省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室：大分子里解構(gòu)“乾坤”

■ 記者 王明月

2019 年2 月，浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（以下簡(jiǎn)稱“實(shí)驗(yàn)室”）正式成立。作為西湖大學(xué)第一批獲準(zhǔn)成立的浙江省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室之一，實(shí)驗(yàn)室集結(jié)了一支由中國科學(xué)院院士施一公領(lǐng)銜的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)攻堅(jiān)隊(duì)伍。他們充分發(fā)揮各前沿學(xué)科優(yōu)勢(shì)，探索出了一套高效的多學(xué)科人才合作研究新機(jī)制，為提升我省乃至我國在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的基礎(chǔ)研究力量和創(chuàng)新能力提供了強(qiáng)大動(dòng)能。

“既要基礎(chǔ)研究也要成果轉(zhuǎn)化”

我們常說“眼見為實(shí)”，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，不僅能夠讓人們看清楚亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及生物大分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)，從而理解蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系以及工作機(jī)制，更為開發(fā)靶向藥物、開展蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)等應(yīng)用性研究提供了重要基礎(chǔ)。

新冠肺炎疫情暴發(fā)后，面對(duì)不斷變異的毒株，相關(guān)科研機(jī)構(gòu)積極投身于抗新冠藥物的研發(fā)，其中也有省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的身影。

實(shí)驗(yàn)室的特聘研究員胡奇一直致力于運(yùn)用生物學(xué)和化學(xué)手段研究細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制。疫情暴發(fā)后，他開始思考如何運(yùn)用所學(xué)開發(fā)對(duì)冠狀病毒具有廣譜抑制作用的藥物。

施一公教授指導(dǎo)博士生開展相關(guān)工作

這不是一個(gè)人能完成的任務(wù)，好在實(shí)驗(yàn)室里人才眾多，他們開始尋求合作。

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院講席教授于洪濤是世界著名細(xì)胞生物學(xué)家，長(zhǎng)期致力于細(xì)胞周期及基因組穩(wěn)定性領(lǐng)域的研究；實(shí)驗(yàn)室教授黃晶主攻開發(fā)計(jì)算模型和算法，用以提升生物分子模擬與計(jì)算藥物設(shè)計(jì)的精度和效率……這些來自生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、AI 輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域的人才聚集在一起，全力開發(fā)針對(duì)新冠病毒的原創(chuàng)小分子藥物。

各研發(fā)團(tuán)隊(duì)通力合作，經(jīng)過兩年多的努力，成功研發(fā)出一款小分子非共價(jià)抑制劑WPV01。不論是細(xì)胞還是動(dòng)物體內(nèi)測(cè)試，這款藥物都被證明抑制新冠病毒的藥效顯著且安全性高。今年9 月，WPV01 獲國家藥審中心批準(zhǔn)，正式進(jìn)入臨床階段，實(shí)驗(yàn)室也向世界證明了來自浙江的科研實(shí)力。

“只有當(dāng)我們成為重大生命現(xiàn)象及規(guī)律的第一發(fā)現(xiàn)者、重要生命科學(xué)手段的首要發(fā)明者，才能占有先機(jī)，擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，盡快將之轉(zhuǎn)化成新的藥物和治療手段?！庇诤闈淌谌缡钦f道。

成立三年多來，實(shí)驗(yàn)室始終堅(jiān)持瞄準(zhǔn)國際學(xué)術(shù)前沿，服務(wù)國家重大需求，各課題組圍繞生物大分子機(jī)器組裝和調(diào)控機(jī)制研究以及膜蛋白的結(jié)構(gòu)解析、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，以及學(xué)科交叉等方向積極展開相關(guān)工作，創(chuàng)新能力和科研實(shí)力不斷提升，原創(chuàng)科研成果不斷涌現(xiàn)：施一公課題組以《激活狀態(tài)的人源次要剪接體的結(jié)構(gòu)》為題在《科學(xué)》雜志發(fā)表重要成果，該文首次報(bào)道了迄今整體研究知之甚少的次要剪接體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)；周強(qiáng)課題組深入研究了新冠病毒S 蛋白結(jié)合細(xì)胞受體ACE2 過程的構(gòu)象變化，闡釋了新冠病毒入侵人體細(xì)胞過程的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；陶亮研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了超毒力分支艱難梭菌毒素B 新受體，以及揭示了諾維氏梭菌alpha 毒素靶向肌組織的細(xì)胞受體，為相關(guān)感染疾病的防治提供了新策略……

截至目前，實(shí)驗(yàn)室已累計(jì)發(fā)表SCI 學(xué)術(shù)論文105 篇，其中，《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》等國際頂尖期刊上發(fā)文高達(dá)10 篇，影響因子10 以上的論文達(dá)57 篇，為促進(jìn)浙江省生物技術(shù)、生物制藥等健康相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室冷凍電鏡平臺(tái)

從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的過程漫長(zhǎng)而曲折，如何尋求從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的新路徑，實(shí)驗(yàn)室也在不斷探索。在西湖大學(xué)的支持下，于洪濤、胡奇、黃晶等聯(lián)合成立了西湖制藥（杭州）有限公司，致力于針對(duì)人類重大疾病開展擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)新藥研發(fā)；郭天南創(chuàng)立了西湖歐米，致力于開發(fā)AI 賦能、基于組學(xué)大數(shù)據(jù)的臨床輔助診斷新方法和新藥開發(fā)，目前已完成數(shù)千萬元種子輪融資；陶亮成立了西湖迷微（杭州）生物科技有限公司，旨在打造一個(gè)高效先進(jìn)的含人體微生物檢測(cè)分析和相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)應(yīng)用的綜合平臺(tái)……

“后浪”才高逐浪高

短平頭、黑框鏡、運(yùn)動(dòng)裝，實(shí)驗(yàn)室的“90 后”PI（獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人）、博士生導(dǎo)師吳建平看上去很有活力。

正是金秋時(shí)節(jié)，吳建平無暇顧及校園里的繽紛秋色，而是與團(tuán)隊(duì)成員一起，連續(xù)好幾天埋頭工作在冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)室里。他們希望利用冷凍電鏡技術(shù)，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度探究不孕不育等相關(guān)疾病發(fā)生的機(jī)制，以期理解生命開始的基本過程。

實(shí)驗(yàn)室外的走廊上，吳建平的學(xué)歷背景、研究方向、重要著作等被逐一展示，幾乎每一項(xiàng)都在閃光——本科和博士均畢業(yè)于清華大學(xué)，師從顏寧教授至普林斯頓大學(xué)從事博士后研究，博士和博士后期間以第一作者或者共同第一作者身份在《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》等雜志發(fā)表多篇研究文章，2019 年9 月作為最年輕的研究員全職加入西湖大學(xué)……

“我的家在浙江，并且實(shí)驗(yàn)室開放、包容的科研環(huán)境也深深吸引著我，盡管當(dāng)時(shí)有眾多科研單位向我拋出了橄欖枝，但我毫不猶豫地選擇了西湖大學(xué)?！痹谡劶盀楹芜x擇回國就業(yè)時(shí)，吳建平笑稱。

在實(shí)驗(yàn)室的支持下，回國后的吳建平很快就組織了自己的研究團(tuán)隊(duì)，繼續(xù)從事離子通道、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等膜蛋白的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。僅僅用了兩年時(shí)間，吳建平便以唯一通訊作者的身份，再次問鼎《自然》雜志——這篇題為《一個(gè)哺乳動(dòng)物精子陽離子通道復(fù)合物的結(jié)構(gòu)》的研究論文，在世界上首次報(bào)道了受精過程中關(guān)鍵離子通道復(fù)合體CatSper 的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了CatSper 通道體獨(dú)特的組裝方式，為基于它的后續(xù)功能研究和藥物開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

實(shí)驗(yàn)室年輕的“后浪”，并不止吳建平一個(gè)。1988 年出生的盧培龍，加入實(shí)驗(yàn)室僅一年，便以第一作者身份在《自然》雜志在線以《跨膜孔蛋白的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)》為題發(fā)表了人工設(shè)計(jì)跨膜蛋白質(zhì)的最新研究，在世界上首次實(shí)現(xiàn)了跨膜孔蛋白的精確從頭設(shè)計(jì)。同時(shí)，他還成功入選《麻省理工科技評(píng)論》“35 歲以下科技創(chuàng)新35 人”2020 年中國區(qū)榜單。

如今，浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室已有學(xué)科帶頭人17 位，研究人員49 位，全部具有博士學(xué)位，45歲以下的青年人才占比超98%。他們敢想敢為，以扎實(shí)的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)、旺盛的學(xué)術(shù)生命力在結(jié)構(gòu)生物學(xué)的不同領(lǐng)域奮力耕耘，不斷向世界級(jí)科研難題發(fā)起挑戰(zhàn)。

未來，浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室將以生物結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，重點(diǎn)開展大分子機(jī)器的組裝及調(diào)控機(jī)制研究、生物大分子在細(xì)胞中原位結(jié)構(gòu)研究以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)與其他學(xué)科的交叉研究，為推動(dòng)生物學(xué)領(lǐng)域多學(xué)科發(fā)展、重大疾病診療手段的開發(fā)貢獻(xiàn)力量。