玫瑰痤瘡皮膚鏡下特征及可能致病危險因素分析

郭 芳，李穎慧，梁 雁，牛 潔，宋軍亮，段苡文，樊娟麗

（山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院皮膚科 山西 運(yùn)城 044000）

玫瑰痤瘡又稱酒糟鼻，是一種累及面部皮膚血管和毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]，多見于20～50歲女性，臨床表現(xiàn)為紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰等，可呈特征性反復(fù)緩解和加重[2-3]，給患者生活和社交造成極大困擾。目前玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素、免疫功能異常、神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常及微生物感染均可能導(dǎo)致患者發(fā)病[4-5]。皮膚鏡是近年來臨床用于診斷皮膚病的新興技術(shù)，可通過對患者皮損組織進(jìn)行觀察，識別皮膚表皮下部、真皮淺層毛細(xì)血管及毛囊周圍改變，從而做出準(zhǔn)確診斷并評估病情嚴(yán)重程度，被廣泛應(yīng)用于皮膚良惡性腫瘤、炎癥性皮膚病、感染性皮膚病等疾病的診斷中[6]。本研究旨在對玫瑰痤瘡患者皮膚鏡下特征進(jìn)行分析，并探討玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，以期為臨床玫瑰痤瘡的預(yù)防及診斷提供理論參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年6月-2021年7月筆者醫(yī)院皮膚科門診收治的玫瑰痤瘡患者100例作為觀察組，其中男9例，女91例；患者年齡18～51歲，平均（33.26±5.65）歲。另選取同期于筆者醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的志愿者100例作為對照組，其中男28例，女72例；年齡18～50歲，平均（35.73±4.26）歲。所有志愿者無皮膚相關(guān)疾病，與觀察組不存在一級或二級親屬關(guān)系，所有志愿者均知情調(diào)查內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②半年內(nèi)未接受局部或系統(tǒng)藥物治療；③自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3 觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并濕疹、痤瘡、溢脂性皮炎等其他炎性疾??；②由皮肌炎、混合型結(jié)締組織病等導(dǎo)致的面部皮疹；③合并精神疾病無法配合完成問卷調(diào)查者。

1.4 方法

1.4.1 問卷調(diào)查：由研究者自行設(shè)計(jì)，內(nèi)容包括一般信息、自覺癥狀及體征、生活方式及相關(guān)病史等。在對本研究調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化培訓(xùn)后，由調(diào)查員向患者說明調(diào)查的目的和意義，然后發(fā)放調(diào)查問卷，指導(dǎo)患者進(jìn)行問卷填寫，所有問卷均為匿名問卷，嚴(yán)格保護(hù)研究對象隱私。本研究共發(fā)放200份問卷，回收問卷200份，回收率100%，無漏答或規(guī)律性問卷，有效率為100%。

1.4.2 皮膚鏡檢測方法：采用Medicam 800HD皮膚鏡系統(tǒng)（FotoFinder,德國）采集患者皮損皮膚鏡下圖片，并對以下皮膚鏡特征進(jìn)行分析：①背景顏色：多為淡紅色、黃紅色、深紅色及紅色；②皮膚鏡下血管狀態(tài)：點(diǎn)狀血管、線性分枝狀血管、非典型血管及多角形血管等；③皮膚鏡下血管分布方式：不規(guī)則分布、簇狀分布、網(wǎng)狀分布等；④非血管結(jié)構(gòu)：毛囊角栓、毛囊周圍油滴狀暈、丘疹或膿皰等。以診斷結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別計(jì)算皮膚鏡下各指征對玫瑰痤瘡的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%；特異度=真陰性/（假陽性+真陰性）×100%；陽性預(yù)測值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%；陰性預(yù)測值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件對臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素和Logistic多因素回歸分析篩選玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，并構(gòu)建預(yù)測模型，采用患者工作特征曲線（ROC）、校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評價模型的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者臨床特征：本研究100例玫瑰痤瘡患者中，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型49例（49.00%）、丘疹膿皰型40例（40.00%）、肥大型7例（7.00%）、眼型4例（4.00%）。皮損分布情況中，鼻及鼻周皮損67例（67.00%），頰部皮損51例（51.00%），顴部37例（37.00%），口周及頦部34例（34.00%），額顳區(qū)26例（26.00%），耳部19例（19.00%），眼部及眶周17例（17.00%），頦下部及頜下部15例（15.00%），合并兩個以上皮損部位的患者為81例，占81.00%。

2.2 觀察組皮膚鏡下指征：100例玫瑰痤瘡患者常見的皮膚鏡表現(xiàn)有深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列、無鱗屑，見圖1。玫瑰痤瘡皮膚鏡下特異度（100%）和靈敏度（88.64%）最高均為多角形血管，其次為網(wǎng)狀血管分布，其特異度和靈敏度分別為96.77%、63.76%，見表1。

表1 玫瑰痤瘡皮膚鏡下特征及各指征敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值 （例，%）

圖1 玫瑰痤瘡皮膚鏡表現(xiàn)（20×）

2.3 玫瑰痤瘡發(fā)病的單因素分析：單因素分析結(jié)果顯示，性別、日曬時間、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、多食甜食、性格急躁、玫瑰痤瘡家族史、便秘及睡眠質(zhì)量均為玫瑰痤瘡發(fā)病的相關(guān)影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 玫瑰痤瘡發(fā)病的單因素分析 （例）

2.4 多因素分析：以單因素分析中具有顯著性的因素為自變量，并按表3進(jìn)行賦值，以玫瑰痤瘡發(fā)病為因變量（未發(fā)病=0；發(fā)病=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），見圖2。

圖2 多因素Logistic回歸分析玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素

表3 變量賦值量表

2.5 模型構(gòu)建：基于多因素分析結(jié)果，采用R語言統(tǒng)計(jì)軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，每個指標(biāo)對應(yīng)標(biāo)尺得分相加即為總分，與風(fēng)險預(yù)測軸上的數(shù)值對應(yīng)即為玫瑰痤瘡發(fā)病風(fēng)險概率，見圖3。

圖3 玫瑰痤瘡發(fā)病的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型

2.6 模型驗(yàn)證

2.6.1 列線圖模型區(qū)分度評價：采用Harrell concordance index分析法和ROC曲線對模型區(qū)分度進(jìn)行評價，C-index計(jì)算結(jié)果為0.756（95%CI：0.684～0.830），ROC曲線AUC為0.758（95%CI：0.701～0.815），以上結(jié)果提示該風(fēng)險預(yù)測模型的區(qū)分度尚可，見圖4。

圖4 列線圖模型的ROC曲線

2.6.2 列線圖模型校準(zhǔn)度評價：A為參考曲線，B為擬合曲線，從本次構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型來看：當(dāng)事件發(fā)生率在27.5%以下時，模型低估風(fēng)險；當(dāng)事件發(fā)生率在27.5%～57.5%時，模型高估風(fēng)險，當(dāng)事件發(fā)生率在57.5%～100%時，模型低估風(fēng)險，而在27.5%、57.5%時，模型預(yù)測和觀測值完全一致，整體而言，本模型的準(zhǔn)確度較好，見圖5。

圖5 列線圖模型校準(zhǔn)曲線

2.6.3 列線圖模型有效性評價：采用臨床決策曲線評價列線圖模型有效性，本次構(gòu)建的列線圖模型遠(yuǎn)離極端曲線，凈獲益率高，提示本模型有效性較好，見圖6。

圖6 列線圖模型的臨床決策曲線

3 討論

玫瑰痤瘡是一種以短暫或持續(xù)的中央面部紅斑、潮紅和毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征的疾病[8]，依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型，同時伴有燒灼感、針刺感、緊繃感及瘙癢等自覺癥狀[9]。目前的研究普遍認(rèn)為玫瑰痤瘡是在遺傳因素基礎(chǔ)上，環(huán)境條件、生活習(xí)慣及微生物等刺激皮膚后激活免疫系統(tǒng)或獲得性免疫系統(tǒng)，釋放炎癥因子，或直接引起血管神經(jīng)功能失調(diào)，繼而導(dǎo)致皮膚炎癥反應(yīng)及彌漫型血管擴(kuò)張[10]，隨著病情進(jìn)展，可見血管周圍慢性炎細(xì)胞浸潤或毛囊內(nèi)膿腫形成。臨床上玫瑰痤瘡的診斷需依靠患者臨床表現(xiàn)，而玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)多樣，因此經(jīng)常導(dǎo)致過度診斷或普遍漏診。皮膚鏡是近年來逐漸應(yīng)用于皮膚疾病診斷的無創(chuàng)輔助檢查，其通過光學(xué)放大、浸潤和偏振技術(shù)顯示真表皮淺層結(jié)構(gòu)特征，取得了較好的臨床實(shí)用效果[11]。

本研究中，100例玫瑰痤瘡患者常見的皮膚鏡表現(xiàn)有深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列，無鱗屑。Lallas等[12]早期的研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡皮膚鏡下存在線狀血管相互平行或垂直交織分布的“多角”血管，認(rèn)為多角血管為玫瑰痤瘡的特異性指征。筆者的研究證實(shí)，玫瑰痤瘡皮膚鏡下多角形血管的特異度和靈敏度均較高，分別為100%和88.64%，分析多角血管的形成與持續(xù)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、皮膚結(jié)締組織增生和血管重塑有關(guān)。在臨床診斷中，醫(yī)師可根據(jù)皮膚鏡下特征鑒別患者病情嚴(yán)重程度，從而為患者皮膚管理、用藥調(diào)整及治療方法的選擇提供參考。

目前關(guān)于玫瑰痤瘡發(fā)病的危險因素分析尚無定論，王素環(huán)等[13]通過對廈門市225例玫瑰痤瘡患者的臨床資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，常伴面部潮紅、灼熱等不適，情緒變化、具有玫瑰痤瘡家族史及洗臉?biāo)疁馗叩纫蛩氐娜巳焊谆济倒屦畀?。GUO等[14]的研究表明，高頻率清潔和大量使用清潔用品與玫瑰痤瘡的發(fā)生呈正相關(guān)，深度清潔者更容易出現(xiàn)丘疹和膿皰等首發(fā)癥狀，是酒糟鼻發(fā)病的獨(dú)立危險因素。本研究通過單因素玫瑰痤瘡發(fā)病的影響因素，結(jié)果顯示，性別、日曬時間、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、多食甜食、性格急躁、玫瑰痤瘡家族史、便秘及睡眠質(zhì)量均為玫瑰痤瘡發(fā)病的相關(guān)影響因素。進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險因素。在臨床中玫瑰痤瘡患者以女性多發(fā)，這可能與女性機(jī)體激素變化有關(guān)，激素水平變化可能導(dǎo)致神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)異常，從而增加高毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)大毛細(xì)血管網(wǎng)、增加局部血流及聚集炎性細(xì)胞[15]，此外激素水平失調(diào)還可能引起激素受體下游的相關(guān)通路變化，導(dǎo)致血管通透性改變，從而增加患者發(fā)病風(fēng)險。含皂基的堿性潔面對皮膚表層油脂具有較好的清潔能力，但長期使用將導(dǎo)致皮膚表面pH值改變，從而損傷屏障功能。而長期使用糖皮質(zhì)激素藥膏可導(dǎo)致紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，其內(nèi)在機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素自身或協(xié)同腫瘤壞死因素誘導(dǎo)人原代角質(zhì)形成細(xì)胞表面TLR2的表達(dá)，誘導(dǎo)新生血管生成劑介導(dǎo)炎性反應(yīng)有關(guān)[16]。家族史已被證實(shí)為玫瑰痤瘡發(fā)病的危險因素之一，研究表明[17]，基因表達(dá)與與玫瑰痤瘡發(fā)病之間存在顯著相關(guān)性，如GSTM1和GSTT1基因。還有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF基因雜合和純合+405C/G多態(tài)性使玫瑰痤瘡的發(fā)病風(fēng)險分別增加1.7倍和2.3倍，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者VEGF基因+405C/G多態(tài)性與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[18]。然而，目前對于遺傳因素在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中的具體機(jī)制仍不清楚，尚需進(jìn)行進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。吳琰瑜等[19]人研究表明便秘是玫瑰痤瘡的危險因素，便秘可導(dǎo)致患者腸道菌群功能失調(diào)，激活血漿激肽釋放酶，引起神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)生。有研究表明[20]玫瑰痤瘡患者通過富含粗麥麩大量液體的飲食減少腸道通過時間緩解便秘癥狀，在便秘緩解的同時玫瑰痤瘡癥狀也得以緩解，提示患者調(diào)整飲食、規(guī)律生活可緩解玫瑰痤瘡癥狀。

基于玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險因素，本研究建立了Nomogram預(yù)測模型，ROC曲線結(jié)果顯示該模型AUC為0.758（95%CI：0.701～0.815），具有較高的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測結(jié)果與實(shí)際情況較為一致準(zhǔn)確性較高，臨床決策曲線顯示本模型凈獲益值較高，有效性較好。

綜上所述，玫瑰痤瘡患者的皮膚鏡表現(xiàn)為深紅色背景，多角形或分枝狀血管呈網(wǎng)狀或不規(guī)則排列，無鱗屑。女性、使用堿性潔面劑、應(yīng)用激素藥膏、玫瑰痤瘡家族史及便秘為玫瑰痤瘡發(fā)病的獨(dú)立危險因素。但本研究樣本量較少且為單中心研究，尚需大樣本研究對本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。