萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，死于肺癌者達(dá)63萬(wàn)[2]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌(占所有肺癌的15%)和非小細(xì)胞肺癌(占所有肺癌的85%)，而非小細(xì)胞肺癌又可分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌。西醫(yī)認(rèn)為，肺癌是基因組與腫瘤微環(huán)境發(fā)生異常的高度異質(zhì)性疾病，基因組發(fā)生的異常包括基因突變、染色體易位與融合基因的產(chǎn)生、拷貝數(shù)變異等，導(dǎo)致原癌基因激活與抑癌基因失活；腫瘤微環(huán)境發(fā)生的異常包括慢性炎癥、正常的免疫功能受到抑制而癌細(xì)胞逃避免疫。近20年來(lái)，肺癌的治療取得突破，靶向療法、免疫療法可以延長(zhǎng)患者的生存期[3]，但肺癌5年生存率仍只有18%[4]。

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌是機(jī)體受邪毒侵襲，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，正虛邪實(shí)，痰濕內(nèi)聚，氣滯血瘀，瘰疬積于內(nèi)而成，屬于“肺積”“息賁”“勞嗽”等范疇[5]。中藥也廣泛用于肺癌的臨床治療[6]，但中醫(yī)對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)及中藥治療肺癌的現(xiàn)狀仍缺乏系統(tǒng)的總結(jié)?；诖?，本研究對(duì)肺癌辯證分型及用藥規(guī)律進(jìn)行整理，以期為相關(guān)臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用CNKI、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入關(guān)鍵詞“肺癌 臨床”“名老中醫(yī) 腫瘤”，學(xué)科分組依次檢索“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”，共選出2000年至2018年的有效文獻(xiàn)301篇，獲取方劑、中成藥、常用中藥組方共300首。輸入關(guān)鍵詞“肺癌 證型”“肺癌 中醫(yī)分型”，學(xué)科分組依次檢索“中醫(yī)學(xué)”，共選出有效文獻(xiàn)349篇，肺癌的中醫(yī)分型共300組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)方劑從臨床試驗(yàn)或名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方中獲得；(2)療效判斷有客觀標(biāo)準(zhǔn)，臨床上患者實(shí)體瘤計(jì)算機(jī)斷層掃描檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)照有顯著差異，或顯著提高生存期，或改善生活質(zhì)量及癌胚抗原顯著下調(diào)；(3)涵蓋各期肺癌，但大多為中晚期；(4)各名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)中涉及的肺癌中醫(yī)證型。

1.3 方法 閱讀文獻(xiàn)整理方劑，應(yīng)用Excel軟件建立中藥處方數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)一包括中藥方劑、癌胚抗原變化、生存期、治療有效率、引用文獻(xiàn)等，數(shù)據(jù)庫(kù)二包括諸位名中醫(yī)的肺癌中醫(yī)分型。通過(guò)SPSS18.0軟件進(jìn)行頻次分析，總結(jié)臨床治療肺癌的用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

有關(guān)中藥治療肺癌的期刊文獻(xiàn)共649篇，其中涉及中醫(yī)證型的300篇，中藥治療肺癌的349篇。

2.1 中醫(yī)證型 文獻(xiàn)作者來(lái)自全國(guó)各地，以北京、上海、廣州等地為主；證型以氣陰兩虛證最多見，其次為氣滯血瘀證、陰虛內(nèi)熱證、陰虛熱毒證、肺脾氣虛證等，見圖1。

2.2 常用藥物 針對(duì)病因病機(jī)及辯證分型，肺癌中醫(yī)治法主要有補(bǔ)虛益氣、活血化瘀、滋陰清熱等，用藥以清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳、活血化瘀為主，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為主，其中苦寒之藥具有清熱、利濕作用，主要針對(duì)脾氣兩虛、痰濕蘊(yùn)肺；甘平之藥能補(bǔ)、能和，主要針對(duì)肺氣虧虛、氣陰兩虛；辛溫之藥具有發(fā)散行氣血作用，主要針對(duì)寒濕阻絡(luò)、氣滯血瘀。

349篇文獻(xiàn)中用于治療肺癌的藥物有367味，總用藥頻次3 018次，頻次在10次以上的單味藥80味，累積頻次2 264次，頻次最高的20味中藥見圖2，其他60味見表1。在367味治療肺癌的中藥中，藥性以寒、溫、平、涼、熱為主，見表2；藥味以苦、甘、辛、酸、咸為主，見表3；功效以清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、解表藥等為主，見表4。

2.3 療效分析

2.3.1 近期療效 根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，其中CR+PR為有效(RR)。在300首方劑中，放化療聯(lián)合中藥復(fù)方與單用化療或西藥比較，中藥復(fù)方治療腫瘤無(wú)顯著差異(P>0.05)的有41首，有顯著差異(P<0.05)的有43首，見表5，平均有效率為60.69%。

2.3.2 遠(yuǎn)期療效 涉及中位生存期統(tǒng)計(jì)的僅19篇文獻(xiàn)，涉及1年生存率統(tǒng)計(jì)僅33篇文獻(xiàn)，大多未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效的統(tǒng)計(jì)。中藥治療肺癌具有一定的療效，其中黃魚抗肺癌湯治療非小細(xì)胞肺癌的鱗癌、腺癌[7]，抗癌寶口服液治療肺癌、食管癌、胃癌[8]，補(bǔ)精解毒方治療中晚期非小細(xì)胞肺癌[9]的中位生存期分別為36、25.7、19.9個(gè)月。在33首抗肺癌方劑中，1年生存率達(dá)50%以上的有22種，見表5。

表1 治療肺癌頻次較高的其他60味中藥

表2 中藥藥性分布

表3 中藥藥味分布

表4 中藥功效分布

2.4 毒副作用 按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性的分度標(biāo)準(zhǔn)(0～Ⅳ度)，發(fā)現(xiàn)均未出現(xiàn)明顯肝腎功能及心電圖異常，少數(shù)有不同程度消化道反應(yīng)、血液毒性、肝腎功能損害，見表5。

3 討論

3.1 中醫(yī)療法 肺主行水，為“貯痰之器”，痰濕留駐日久，變生痰毒，是導(dǎo)致肺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的重要因素[10]。這與肺癌主要病因是吸煙及空氣污染、通過(guò)引起基因組突變[11]、慢性促癌性炎癥[12-14]、PD-L1表達(dá)升高[15]而引起肺癌發(fā)生發(fā)展的現(xiàn)代研究是相符的。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有免疫原低性和逃逸機(jī)體免疫功能的特點(diǎn)。因此，提高機(jī)體免疫能力是治療肺癌方法之一。本研究發(fā)現(xiàn)，治療肺癌的最高頻次為補(bǔ)虛藥，臨床治療肺癌使用最多的正是黃芪，使用頻數(shù)達(dá)163次?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、甘草中的多糖成分能夠提高機(jī)體免疫黃芪皂苷具有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)抗藥性的功能[16-19]。

亦有醫(yī)家認(rèn)為肺癌多為瘀毒內(nèi)生，熱毒侵襲，肺燥不行導(dǎo)致[20-21]。白花蛇舌草、半枝蓮屬于清熱解毒藥，具有清熱解毒、活血化瘀等功效，對(duì)腫瘤有明確作用。兩者常以組合形式出現(xiàn)在現(xiàn)在的應(yīng)用于臨床經(jīng)驗(yàn)方中，如肺癌輔助治療方、腫瘤和方、二半二白湯等[22]。白花蛇舌草中黃酮成分能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用[23-24]。半枝蓮醇提物對(duì)移植性腫瘤有抑制作用。

本研究將證型歸類后發(fā)現(xiàn)，肺癌以氣陰兩虛、氣滯血瘀證、陰虛內(nèi)熱證、陰虛熱毒證最多見。研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的腺癌鱗癌以氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕蘊(yùn)肺型較為多見，小細(xì)胞肺癌以氣滯血瘀型常見[25-29]。首先，氣血瘀滯，肺失肅降，故致胸脅脹滿，氣機(jī)郁滯，這與肺鱗癌有胸管腔內(nèi)生長(zhǎng)的常引發(fā)支氣管狹窄，或阻塞性肺炎的病情發(fā)展規(guī)律一致。其次，氣陰兩虛，正虛邪入，以致癌毒侵犯他臟，這與腺癌易侵犯血管和淋巴管壁，而出現(xiàn)較多的血行及淋巴轉(zhuǎn)移的病情發(fā)展規(guī)律以致。最后，小細(xì)胞肺癌起源于支氣管上皮和粘液腺的Kulchitiky細(xì)胞，傾向于粘膜下層生長(zhǎng)，這種分泌特征與氣虛痰濕，以致脾虛內(nèi)停，水濕運(yùn)化失職的癥狀一致。早期肺癌常見于氣滯血瘀、痰濕蘊(yùn)肺型等實(shí)證，晚期肺癌常見于氣陰兩虛、肺脾氣虛型的虛癥。隨著正虛邪實(shí)的病情發(fā)展，患者由實(shí)證轉(zhuǎn)為虛癥，由早期轉(zhuǎn)為晚期，因此可見氣滯血瘀、氣虛痰濕、脾虛痰濕型等實(shí)證要優(yōu)于氣陰兩虛、肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱型等虛癥的預(yù)后。故使用功效偏清熱解毒、祛瘀化痰的黃魚抗肺癌湯、抗癌寶口服液、參龍金靈丸、扶正祛風(fēng)散結(jié)方、清肺散結(jié)丸、消瘤方、養(yǎng)肺控瘤方等主要治療氣虛血瘀型、邪毒客肺型等實(shí)證及虛實(shí)夾雜證，其1年生存率及中位生存期均較高；而功偏扶正補(bǔ)虛的補(bǔ)精解毒方、顧護(hù)胃氣方、地榆升白湯、自擬抗癌扶正散等主要治療氣陰兩虛、肺脾氣虛等虛癥的復(fù)方，有效率偏低。

表5 方劑組成、有效性與毒副作用

續(xù)表5

3.2 中西醫(yī)結(jié)合 西醫(yī)治療肺癌的方法包括手術(shù)治療、化療(包括分子靶向治療)、放療、免疫治療等。

中醫(yī)從整體觀念出發(fā)，辨虛實(shí)，辨病性，辨階段，辨臟腑，通過(guò)調(diào)整機(jī)體臟腑氣血陰陽(yáng)的平衡，減少?gòu)?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，改善病人的生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展。在減輕放、化療毒副反應(yīng)，改善臨床癥狀等方面存在優(yōu)勢(shì)，并且抗癌中藥的作用機(jī)理也不斷地被實(shí)驗(yàn)所闡明。

若單純依靠中醫(yī)藥治療肺癌又遠(yuǎn)不及西醫(yī)的手術(shù)、放化療等手段清理腫瘤快速?gòu)氐?，西醫(yī)的手術(shù)、放化療相當(dāng)于中醫(yī)的祛邪毒法。因此，在肺癌治療的不同階段，通過(guò)中西結(jié)合療法，可以有更好的效果。中醫(yī)藥與手術(shù)結(jié)合，術(shù)前提高患者免疫力，術(shù)后改善患者生存質(zhì)量，提高遠(yuǎn)期生存率。中醫(yī)藥與放、化療相結(jié)合可以減少不良反應(yīng)，提高放化療效果。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)多種中藥含有有效抗腫瘤成分，可以采用先進(jìn)技術(shù)和理論，發(fā)展新的劑型和中藥用法。綜合治療，實(shí)施中西結(jié)合，以中醫(yī)辨證治療為本，取西醫(yī)之長(zhǎng)，采用合理有效的治療方案，提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期限。現(xiàn)在傳統(tǒng)中醫(yī)和西方醫(yī)學(xué)也到了走向匯聚的新時(shí)代。中西醫(yī)不僅要在具體的學(xué)科知識(shí)、方法技術(shù)上進(jìn)行融合，還要在理念、方略上匯聚，建立起融匯中西醫(yī)學(xué)思想的、高于傳統(tǒng)中醫(yī)和西方醫(yī)學(xué)的醫(yī)學(xué)新體系，使醫(yī)學(xué)科學(xué)更智慧、更精準(zhǔn)、更強(qiáng)大，以應(yīng)對(duì)肺癌挑戰(zhàn)，為改善患者預(yù)后、提高5年生存率做出更多、更大的貢獻(xiàn)。

3.3 不足之處 從收集到的文獻(xiàn)中可以看到，多數(shù)研究樣本數(shù)量較小，缺乏多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究，觀測(cè)指標(biāo)的數(shù)量少，研究結(jié)果的客觀性、可重復(fù)性存疑。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，可能對(duì)結(jié)果造成偏差；觀察時(shí)間較短，大部分研究沒有對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行隨訪，缺少5年生存率的資料。很多經(jīng)驗(yàn)方的分子機(jī)制不明確，血藥濃度、藥代動(dòng)力學(xué)的分析很少。