一例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診療和基因檢測分析

沈敏，顧愹，應(yīng)長江，張梅，楊濤，陳陽

遺傳資源

一例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診療和基因檢測分析

沈敏1，顧愹1，應(yīng)長江2，張梅1，楊濤1，陳陽1

1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，徐州 221000

胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocalculous pancreatic diabetes, FCPD)是一類罕見的、胰腺內(nèi)、外分泌功能同時(shí)發(fā)生障礙的特殊類型糖尿病。本文報(bào)道了1例FCPD患者的臨床資料，該患者自幼年起反復(fù)出現(xiàn)腹痛，25歲時(shí)診斷為糖尿病，腹部CT見胰腺鈣化，基因檢測發(fā)現(xiàn)基因有2個(gè)純合突變(c.194+2T>C和-191-24G>A)。基因檢測分析發(fā)現(xiàn)其父母為雜合變異，其弟弟為純合變異，但尚未觀察到FCPD的典型表現(xiàn)。結(jié)合該病例及國內(nèi)90例FCPD患者的臨床特點(diǎn)匯總分析，建議對(duì)體型消瘦、無酮癥傾向但胰島功能較差的分型不明確糖尿病患者，需要考慮FCPD可能性，重視胰腺影像學(xué)及基因檢測，盡早進(jìn)行鑒別診斷。本文提高了對(duì)FCPD的認(rèn)識(shí)和管理，為該疾病后續(xù)致病機(jī)制的深入研究與藥物干預(yù)靶點(diǎn)的篩選充實(shí)了臨床資料。

胰腺纖維鈣化；糖尿?。换?；鑒別診斷

胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocalculous pancreatic diabetes, FCPD)是一類罕見的胰源性糖尿病，在熱帶發(fā)展中國家較為常見，主要表現(xiàn)為胰腺內(nèi)、外分泌功能同時(shí)發(fā)生障礙，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1]。由于FCPD的漏診誤診率高，因此及時(shí)診斷、治療對(duì)患者的預(yù)后具有顯著意義。目前國內(nèi)關(guān)于FCPD的相關(guān)文獻(xiàn)較少，涉及基因檢測診斷的報(bào)道僅有1例[2]，基因檢測率與國外報(bào)道相比嚴(yán)重偏低，且突變基因與國外報(bào)道存在差異。本文主要報(bào)道了1例來自中國北溫帶地區(qū)FCPD患者的臨床表現(xiàn)、診治經(jīng)過及基因檢測結(jié)果，并結(jié)合國內(nèi)已報(bào)道的90例FCPD患者[2～21]及國外FCPD相關(guān)研究進(jìn)行分析，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)基因檢測的重視，也為該疾病后續(xù)的遺傳學(xué)研究及藥物靶點(diǎn)篩選提供新的臨床資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及臨床資料收集

患者張某，男，25歲，江蘇人，因“反復(fù)腹痛20年，口干多飲多尿、消瘦半年余”于2016年10月至南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診。收集患者的病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料，定期隨訪，并對(duì)患者及其父母、弟弟進(jìn)行基因檢測。患者及其父母、弟弟均簽署知情同意書，本研究已通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 外周血DNA提取

采集患者和患者父母、弟弟EDTA抗凝外周血2 mL，采用血液基因組DNA提取試劑盒(天根生化科技北京有限公司)提取樣本DNA。

1.3 基因DNA測序及驗(yàn)證

使用Nanodrop 2000對(duì)DNA進(jìn)行質(zhì)檢，合格后取3 μg并使用標(biāo)準(zhǔn)文庫構(gòu)建試劑盒(北京邁基諾基因科技股份有限公司)進(jìn)行基因組文庫構(gòu)建。使用Nanodrop 2000和瓊脂糖凝膠電泳對(duì)文庫進(jìn)行質(zhì)檢，合格后進(jìn)行目標(biāo)區(qū)域捕獲，使用Illumina Next 500 測序平臺(tái)對(duì)捕獲的序列進(jìn)行測序。測序完成后利用BWA軟件將過濾后的序列比對(duì)到NCBI數(shù)據(jù)庫人類基因組參考序列(hg19)上，利用GATK軟件分析得出單核苷酸變異(single nucleotide variation，SNV)和插入缺失突變(inserts and deletions, INDEL)的相關(guān)信息。然后通過ANNOVAR軟件對(duì)所有的SNP和INDEL進(jìn)行注釋。經(jīng)過分析篩選得到的獲選變異位點(diǎn)利用PCR和Sanger測序驗(yàn)證。PCR產(chǎn)物經(jīng)過Sanger測序并在ABI 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems，美國)上進(jìn)行分析，并再在直系家庭成員中進(jìn)行共分離驗(yàn)證。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者的臨床表現(xiàn)

患者自幼年起無明顯誘因下反復(fù)出現(xiàn)中腹持續(xù)性隱痛，每次持續(xù)1周左右，可自行緩解，未予藥物治療。2016年3月起患者無明顯誘因下出現(xiàn)口干、多飲、多尿伴半年內(nèi)體重下降5 kg至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查空腹血糖18.5 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c) 13.1%，無酮癥酸中毒，混合食物耐量實(shí)驗(yàn)及C肽同步釋放試驗(yàn)，結(jié)果顯示：血糖(0 min～60 min～120 min)：15.23～16.9～8.53 mmol/L；C肽(0 min～60 min～ 120 min)：0.69～1.16～0.95 ng/mL；胰島自身抗體：IAA、ICA均陰性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮診斷為“糖尿病”。出院后予門冬胰島素30注射液早10 IU晚7 IU皮下注射治療。胰島素治療期間，患者仍間斷出現(xiàn)腹痛，發(fā)作性質(zhì)程度較前相仿，無明顯誘因、節(jié)律，不伴放射痛，無腹肌緊張，無腹瀉便秘、噯氣反酸、惡心嘔吐、黃疸等癥狀，食納可，二便如常，半年內(nèi)體重下降5 kg。家族史：否認(rèn)三代以內(nèi)直系親屬糖尿病家族史。個(gè)人史：出生成長于江蘇，否認(rèn)熱帶地區(qū)旅居史，否認(rèn)木薯食用史，否認(rèn)吸煙飲酒史。體格檢查：身高1.74 m，體重52 kg，BMI 17.17 kg/m2。

為進(jìn)一步明確糖尿病分型與鑒別診斷，查血常規(guī)(白細(xì)胞：5.81×109/L，紅細(xì)胞：5.28×109/L，血紅蛋白：156 g/L)、血脂(高密度脂蛋白：1.03 mmol/L，低密度脂蛋白：1.28 mmol/L，膽固醇：2.51 mmol/L，甘油三酯：0.85 mmol/L)、血鈣(2.36 mmol/L)、甲狀旁腺激素(24.8 pg/mL)，肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：49.5 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：37.4 U/L)、CA-199(12.1 U/mL)、淀粉酶(<30 U/L)均無明顯異常。定期監(jiān)測胰島功能、胰島自身抗體、糖化血紅蛋白，并根據(jù)相關(guān)檢測結(jié)果調(diào)整治療方案(圖1，圖2)。2019年11月因患者反復(fù)出現(xiàn)腹痛不適，進(jìn)行上腹部CT檢查顯示：肝左葉囊腫征，胰腺萎縮并多發(fā)斑點(diǎn)狀鈣化灶；胰管擴(kuò)張(圖3)。

2.2 基因檢測結(jié)果分析

對(duì)患者進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)，存在與疾病表型相關(guān)的高度可疑變異：患者絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal I型(serine peptidase inhibitor Kazal type 1，)基因有2個(gè)純合突變，分別為c.194+2T>C與-191- 24G>A。是蛋白酶抑制劑，可抑制胰酶激活而起保護(hù)作用，是FCPD的易感基因。經(jīng)驗(yàn)證分析，患者2個(gè)突變均遺傳自父母，其父母這2個(gè)位點(diǎn)均為雜合變異，而患者弟弟為純合變異(圖4)。c.194+2T>C突變指外顯子邊界+2 bp處發(fā)生了T到C的突變，可導(dǎo)致氨基酸剪接突變，可能導(dǎo)致該基因功能喪失，為已知的致病性變異。-191-24G>A突變指起始密碼子區(qū)-24 bp處發(fā)生了G到A的突變，可導(dǎo)致氨基酸的改變，雖已有該位點(diǎn)與慢性胰腺炎相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，但臨床意義尚不明確。剪切位點(diǎn)突變常影響蛋白質(zhì)構(gòu)象與功能，本例患者2個(gè)位點(diǎn)均為剪切突變，暫時(shí)無法預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3 診治與隨訪

患者青年男性，體型消瘦，起病急，但無酮癥酸中毒，胰島自身抗體除IAA短暫陽性(考慮與胰島素注射史相關(guān))外，其余抗體均為陰性，且胰島β細(xì)胞功能在較長一段時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，無快速下降趨勢，因此暫不支持“1型糖尿病”診斷。聯(lián)合影像學(xué)檢查及基因檢測結(jié)果，結(jié)合文獻(xiàn)資料，首先考慮診斷為：胰腺纖維鈣化性糖尿病?；谝葝u功能評(píng)估結(jié)果，繼續(xù)予患者瑞格列奈治療，同時(shí)鑒于腸促胰素類藥物和胰腺炎之間可能存在的關(guān)聯(lián)，囑其停用沙格列汀，加用胰酶補(bǔ)充治療，隨訪期間患者血糖控制良好。

圖1 患者診療過程

圖2 胰島功能隨訪檢查結(jié)果

A：血糖檢測結(jié)果；B：胰島素檢測結(jié)果；C：C肽檢測結(jié)果；D：C肽曲線下面積分析患者胰島功能變化結(jié)果。隨訪1～10日期參見圖1所示。

圖3 患者上腹部CT檢查影像結(jié)果

紅色圈出部分為胰腺鈣化，檢查日期2019年11月29日。

對(duì)患者父母及弟弟進(jìn)行隨訪(表1)：其父母為雜合變異，目前均存在糖耐量異常，其中父親存在超重；其弟弟為純合變異，目前血糖正常但存在胰島素抵抗，考慮胰島功能障礙為肥胖引起。盡管患者親屬均存在一定程度的代謝異常，但結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，暫不支持其存在FCPD的表型。FCPD患者糖尿病的發(fā)病年齡通常在20～30歲之間，且糖尿病在貧血和營養(yǎng)不良的患者中比較嚴(yán)重，而在營養(yǎng)良好的患者中相對(duì)較輕，這可能是本例患者親屬暫未出現(xiàn)FCPD典型表型的原因。

3 討論

FCPD特征是胰腺實(shí)質(zhì)的不可逆破壞和纖維化，導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全和進(jìn)行性內(nèi)分泌功能衰竭，最終出現(xiàn)糖尿病。FCPD患病率較低，且易漏診誤診，其特殊的臨床及病理特征常導(dǎo)致患者預(yù)后不良，需進(jìn)行多學(xué)科綜合管理以改善患者生存質(zhì)量，因此早期診斷、鑒別分型在診治過程中尤為重要。但由于中國報(bào)道的病例較少，臨床經(jīng)驗(yàn)欠缺，因此表2總結(jié)比較了國內(nèi)報(bào)道的90例FCPD患者與國外報(bào)道患者的臨床特點(diǎn)。

圖4 患者及其家庭成員基因檢測結(jié)果

A: c.194+2T>C突變；B: -191-24G>A突變；C: 突變位點(diǎn)示意圖。

表1 患者直系家庭成員臨床資料

從流行病學(xué)角度看，一半以上的FCPD病例發(fā)生在熱帶地區(qū)，偶發(fā)在亞熱帶地區(qū)。Papita等[22]報(bào)道2006～2010年印度南部FCPD的患病率為0.2%。我國報(bào)道的病例主要集中分布在四川、廣西、廣東，內(nèi)蒙古、浙江等地也有散發(fā)病例(本例患者出生并長期居住于江蘇徐州)。我國FCPD發(fā)病率較低，但在熱帶、亞熱帶地區(qū)仍需提高警惕。

在致病機(jī)制研究方面，目前對(duì)FCPD的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，一些可能的誘因或病因包括：(1)營養(yǎng)不良；(2)食用木薯；(3)其他環(huán)境因素：慢性感染和微量元素缺乏(如維生素C、D)；(4)自身免疫；(5)遺傳因素：國外多項(xiàng)研究報(bào)道，F(xiàn)CPD與遺傳因素有關(guān)，包括、、基因等[23]。本例患者基因檢測報(bào)告了基因的2個(gè)純合突變，其弟弟也攜帶同樣2個(gè)位點(diǎn)的純合突變，雖尚未發(fā)展為糖尿病，但仍需密切隨訪，早期干預(yù)可能有助于延緩糖尿病發(fā)病。馮姍姍等[2]報(bào)道了1例基因2號(hào)外顯子c.139C>T雜合突變的FCPD患者，這是既往我國報(bào)道的僅有的1例進(jìn)行基因檢測的FCPD患者。Chowdhury等[24]在孟加拉國人的研究中發(fā)現(xiàn)：HLA-DQB1*0302在FCPD的發(fā)生中起一定作用。本例患者HLA檢測結(jié)果為：HLA-A*2402;3201，DRB1*0701;1301，與文獻(xiàn)報(bào)道不同。鑒于中國人群與其他人群遺傳易感性的差異，在中國人群中FCPD易感基因有待進(jìn)一步研究，提高對(duì)基因檢測的重視可能有益于提高FCPD的檢出率。此外，遺傳學(xué)研究有助于進(jìn)一步解析FCPD的致病機(jī)制，為藥物干預(yù)靶點(diǎn)的篩選及新的治療方案的探索提供線索及依據(jù)。

表2 國內(nèi)外報(bào)道FCPD臨床特點(diǎn)比較

在臨床鑒別診斷方面，F(xiàn)CPD尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前較為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)為：(1)發(fā)生于熱帶國家或地區(qū)；(2)符合世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)影像學(xué)檢查存在慢性胰腺炎的證據(jù)，可見胰腺鈣化或存在以下4點(diǎn)中的3點(diǎn)：①自兒童時(shí)期慢性腹痛；②胰腺形態(tài)異常：如超聲、CT或內(nèi)鏡逆行胰導(dǎo)管造影(ERCP)提示胰管擴(kuò)張；③脂肪瀉；④糞便糜蛋白酶試驗(yàn)提示胰腺功能異常；(4)排除其他原因如：肝膽疾病、酒精中毒、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的胰腺炎[25]。因FCPD臨床表現(xiàn)各異，并不符合所有經(jīng)典描述，因此誤診漏診率較高[26]。英國最近的一項(xiàng)研究表明，超過85%的胰源性糖尿病患者被誤診。中國報(bào)道的90例FCPD患者中4例被誤診為1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)， 10余例患者被誤診為2型糖尿病(T2DM)。本例報(bào)道也是在明確糖尿病診斷3年，多次隨訪后才確診為FCPD。中國可疑T1DM遺傳學(xué)研究[27]發(fā)現(xiàn)，中國人群3種胰島自身抗體均陰性的可疑T1DM患者中22.0%為單基因糖尿病。這就意味著臨床診斷的T1DM患者中單基因糖尿病的患病率約為6%，遠(yuǎn)高于歐洲人群的比例(1%)。這也提示在目前的臨床診療中糖尿病的準(zhǔn)確分型尚是一大難題，基因檢測在精準(zhǔn)診斷中的重要性應(yīng)得到重視。

FCPD與T1DM的鑒別診斷要點(diǎn)還包括：(1)FCPD不易發(fā)生酮癥，而T1DM有明顯的酮癥傾向，這可能是由于兩者殘存胰島功能存在差異；(2)T1DM有胰島自身免疫的證據(jù)，而FCPD胰島自身抗體常為陰性，中國報(bào)道的90例FCPD患者中僅1例存在胰島自身抗體(GADA)陽性；(3)影像學(xué)檢查存在胰腺形態(tài)改變是FCPD標(biāo)志。Ghosh等[28]評(píng)估了FCPD與T2DM、對(duì)照組之間胰腺內(nèi)外分泌功能的差異發(fā)現(xiàn)：(1)FCPD患者基礎(chǔ)C肽和胰高血糖素低，葡萄糖負(fù)荷后胰高血糖素沒有變化；(2)與T2DM和對(duì)照組相比，空腹和葡萄糖刺激后FCPD的GLP-1增加了1.5～2倍，而DPP-IV沒有差異；(3)與T2DM和對(duì)照組相比，F(xiàn)CPD患者糞便糜蛋白酶水平較低。這為FCPD與T2DM的鑒別診斷提供了一定依據(jù)。

FCPD的治療需要多學(xué)科的綜合管理，包括：營養(yǎng)管理、疼痛管理、外分泌功能管理、糖尿病管理。營養(yǎng)管理是治療的基石，不應(yīng)限制患者熱量的攝入，且必須保證膳食的均衡。同時(shí)應(yīng)避免進(jìn)食對(duì)胰腺有潛在毒性的物質(zhì)(如木薯)，停止吸煙飲酒。腹痛是FCPD的常見癥狀，非阿片類鎮(zhèn)痛劑是疼痛管理的理想用藥。內(nèi)鏡介入去除結(jié)石和碎石術(shù)可能對(duì)緩解腹痛有幫助。嚴(yán)重的疼痛可能需要手術(shù)進(jìn)行導(dǎo)管減壓、引流。胰酶補(bǔ)充或替代療法是保證營養(yǎng)物質(zhì)充分吸收，防止蛋白質(zhì)、維生素等營養(yǎng)不良的必要手段。維生素特別是脂溶性維生素的補(bǔ)充也是必要的。大部分FCPD需要胰島素治療，僅少部分可通過口服降糖藥控制。中國報(bào)道的90例FCPD患者中僅8例使用口服降糖藥，其余均需胰島素治療?？紤]到FCPD的病理生理特點(diǎn)，選擇口服降糖藥時(shí)盡量避免使用α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑、DPP4抑制劑等存在消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物。

FCPD患者同樣會(huì)出現(xiàn)糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥。Barman等[29]對(duì)277例 FCPD患者和T2DM患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：兩組患者在視網(wǎng)膜病變、腎病或神經(jīng)病變發(fā)生率方面沒有顯著差異；而FCPD患者大血管并發(fā)癥發(fā)病率顯著降低。通常認(rèn)為FCPD預(yù)后不良，除糖尿病并發(fā)癥外，嚴(yán)重感染、胰腺癌也是FCDP患者死亡的主要原因[30]。因此，對(duì)于FCPD患者，除了做好糖尿病相關(guān)隨訪，還應(yīng)重視患者的營養(yǎng)管理、疼痛管理、外分泌功能管理，加強(qiáng)對(duì)胰腺癌相關(guān)指標(biāo)(如血CA199，影像學(xué)檢查等)的監(jiān)測，必要時(shí)盡快手術(shù)解除胰腺結(jié)石，避免引起感染或發(fā)展為胰腺癌。

綜上所述，F(xiàn)CPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期診斷、密切隨訪對(duì)FCPD至關(guān)重要。FCPD臨床表現(xiàn)各異，往往并不典型，因此對(duì)于可疑患者，影像學(xué)檢查成為FCPD診斷的重要依據(jù)。同時(shí)，也應(yīng)重視基因檢測在鑒別診斷中的作用。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case with fibrocalculous pancreatic diabetes

Min Shen1, Yong Gu1, Changjiang Ying2, Mei Zhang1, Tao Yang1, Yang Chen1

Fibrocalculous pancreatic diabetes (FCPD) is a rare type of diabetes mellitus with both impaired endocrine and exocrine functions of the pancreas. In this report, we presented a case with FCPD, who had recurrent abdominal pain since early childhood and was diagnosed with diabetes mellitus at the age of 25, with pancreatic calcification on abdominal computed tomography (CT) scan. Genetic testing revealed two homozygous mutations in thegene (c.194+2T>C and -191-24G>A). Both the homozygous variants were shared by his unaffected sibling, and the heterozygous variants had been verified on their unaffected parents. Based on this case and 90 other reported cases in China, we retrospectively analyzed the clinical characteristics of FCPD. It is recommended that unclassified diabetic patients with a lean body type, no ketosis tendency but poor islet function should be considered for the possibility of FCPD. Pancreatic imaging and genetic testing may be beneficial for the differential diagnosis. This study improves our understanding and management of FCPD, and also enriches clinical evidence for subsequent research on pathogenic mechanisms and drug target screening.

pancreatic fibrocalcification; diabetes;; differential diagnosis

2022-06-21;

2022-09-01;

2022-09-07

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81900708)，江蘇省研究生科研與實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：JX10213850)和SDF·甜蜜醫(yī)生培育項(xiàng)目(編號(hào)：2021SD02)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81900708), Postgraduate Research & Practice Innovation Program of Jiangsu Province (No. JX10213850), and Sinocare Diabetes Foundation (No. 2021SD02)]

沈敏，在讀博士研究生，專業(yè)方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: drshenmin@163.com

陳陽，博士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: drchenyang@njmu.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-210

(責(zé)任編委: 孟卓賢)