尿道下裂的病因與診療現(xiàn)狀

劉楠綜述，蔡春泉審校

（天津市兒童醫(yī)院/天津大學(xué)兒童醫(yī)院兒科研究所，天津市兒科研究所/天津市兒童出生缺陷防治重點(diǎn)實驗室，天津 300134）

尿道下裂是僅次于隱睪的男性第二常見先天性疾病，且是最常見的陰莖先天性畸形[1]。據(jù)報道，美國尿道下裂的發(fā)病率為0.4%，而丹麥的發(fā)病率為0.5%～0.8%[2]。尿道下裂患兒主要臨床表現(xiàn)為尿道外口異位、陰莖異常彎曲及其背側(cè)包皮堆積和尿道海綿體發(fā)育不全等輕度性別發(fā)育異常。尿道板兩側(cè)隆起向腹側(cè)卷曲并在中線處融合是尿道形成的關(guān)鍵，融合過程受阻是導(dǎo)致尿道下裂發(fā)生的重要原因[3]。尿道下裂的發(fā)生給患兒及其家屬帶來了心理和經(jīng)濟(jì)的雙重負(fù)擔(dān)，本文擬針對該疾病的發(fā)病原因及診斷與治療方法的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

尿道下裂的發(fā)病原因目前尚不明確，當(dāng)前研究認(rèn)為其是一個多因素疾病，與基因突變、內(nèi)分泌、環(huán)境及染色體等均有密切關(guān)系。

1.1 內(nèi)分泌因素尿道下裂的發(fā)生與多種內(nèi)分泌途徑相關(guān)，包括雄激素受體拮抗作用、芳香烴受體拮抗作用、抗雄激素作用、擬雌激素作用等，異常的內(nèi)分泌系統(tǒng)通過降低抗雄激素活性、雄激素水平，或細(xì)胞內(nèi)芳香烴受體、雌激素受體的結(jié)合力，改變體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素水平，從而導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生[4]。睪酮缺乏或者睪酮因各種原因不能轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，以及雄激素受體與雙氫睪酮結(jié)合障礙也與尿道下裂的發(fā)生有關(guān)[5-6]。

1.2 環(huán)境因素動物模型（尤其是小鼠）揭示了產(chǎn)前激素暴露（雌激素、孕酮）與抗雄激素如氟他胺、非那雄胺、抗雄激素殺菌劑（長春花唑啉）和鄰苯二甲酸鹽之間的因果關(guān)系，以及與尿道下裂形成的關(guān)系[7]。其中，非那雄胺是5α-還原酶特異性抑制劑，也是臨床常用的抗雄激素類藥物，可以通過阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，從而導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生[8]。研究報道孕期母親職業(yè)接觸重金屬、鄰苯二甲酸鹽、具有雌激素或抗雄激素特性的內(nèi)分泌干擾物，父親職業(yè)暴露于多氯有機(jī)化合物和雙酚類化合物均導(dǎo)致胎兒尿道下裂風(fēng)險的增加[9]。

1.3 染色體異常與正常人群相比，尿道下裂患兒的染色體畸變率明顯增高，包括常染色體變異和性染色體變異。從細(xì)胞遺傳學(xué)角度分析，尿道下裂的發(fā)生與染色體畸變可能存在一定的相關(guān)性[10]。X、Y性染色體上攜帶有性別相關(guān)基因，包括性別決定基因及促進(jìn)性別分化基因，其數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常均可導(dǎo)致性腺發(fā)育不良[11]。常染色體的畸變也會導(dǎo)致性腺發(fā)育不全或外生殖器發(fā)育不良等。大約7%的尿道下裂患者伴有性腺異常，異常染色體核型包括：Klinefelter綜合征（47，XXY）；嵌合體（45，XO/46，XY）；混合性性染色體異常，45，XO/46，XY q-，45，XO/46，X，idc（Yp），45，XO/47，XXY等[12]。

1.4 基因突變尿道下裂與多種基因突變相關(guān)，包括雄激素受體基因、性別決定基因、5α-還原酶基因等。研究發(fā)現(xiàn)，陰莖發(fā)育相關(guān)基因（如HOX、FGF、Shh）和睪丸決定基因（如WT1、SRY）、黃體生成素受體和雄激素受體基因、以及SF1、BMP4、BMP7、AR、HSD3B2、SRD5A2、ATF3、MAMLD1、MID1和BNC2等，共20多個基因與尿道下裂的形成相關(guān)[10-13]。

最近對尿道下裂的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，輕度尿道下裂患者多存在二酰甘油激酶kappa（DGKK）基因或其附近的基因突變，而中重度尿道下裂患者中不存在上述突變。這為尿道下裂病因?qū)W的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性提供了支持[14]。

從分子遺傳學(xué)角度分析，男性尿道發(fā)育受一系列基因的協(xié)同調(diào)節(jié)，這些基因的變異會影響患兒的臨床表型和病情發(fā)展。其中，SRD5A2基因突變是最常見的[15]。SRD5A2基因位于2p23，編碼類固醇5α-還原酶2型，催化睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT），從而影響尿道和外生殖器的形成[16]。截至目前，人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）收錄的SRD5A2基因突變已超過100個[17]，變異類型包括錯義變異、無義變異、剪切變異等。除極少數(shù)突變使類固醇5α-還原酶2型活性增加外[18]，多數(shù)突變均引起酶活性的減弱[19]。類固醇5α-還原酶2的功能缺失突變會導(dǎo)致類固醇5α-還原酶2缺乏癥，這是導(dǎo)致尿道下裂發(fā)病的重要病因。研究報道，第4外顯子是SRD5A2基因的熱點(diǎn)突變區(qū)域，大約1/10的尿道下裂患兒存在不同程度的該基因結(jié)構(gòu)異常[20]。

不同基因位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性也是尿道下裂的發(fā)病機(jī)制之一[21-22]。研究發(fā)現(xiàn)，HAAO基因（rs3816183）和IRX6基因（rs6499755）多態(tài)性可增加尿道下裂的易感性，HAAO基因的單核苷酸多態(tài)性與各型尿道下裂易感性顯著相關(guān)，而IRX6基因的單核苷酸多態(tài)性rs6499755則與輕、中度尿道下裂易感性相關(guān)[23-24]，而這兩個位點(diǎn)在中國漢族人群中的分析極少。

2 臨床診斷與治療方案

2.1 臨床表現(xiàn)尿道下裂可有以下表現(xiàn)：（1）尿道口異位位于陰莖的腹側(cè)，靠近正常部位，并且可能通向陰囊或會陰。約70%的患者尿道通道位于陰莖干的遠(yuǎn)側(cè)，與其他泌尿生殖系統(tǒng)畸形無關(guān)。其余30%位于近端的，通常更為復(fù)雜[25]。（2）陰莖向腹側(cè)彎曲，不能正常排尿和性生活。導(dǎo)致陰莖下彎的原因有陰莖腹側(cè)發(fā)育不全及組織軸向短縮。（3）因未能在中線融合，陰莖頭腹側(cè)的包皮帽狀堆積于背側(cè)，呈V形缺損，包皮系帶缺如。（4）排尿時尿流濺射。

嚴(yán)重尿道下裂常合并隱睪、陰莖陰囊轉(zhuǎn)位、鞘膜積液、重復(fù)尿道等其他泌尿生殖系統(tǒng)畸形，部分需要進(jìn)行內(nèi)分泌學(xué)評估和（或）染色體核型分析以排除性分化障礙[25]。（1）隱睪和腹股溝斜疝：尿道開口越靠近陰囊，尿道下裂合并隱睪和腹股溝斜疝的發(fā)生率越高。（2）尿路畸形：后型尿道下裂患兒該合并癥的發(fā)生率較高，若合并有其他系統(tǒng)畸形，則其發(fā)生率升高，合并多個系統(tǒng)畸形時，尿路畸形的發(fā)生率最高。（3）前列腺囊：在胚胎發(fā)育過程中，由于苗勒管抑制不全或尿生殖竇男性化不全所導(dǎo)致的一種疾病，在后型尿道下裂患兒中，前列腺囊的發(fā)生率較高。前列腺囊可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如尿路梗阻、囊內(nèi)結(jié)石形成以及感染等。（4）兩性畸形：如果尿道下裂癥狀較重，且含有以下合并癥，如睪丸下降不全、小陰莖、陰莖陰囊轉(zhuǎn)位以及陰囊分裂等，則應(yīng)注意患兒是否合并有兩性畸形，此時應(yīng)行染色體檢查以及相關(guān)內(nèi)分泌功能的檢查。（5）其他：肛門閉鎖、脊膜膨出等較少見。

2.2 臨床診斷與鑒別診斷

2.2.1 臨床診斷 尿道下裂是男性新生兒最常見的泌尿生殖異常，但在出生前往往漏診。應(yīng)用三維超聲產(chǎn)前檢查可以對生殖器及其解剖關(guān)系進(jìn)行最佳評估[26]。產(chǎn)前MRI診斷胎兒尿道下裂具有較高的臨床應(yīng)用價值，能提高尿道下裂診斷的準(zhǔn)確率，并能對畸形的分型及嚴(yán)重程度進(jìn)行初步評估，為患兒的早干預(yù)、早治療提供可靠依據(jù)[27]。使用實時超聲和彩色多普勒（動態(tài)超聲成像）觀察主動排尿有助于確定尿道的確切位置，對于后尿道下裂和至少有一個其他器官系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)考慮通過腎臟超聲檢查篩查尿路異常[28]。隱睪癥或生殖器不易辨別的患者應(yīng)進(jìn)行核型分析。還應(yīng)考慮的其他檢查包括血清電解質(zhì)、17-羥孕酮、睪丸激素、黃體生成激素、卵泡刺激素和性激素結(jié)合球蛋白、腹部超聲檢查、人絨毛膜促性腺激素刺激試驗以及雄激素受體基因和5α還原酶基因。內(nèi)分泌檢查的順序應(yīng)根據(jù)病史、體格檢查和異常實驗室檢查結(jié)果來確定。對于伴有微小陰莖的患者，應(yīng)進(jìn)行垂體評估，然后進(jìn)行睪丸激素治療[5]。結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH和SNP-array-CGH技術(shù)，有助于準(zhǔn)確診斷核型預(yù)測預(yù)后，制定有效的治療方案[11]。

2.2.2 鑒別診斷 （1）女性假兩性畸形：由于先天性缺乏某些酶，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)合成激素障礙以及代謝途徑異常，從而使雄激素性質(zhì)的中間代謝產(chǎn)物增加，這就使得女性胎兒的外生殖器向男性方向轉(zhuǎn)化，在女性嬰兒出生后這一轉(zhuǎn)化過程繼續(xù)發(fā)展，患兒陰蒂肥大，如同男性嬰兒的陰莖，尿道外口位于肥大的陰蒂根部，陰道狹小，酷似會陰型尿道下裂。女性假兩性畸形主要從以下幾個方面與尿道下裂相鑒別：①認(rèn)真檢查外陰：假兩性畸形的患兒除含有尿道口外，還有陰道開口；并且女性患兒肥大的陰蒂內(nèi)沒有睪丸。②尿17-酮類固醇檢查：假兩性畸形的患兒尿17-酮類固醇升高。③性染色質(zhì)檢查：經(jīng)特殊染色后檢查口腔黏膜上皮或陰道黏膜上皮細(xì)胞性染色質(zhì)的陽性率，假兩性畸形患兒為女性，其陽性率應(yīng)高于10%。④性染色體檢查：假兩性畸形的患兒應(yīng)為XX，必要時可做腎上腺影像學(xué)檢查，以排除腎上腺皮質(zhì)腫瘤的診斷。（2）真兩性畸形：真兩性畸形的患兒其生殖腺同時含有睪丸和卵巢，或為卵睪，因此外生殖器既可表現(xiàn)為兩種性別同時存在的外觀，也可表現(xiàn)為典型的尿道下裂外觀。真兩性畸形患兒的性染色質(zhì)既可以是陽性，也可以為陰性；其性染色體核型分析結(jié)果中，大約2/3為XX，剩余為XY。若真兩性畸形患兒的性染色質(zhì)為陽性，性染色體為XX，則可以排除尿道下裂的診斷；如果不能確定性別，則以性腺活體組織檢查結(jié)果作為真兩性畸形的確診依據(jù)。有文獻(xiàn)報道，真兩性畸形最常見的性腺是卵睪丸，而睪丸通常位于右側(cè)，卵巢位于左側(cè)[29]。（3）腎上腺性征異常癥：腎上腺性征異常癥又稱腎上腺生殖綜合征，是由于腎上腺的某種先天性或后天性疾病所引起的以外生殖器及性征異常為主要特征的一種疾病。腎上腺性征異常癥主要臨床表現(xiàn)為性別轉(zhuǎn)化。但腎上腺性征異常癥患兒的性別轉(zhuǎn)化，僅表現(xiàn)為生殖器外形的變化，患兒的真實性別并沒有改變，這是因為決定患兒性別的性腺和性染色體沒有改變。腎上腺性征異常癥診斷要點(diǎn)包括：①顯微鏡檢查細(xì)胞核：在腎上腺性征異常癥女性患兒的染色質(zhì)結(jié)果為陽性，染色體核型為XX型；而男性患兒的染色質(zhì)結(jié)果則為陰性，染色體核型為XY型。②生化試驗：腎上腺性征異常癥患兒尿中固醇含量增多。③檢查女性腎上腺性征異常癥患兒的尿生殖竇，可以見到陰道；若用尿道鏡檢查女性患兒的陰道，可以見到宮頸。

3 治療方案

3.1 手術(shù)時間的選擇尿道下裂修補(bǔ)術(shù)的目標(biāo)是盡量達(dá)到外觀和功能的正常，目前建議在6～18個月行手術(shù)。尿道下裂可以在任何年齡矯正，其并發(fā)癥風(fēng)險、功能和美容效果均相當(dāng)。然而，其最佳修復(fù)年齡仍是確鑿的[25]。

3.2 手術(shù)方法的選擇尿道成形手術(shù)是現(xiàn)階段臨床治療小兒尿道下裂的唯一方式，對于糾正尿道畸形以及促進(jìn)功能恢復(fù)具有重要價值。手術(shù)目的是矯正陰莖下彎，使尿道口盡量恢復(fù)到正常或接近正常陰莖頭的位置，并且小兒能夠站立排尿，成人后擁有正常的性生活和生殖功能。（1）一期手術(shù)：矯正陰莖畸形與尿道成形術(shù)一次完成，多用于陰莖型尿道下裂。尿道大部分選用包皮成形。包皮優(yōu)點(diǎn)是皮膚菲薄、有彈性、無毛、距離近、血運(yùn)好，因此形成的尿道不致壞死，成功率高。也有選用膀胱黏膜皮條形成尿道者，優(yōu)點(diǎn)是合乎尿道生理，缺點(diǎn)是一旦失敗，整個形成的尿道壞死無法彌補(bǔ)。不論用什么組織形成尿道，一期手術(shù)的共同優(yōu)點(diǎn)是一次手術(shù)完成，痛苦少，治療周期短。一期手術(shù)雖然有這些優(yōu)點(diǎn)，但在實際應(yīng)用過程中仍受到一定程度的限制，如有限的重建尿道的材料或者陰莖海綿體伸直不夠理想等[30-31]。（2）分期手術(shù)：分期手術(shù)是陰莖畸形矯正與尿道成形術(shù)分期進(jìn)行。手術(shù)方法很多，不少是由Thietsch、Denis Browne及Cecil 3種手術(shù)方法演變而來的，這3種方法仍為尿道成形術(shù)的基本方法。研究發(fā)現(xiàn)，尿道下裂分期手術(shù)優(yōu)于一期手術(shù)，主要包括住院時間、手術(shù)時間、功能、外觀及并發(fā)癥等方面[32-33]。

3.3 術(shù)后隨訪及預(yù)后目前尿道下裂手術(shù)并發(fā)癥仍較多，失敗率仍較高，細(xì)致的手術(shù)技巧、徹底止血、預(yù)防感染等均可提高手術(shù)成功率，但相關(guān)的并發(fā)癥在尿道修復(fù)術(shù)數(shù)年后仍有可能發(fā)生，因此尿道下裂術(shù)后的患兒需要長期隨訪。

手術(shù)矯正通?？梢院芎玫刂委熯h(yuǎn)端和中軸尿道下裂的男孩，具有良好的美容和功能修復(fù)，并可獲得令人滿意的生殖器、性能力和生育能力。但無論采用何種技術(shù)修復(fù)尿道下裂，近端尿道下裂的手術(shù)治療仍然具有挑戰(zhàn)性，其術(shù)后并發(fā)癥尿道皮膚瘺管在修復(fù)很長一段時間后仍很常見[34]。近端尿道下裂患者由于治療過程相對繁雜，患兒排尿方式不同于其他人，所以需要額外的社會心理支持，避免造成心理問題。

綜上所述，尿道下裂是常見的兒童先天性泌尿系統(tǒng)發(fā)育異常性疾病，原因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣且常伴有合并癥，早期診斷可以幫助患兒查找病因，選擇最佳手術(shù)時機(jī)及方案，為日后的預(yù)后隨訪及遺傳咨詢提供客觀依據(jù)。