我國(guó)畜禽養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用特征及其環(huán)境與健康風(fēng)險(xiǎn)

程兆康，楊金山，呂敏，羅小三*

（1.南京信息工程大學(xué)應(yīng)用氣象學(xué)院，南京 210044；2.中國(guó)科學(xué)院煙臺(tái)海岸帶研究所，山東 煙臺(tái) 264003）

抗生素的發(fā)現(xiàn)、大規(guī)模生產(chǎn)與臨床使用是人類醫(yī)學(xué)史上的巨大進(jìn)步，在保障人類健康和促進(jìn)畜牧業(yè)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用[1]。然而濫用抗生素導(dǎo)致的食品中殘留超標(biāo)、環(huán)境污染及細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)等問(wèn)題，也給人類健康帶來(lái)了潛在風(fēng)險(xiǎn)。近70 年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)抗生素的需求和使用量顯著增加，其目的是以治療和促生長(zhǎng)為主。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年抗生素用量已達(dá)到1.6×104t，其中70%為牲畜使用[2]。我國(guó)每年僅用于養(yǎng)殖業(yè)的抗生素就占到年總產(chǎn)量的46.1%[3]，這些獸用抗生素并不能完全被動(dòng)物體吸收，大多隨排泄物進(jìn)入環(huán)境中，導(dǎo)致水、土環(huán)境中多種抗生素殘留和累積[4]，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及耐藥菌的增加[5]。細(xì)菌在不同抗生素的誘導(dǎo)下，可產(chǎn)生各種抗生素抗性基因（Antibiotic Resistance Genes，ARGs），已有大量研究證明，ARGs 存在于不同的環(huán)境介質(zhì)中，環(huán)境中ARGs的產(chǎn)生及傳播已成為日益嚴(yán)重的世界難題[6]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展了大量關(guān)于抗生素在土壤、水等環(huán)境中污染狀況的研究，探究了抗生素在土壤、水環(huán)境中的降解情況，總結(jié)分析了有機(jī)肥料處理過(guò)程中抗生素的變化以及環(huán)境中抗生素抗性基因傳播和由此引發(fā)的人體健康問(wèn)題。包櫻鈺等[7]介紹了我國(guó)海水養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用及沉積物中抗生素的污染狀況。喻嬌等[8]總結(jié)了土壤抗生素污染現(xiàn)狀，并且論述了土壤抗生素殘留對(duì)微生物群落結(jié)構(gòu)的影響以及抗生素在土壤中的降解。白金順等[9]綜述了豬糞中四環(huán)素類抗生素殘留水平，分析了好氧堆肥技術(shù)對(duì)豬糞中四環(huán)素類抗生素的消減效率及其影響因素。陳穎欣等[10]在總結(jié)養(yǎng)殖場(chǎng)中抗生素耐藥基因種類的基礎(chǔ)上，分析了耐藥基因的殘留現(xiàn)狀及其在環(huán)境中的傳播途徑和方式。然而，極少有研究對(duì)我國(guó)近年來(lái)獸用抗菌藥的用量情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，也較少討論不同種類抗生素在不同食品中的殘留情況，以及抗生素殘留對(duì)畜禽動(dòng)物及人體健康的危害。因此，本文以我國(guó)獸用抗生素使用量大的畜禽養(yǎng)殖業(yè)為例，統(tǒng)計(jì)分析了2009—2019 年全國(guó)獸用抗菌藥的使用情況和特征，并且對(duì)不同類型食品中抗生素的殘留情況進(jìn)行解析，討論了抗生素殘留的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)畜禽動(dòng)物和人體健康的危害，最后對(duì)畜禽養(yǎng)殖業(yè)抗生素合理使用提出建議，對(duì)抗生素污染防治作出展望。

1 我國(guó)畜禽養(yǎng)殖業(yè)獸用抗菌藥的使用現(xiàn)狀

我國(guó)是養(yǎng)殖業(yè)大國(guó)，同時(shí)也是獸用抗菌藥生產(chǎn)與使用大國(guó)，獸用抗菌藥是養(yǎng)殖過(guò)程中不可或缺的投入品[11]。然而，安全用藥意識(shí)的缺乏使得養(yǎng)殖業(yè)中還存在超劑量施用或?yàn)E用等不合理使用的現(xiàn)象，藥物殘留造成的食品安全等問(wèn)題也備受關(guān)注，嚴(yán)重制約著養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展[12]。

2019 年中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所對(duì)獸用抗菌藥物的數(shù)量、品種等相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果[13]如圖1所示。圖1a統(tǒng)計(jì)了2009—2019年我國(guó)獸用抗菌藥用量，2009—2014年，我國(guó)每年獸用抗菌藥的用量呈現(xiàn)持續(xù)上漲的趨勢(shì)，2014年使用量達(dá)到最大值，為69 292 t；隨后至2018 年，獸用抗菌藥的使用量一直呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)，2019 年略有反彈。獸用抗菌藥用量的降低可能與2015 年7 月農(nóng)業(yè)部第6 次常務(wù)會(huì)議審議通過(guò)的《全國(guó)獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動(dòng)方案（2015—2019年）》、2016 年農(nóng)業(yè)部與國(guó)務(wù)院食品安全辦公室等5 部門開展畜禽水產(chǎn)品抗生素、獸藥殘留超標(biāo)治理專項(xiàng)整治行動(dòng)有關(guān)。但即使在2018 年降低至29 774 t 時(shí)，其用量仍高于2009年。這主要是由于我國(guó)對(duì)相關(guān)肉食性產(chǎn)品的需求在不斷加大，產(chǎn)量大幅提高的過(guò)程中也增加了抗菌藥物的投入使用。對(duì)比圖1b獸用抗菌藥物使用量占獸用化學(xué)藥品用量的比例來(lái)看，2009—2019年，獸用抗菌藥物使用量占獸用化學(xué)藥品用量的比例均維持在較高的范圍內(nèi)（69.6%～74.1%），其中2017 年所占比例最高（74.10%），盡管獸用抗菌藥的用量自2014年來(lái)呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)，但其占獸用化學(xué)藥品的比例并未降低。相關(guān)政策雖限制了部分獸用化學(xué)藥品的生產(chǎn)，但獸用抗菌藥在獸用化學(xué)藥品的使用中仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。

圖1 2009—2019年我國(guó)獸用抗菌藥用量（a）及其占獸用化學(xué)藥品比例（b）Figure 1 Veterinary antibacterial drug consumption（a）and its proportion（b）in veterinary chemicals in China from 2009 to 2019

表1 為2009—2019 年抗菌藥使用量比較分析，2010—2014年獸用抗菌藥的使用量較2009年增幅逐年上升，在2014年增幅達(dá)到最大，為144.49%，其使用量接近2009年的2.5倍，較上一年度增幅在2011年最大（43.77%），其次是2014 年（23.40%）。這說(shuō)明我國(guó)在2009—2014 年，獸用抗菌藥的用量急劇增加，養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展在這5 年間極其依賴抗生素的投入使用。2015—2018 年獸用抗菌藥的年使用量呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)，較上一年度降幅在2018 年達(dá)到最大（29.05%），較2009 年增幅也在2018 年降至最低（5.06%）。這說(shuō)明農(nóng)業(yè)部自2011 年起連續(xù)8 年開展的獸用抗菌藥專項(xiàng)整治活動(dòng)取得了顯著效果。2018年農(nóng)業(yè)部對(duì)十三屆全國(guó)人大一次會(huì)議建議的答復(fù)也提出，停止在食品動(dòng)物中使用喹乙醇、氨苯胂酸、洛克沙胂等3 種促生長(zhǎng)獸藥，并且于同年啟動(dòng)了《獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作方案（2018—2021年）》，致使獸用抗生素的用量在2018年大幅度下降。

表1 2009—2019年獸用抗菌藥使用量及其變化分析Table 1 Comparative analysis of veterinary antibacterial drug use and its change from 2009 to 2019

2018 年農(nóng)業(yè)部辦公廳印發(fā)《獸用抗菌藥使用減量化行動(dòng)試點(diǎn)工作方案（2018—2021 年）》，首次對(duì)2018 年度獸用抗菌藥的使用情況、主要類型及用藥目的進(jìn)行全面統(tǒng)計(jì)，隨后在2019 年和2020 年發(fā)布的《獸醫(yī)公報(bào)》中分別對(duì)我國(guó)2018年及2019年獸用抗菌藥的使用情況進(jìn)行了報(bào)告。通過(guò)對(duì)2018年和2019年獸用抗菌藥的使用情況統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)2018 年和2019 年獸用抗菌藥的使用類型均以四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺及抑制劑類、大環(huán)內(nèi)酯類為主，且使用量表現(xiàn)為四環(huán)素類＞β-內(nèi)酰胺及抑制劑類＞大環(huán)內(nèi)酯類；2019年四環(huán)素類用量較2018 年有所降低，β-內(nèi)酰胺及抑制劑類和大環(huán)內(nèi)酯類用量變化較小，2019 年增加了多肽類抗菌藥物的使用比例，減少了酰胺醇類的使用比例（圖2a）。圖2b統(tǒng)計(jì)了以促生長(zhǎng)為目的的獸用抗菌藥的使用情況，2019 年以促生長(zhǎng)為目的使用的獸用抗菌藥的用量及其占獸用抗菌藥總使用量的比例較2018 年均有所降低，其主要種類包括金霉素、土霉素、桿菌肽和吉他霉素，用量依次為金霉素＞土霉素＞桿菌肽＞吉他霉素；2019年金霉素的用量較2018年有所降低，桿菌肽的用量大幅度上升，吉他霉素的用量則變化較小。未來(lái)我國(guó)獸用抗菌藥的主要類型可能仍以四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺及抑制劑類和大環(huán)內(nèi)酯類為主，金霉素和土霉素可能長(zhǎng)時(shí)間作為促生長(zhǎng)使用的主要獸用抗菌藥物。

圖2 2018年和2019年獸用抗菌藥主要使用類型及其用量Figure 2 The main types and consupmtion of veterinary antibacterial drugs in 2018 and 2019

2 畜禽養(yǎng)殖業(yè)抗生素大量使用的危害及健康風(fēng)險(xiǎn)

2.1 抗生素大量使用對(duì)畜禽動(dòng)物的危害

畜禽養(yǎng)殖過(guò)程中，一部分抗生素是以藥物的形式用于動(dòng)物治療，另一部分則是通過(guò)飼料添加劑進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)我國(guó)平均每年約有6 000 t的抗生素被用作飼料添加劑，以促進(jìn)生長(zhǎng)。這些抗生素在畜禽動(dòng)物體內(nèi)殘留會(huì)對(duì)其造成危害。殘留于動(dòng)物體內(nèi)的抗生素不但會(huì)隨著血液循環(huán)進(jìn)入組織器官，直接抑制吞噬細(xì)胞的功能，還會(huì)通過(guò)二重感染間接對(duì)吞噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生抑制作用[14]。這不但會(huì)抑制動(dòng)物的免疫力，增加動(dòng)物大規(guī)模患病的風(fēng)險(xiǎn)，劑量過(guò)大時(shí)還可誘發(fā)畜禽呼吸肌肉麻痹，抑制呼吸甚至死亡[15]。

楊玉梅[16]的研究表明，雛雞在連續(xù)飲0.2%磺胺喹噁啉2 周后發(fā)生輕度中毒，飲用0.5%磺胺喹噁啉則很快就出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，其表現(xiàn)為機(jī)體免疫機(jī)能下降，免疫器官發(fā)育受阻，抗體水平降低，肌肉出血，肝、腎等器官變性腫脹。胡濱等[17]在土霉素灌腸對(duì)雞的急性和蓄積性的毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大劑量服用土霉素會(huì)對(duì)雞的內(nèi)臟及腸道等多器官組織帶來(lái)?yè)p傷，使得這些組織器官的功能發(fā)生變化，最終導(dǎo)致機(jī)體的循環(huán)、消化、呼吸及排泄功能逐漸衰竭，從而使雞中毒而亡；其在蓄積性毒性試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)土霉素有中等蓄積作用，長(zhǎng)期低劑量服用土霉素（0.80 g·kg-1）可以對(duì)雛雞多個(gè)器官組織帶來(lái)?yè)p傷，進(jìn)而發(fā)生死亡。劉世磊等[18]在土霉素對(duì)肉雞的影響研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量的土霉素會(huì)使肉雞表現(xiàn)出一定的中毒癥狀，使其攝食量減少、機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用率降低，導(dǎo)致生長(zhǎng)受抑制。高劑量土霉素對(duì)肉雞臟器有一定損害作用，會(huì)破壞肝臟線粒體細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成，對(duì)過(guò)氧化氫酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶表現(xiàn)出抑制作用。崔海艷等[19]在總結(jié)濫用抗生素對(duì)養(yǎng)豬業(yè)的危害中提到，在養(yǎng)豬過(guò)程中長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)增加病毒的抗性，促使病毒進(jìn)化，造成病毒耐藥性上升，使豬生病后難以治療，并且感染疾病的機(jī)會(huì)增多，同時(shí)抗生素影響生豬的免疫功能，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致豬的抗病能力極速下降，甚至喪失免疫功能。此外，畜禽動(dòng)物腸道系統(tǒng)的微生物之間存在著相互制約的平衡狀態(tài)，大量的抗生素在促生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)影響腸道敏感微生物的活性與數(shù)量，而不敏感微生物則大量繁殖，從而破壞腸道微生物的平衡，誘發(fā)腸道感染疾病。劉穎等[20]在研究抗生素對(duì)仔豬腸道微生物的影響中證實(shí)，抗生素的添加使得腸道微生物的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變。

2.2 農(nóng)產(chǎn)品中抗生素的殘留及人體健康風(fēng)險(xiǎn)

畜禽動(dòng)物體內(nèi)殘留的抗生素會(huì)通過(guò)食物鏈最終進(jìn)入人體。表2 統(tǒng)計(jì)了文獻(xiàn)報(bào)道的我國(guó)不同農(nóng)產(chǎn)品中抗生素的殘留情況，其中肉、蛋、奶、魚及蔬菜中均檢測(cè)出抗生素殘留，且在牛奶、養(yǎng)殖魚和蔬菜中有較高的檢出率（90.9%～100%）[21-26]，雞蛋、雞肉和豬肉中檢出率相對(duì)較低（2.5%～35%）[27-29，33]?？股卦谑称分械臍埩糁饕脏Z酮類、磺胺類和四環(huán)素類為主，喹諾酮類抗生素在食品中的檢出率及殘留量均較高，尤其是在養(yǎng)殖魚中，喹諾酮類抗生素殘留量最高達(dá)到47 108 μg·kg-1，平均殘留量也高達(dá)725.13 μg·kg-1[25]，而磺胺類和四環(huán)素類抗生素盡管在多種食品中均有檢出，但其殘留量均較低。根據(jù)我國(guó)2019 年發(fā)布的《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品中獸藥最大殘留限量》（GB 31650—2019）中喹諾酮類、磺胺類及四環(huán)素類抗生素在食品中的最大殘留限量，養(yǎng)殖魚中喹諾酮類抗生素含量遠(yuǎn)超過(guò)限量標(biāo)準(zhǔn)（100 μg·kg-1）。其他類型食品中抗生素殘留量均未出現(xiàn)超標(biāo)現(xiàn)象。

表2 不同類型食品中抗生素的殘留情況Table 2 Antibiotic residues in different kinds of food

食用抗生素殘留超標(biāo)的食品會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期抗生素超標(biāo)食品的暴露則會(huì)造成人體健康危害。人體的口腔、腸道、皮膚、腺體等器官組織的菌群在相互拮抗作用下處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，長(zhǎng)期食用各種抗生素殘留的食品會(huì)造成一些非致病菌的死亡，使菌群失衡，導(dǎo)致一些被抑制的細(xì)菌或外來(lái)細(xì)菌繁殖，進(jìn)而引起疾病感染。某些抗生素類藥物，如四環(huán)素和一些氨基糖苷類，能使部分人群發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，食用含有這些抗生素的動(dòng)物源性食品后，輕者出現(xiàn)發(fā)熱、瘙癢、皮膚紅腫、蕁麻疹等癥狀，嚴(yán)重的甚至?xí)l(fā)生過(guò)敏性休克[34]。此外，氨基糖苷類抗生素還具有損傷聽力的副作用，長(zhǎng)期攝入含有這類抗生素的食品，輕者會(huì)導(dǎo)致頭暈、耳鳴，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)造成不可逆的聽力喪失。某些抗生素還可致畸、致癌、致突變，食用含有這些抗生素的動(dòng)物源性食品，會(huì)引起某些病變，如氯霉素的蓄積可引起不可逆的再生障礙性貧血[35]。

2.3 環(huán)境中抗生素的殘留與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其機(jī)制

2.3.1 土壤、水環(huán)境中抗生素的殘留

環(huán)境中的微生物本身具有合成抗生素的功能，但其含量非常低[36]。畜禽養(yǎng)殖業(yè)中未被動(dòng)物吸收的抗生素以原藥或活性代謝物的形式排放到環(huán)境中[37]。據(jù)估計(jì)，我國(guó)畜禽糞便的總產(chǎn)量可達(dá)38 億t，其中約30%的糞便未經(jīng)處理直接作為肥料施用[4]。因糞肥施入和污水灌溉造成的土壤環(huán)境抗生素污染問(wèn)題在我國(guó)部分地區(qū)已達(dá)到較為嚴(yán)重的程度[38]。

目前，不同國(guó)家的土壤中均廣泛檢測(cè)到抗生素，但抗生素類型表現(xiàn)出一定的差異性。如表3 所示，我國(guó)土壤抗生素殘留以四環(huán)素類、磺胺類和氟喹諾酮類為主；德國(guó)以四環(huán)素類為主；西班牙和瑞士以喹諾酮類和四環(huán)素類為主；而丹麥和加拿大則檢測(cè)出高水平的泰樂(lè)菌素。土壤環(huán)境中抗生素總體以四環(huán)素類為主，且我國(guó)較其他國(guó)家表現(xiàn)出更高的殘留水平[49]。例如，CARLSON 等[43]在加拿大施用糞肥和未施用糞肥的農(nóng)田土壤中檢測(cè)到金霉素含量分別為754 μg·kg-1和705 μg·kg-1。KAY 等[44]在英國(guó)未施入糞肥的農(nóng)田土壤中檢測(cè)到土霉素含量為1 691 μg·kg-1。張慧敏等[47]在浙北地區(qū)施用畜禽糞便的土壤中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗生素的殘留量為800～6 006 μg·kg-1。JI等[48]在上海養(yǎng)殖場(chǎng)旁的農(nóng)田土壤中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗生素的殘留范圍為4 540～24 660 μg·kg-1。也有研究表明，在我國(guó)一些地區(qū)，土壤中土霉素的含量高達(dá)200 mg·kg-1[50]。

表3 國(guó)內(nèi)外部分土壤中典型抗生素的濃度水平Table 3 The concentration of typical antibiotics in some soils of domestic and foreign

除了土壤，水體也是抗生素的重要儲(chǔ)存庫(kù)之一。大量研究表明，醫(yī)療廢水、污水處理廠、再生水以及自然水體環(huán)境中均檢測(cè)到抗生素，大多數(shù)水體中抗生素來(lái)自牲畜和水產(chǎn)養(yǎng)殖，其次是醫(yī)療廢物、廢水處理廠和生活污水[51]。畜禽養(yǎng)殖污水主要包括尿、部分糞便和沖洗水等，未代謝的獸用抗生素會(huì)直接造成養(yǎng)殖污水中抗生素殘留[52]。CHANG 等[53]在重慶污水處理廠水中檢測(cè)到磺胺類和喹諾酮類抗生素，含量分別為0.06～0.17 μg·L-1和0.13～4.24 μg·L-1。ZHANG 等[54]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)河流中氟喹諾酮類抗生素的平均含量為0.30 μg·L-1。HOU等[55]在華北制藥廠的廢水中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素的含量高達(dá)334.3 μg·L-1?？股乜赏ㄟ^(guò)灌溉的方式從水體轉(zhuǎn)移到土壤環(huán)境中，進(jìn)而造成更大范圍的污染。

2.3.2 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其機(jī)制

殘留于環(huán)境中的抗生素能夠?qū)ξ⑸锂a(chǎn)生選擇性壓力，誘導(dǎo)ARGs 的產(chǎn)生[56]。已有研究證實(shí)環(huán)境中ARGs 的含量與對(duì)應(yīng)的抗生素含量具有很好的相關(guān)性。LI 等[57]在對(duì)北京養(yǎng)豬場(chǎng)廢水和施用豬糞肥土壤的研究中發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素抗性基因和四環(huán)素殘留存在顯著相關(guān)性（P＜0.05）。WU等[58]通過(guò)對(duì)北京、天津、嘉興養(yǎng)豬場(chǎng)附近的土壤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有土壤樣品中四環(huán)素抗性基因的絕對(duì)拷貝數(shù)與四環(huán)素殘留量存在良好的正相關(guān)性。環(huán)境中的ARGs 可通過(guò)食物鏈在人體內(nèi)富集，進(jìn)而引發(fā)人體健康風(fēng)險(xiǎn)[59]。

據(jù)估計(jì)，全球每年有700 萬(wàn)人的死亡與抗生素耐藥性有關(guān)，如果按照目前的情況繼續(xù)發(fā)展，到2050 年死亡人數(shù)可能達(dá)到1 000萬(wàn)人[60]?？股氐臑E用為抗生素耐藥細(xì)菌在動(dòng)物腸道中的發(fā)育提供了選擇性優(yōu)勢(shì)，最終在人體和環(huán)境中富集[61]。更為重要的是，抗生素的耐藥性并不局限于對(duì)其有抗性的單一菌種，ARGs可通過(guò)質(zhì)粒、整合子、轉(zhuǎn)座子等可移動(dòng)遺傳原件（Mobile Genetic Element，MGEs）在細(xì)菌群落內(nèi)進(jìn)行水平基因轉(zhuǎn)移（Horizontal Gene Transfer，HGT），進(jìn)而使傳播性大幅提高，從而影響抗生素在動(dòng)物和人類醫(yī)學(xué)中的作用。

如圖3a 所示，對(duì)抗生素的敏感性是抗生素有效殺死或抑制細(xì)菌的前提條件。然而，人為活動(dòng)造成的環(huán)境中抗生素污染，增加了抗生素耐藥細(xì)菌的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。HGT主要包括接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化三種重要途徑，如圖3b所示。接合發(fā)生在供體細(xì)菌和受體菌株之間，它們交換了可轉(zhuǎn)座的遺傳元件[63]。轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程由噬菌體介導(dǎo)，噬菌體將細(xì)菌DNA從前宿主轉(zhuǎn)移到當(dāng)前宿主，最終整合到新細(xì)菌基因組中[64]。大多數(shù)情況下，這兩種ARGs 的轉(zhuǎn)移涉及到MGEs。細(xì)胞外的DNA 還可通過(guò)轉(zhuǎn)化融入到細(xì)菌中，這一過(guò)程則不需要MGEs的參與。

圖3 抗生素耐藥性富集和耐藥性傳播的機(jī)制［62］Figure 3 Mechanisms of antibiotic resistance enrichment and resistance dissemination[62]

細(xì)菌的抗生素耐藥性機(jī)制[65]如圖4 所示，包括：A防滲透膜機(jī)制，有些細(xì)菌對(duì)某種抗生素具有本質(zhì)上的抗藥性，因?yàn)樗鼈兛尚纬刹粷B透膜或缺乏這種抗生素的靶點(diǎn)，進(jìn)而防止抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞；B 外排泵機(jī)制，細(xì)菌可增加抗生素出口細(xì)胞的流出泵，通過(guò)合成不同的外排蛋白將它們分泌到周質(zhì)中去；C 耐藥性突變機(jī)制，突變的修飾靶蛋白仍保持蛋白質(zhì)細(xì)胞的完整功能，可通過(guò)禁用抗生素結(jié)合位點(diǎn)（如導(dǎo)致對(duì)氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生抗性的回旋酶、導(dǎo)致對(duì)利福平產(chǎn)生抗性的RNA 聚合酶亞基B 和30S 核糖體亞基蛋白S12 中的突變）使鏈霉素產(chǎn)生耐藥性；D 藥物失活機(jī)制，通過(guò)酶修飾催化降解抗生素使抗生素失活，如由作用于氨基糖苷類抗生素的乙?；D(zhuǎn)移酶催化或由作用于β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶催化[66]。

圖4 革蘭氏陰性細(xì)菌中的抗生素耐藥性機(jī)制Figure 4 Mechanisms of antibiotic resistance in the Gram-negative bacterium

由于細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和水平基因轉(zhuǎn)移，ARGs可以被轉(zhuǎn)移到相同或不同物種的其他細(xì)菌上，這些細(xì)菌可以是人類共生細(xì)菌和病原體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)由動(dòng)物源耐藥菌向人源性細(xì)菌的耐藥性轉(zhuǎn)移。隨著細(xì)菌耐藥水平的上升，可能導(dǎo)致細(xì)菌高度耐藥并產(chǎn)生多重耐藥菌株，甚至出現(xiàn)超級(jí)細(xì)菌，嚴(yán)重影響患病時(shí)藥物的治療效果，危害畜禽養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展和人類健康。

3 展望

近年來(lái)，集約化畜牧業(yè)逐漸發(fā)展，肉食性產(chǎn)品產(chǎn)量不斷提高，獸用抗菌藥物的用量仍然很大。在當(dāng)前無(wú)法全面禁止獸用抗生素的背景下，國(guó)家對(duì)部分促生長(zhǎng)類抗菌藥物使用的禁止及限制對(duì)減少抗生素投入使用起到了積極的作用，使我國(guó)年獸用抗菌藥物的用量逐漸趨于穩(wěn)定。畜禽養(yǎng)殖抗生素的使用導(dǎo)致動(dòng)物源性食品抗生素的殘留，長(zhǎng)期食用抗生素殘留食品會(huì)對(duì)人體健康造成危害。環(huán)境中抗生素殘留誘導(dǎo)的耐藥基因的產(chǎn)生則給人類健康及醫(yī)療事業(yè)帶來(lái)了潛在風(fēng)險(xiǎn)。

目前抗生素在人類醫(yī)藥和動(dòng)物生產(chǎn)中的使用亟需加強(qiáng)管控。首先，有關(guān)部門需要從使用源頭對(duì)抗生素進(jìn)行控制，有效指導(dǎo)養(yǎng)殖業(yè)科學(xué)用藥，控制抗生素的使用量，避免通過(guò)飼料添加劑和飲水等形式濫用抗生素。建議有關(guān)部門對(duì)不同行業(yè)的抗生素消費(fèi)情況以及全國(guó)抗生素耐藥性水平進(jìn)行全面調(diào)查和監(jiān)測(cè)，制定相關(guān)法律法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)并有效推行。丹麥和澳大利亞等國(guó)家已經(jīng)采取法律手段進(jìn)行抗生素的有效管理。2006 年歐盟也全面禁止促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的抗生素飼料和添加劑，美國(guó)也于2014 年宣布將用三年的時(shí)間禁止飼料中使用促生長(zhǎng)抗生素。除不斷完善監(jiān)管制度以外，還可通過(guò)合適的抗生素替代品，如益生菌、益生元、有機(jī)酸等添加劑，來(lái)改善動(dòng)物的腸道環(huán)境，提高動(dòng)物腸道健康；也可通過(guò)改善動(dòng)物飼養(yǎng)條件來(lái)降低感染的發(fā)生率，有效減少動(dòng)物對(duì)抗生素的依賴；除此之外，還可開發(fā)獸用疫苗來(lái)減少獸用抗生素的使用。這些都是從源頭控制抗生素用量的有效方法。

其次，有效阻斷抗生素及耐藥基因向環(huán)境中的輸入，是減控抗生素及耐藥基因污染的另一重要方式。施用畜禽糞便和污水灌溉是抗生素及耐藥基因進(jìn)入農(nóng)田環(huán)境的主要途徑，目前可通過(guò)在污水處理過(guò)程中采用專一的吸附劑去除污水中抗生素的殘留；在施用糞便時(shí)采用好氧堆肥和厭氧發(fā)酵技術(shù)可大幅度降低糞便中的抗生素殘留。此外，農(nóng)業(yè)環(huán)保相關(guān)部門還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)養(yǎng)殖場(chǎng)畜禽糞便和污水排放指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，制定出有關(guān)抗生素及耐藥基因排放的限量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)抗生素及耐藥基因的排放量進(jìn)行有效監(jiān)管，減少其向環(huán)境中的輸入，從而降低其對(duì)環(huán)境的污染。

最后，還應(yīng)加強(qiáng)抗生素的實(shí)驗(yàn)研究，深入機(jī)理層面探索環(huán)境中抗生素的吸附、降解行為。同時(shí)需不斷完善抗生素環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型和方法，探索交叉學(xué)科研究及跨部門協(xié)作機(jī)制，以解決抗生素污染問(wèn)題。