一例家族性醛固酮增多癥II型合并WFS1基因突變的診療和基因檢測分析

孫致連，何俊瑩，程筱玲，譚曉霞，吳偉華

遺傳資源

一例家族性醛固酮增多癥II型合并基因突變的診療和基因檢測分析

孫致連，何俊瑩，程筱玲，譚曉霞，吳偉華

深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518001

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)又簡稱原醛癥，是指腎上腺皮質(zhì)分泌過量醛固酮(aldosterone，ALD)，導(dǎo)致水鈉潴留及腎素–血管緊張素系統(tǒng)受抑制，從而引起高血壓、低血鉀的一類疾病。家族性醛固酮增多癥II型(familial hyperaldosteronism type II, FH-II)是PA的少見病因，為常染色體顯性遺傳病。本文收集1例自2014年起病以來反復(fù)高血壓、低血鉀的病例，該患者診斷結(jié)果一直未明確。2021年通過基因檢測證實該患者存在及基因突變，其母親為雜合攜帶，父親為野生型。結(jié)合內(nèi)分泌功能試驗結(jié)果及影像學(xué)資料，考慮患者為FH-II，同時合并基因突變。通過總結(jié)分析該病例特點及基因檢測結(jié)果，對于臨床難以明確病因的PA建議可行基因測序。該病例也為后續(xù)遺傳學(xué)研究提供臨床資料。

家族性醛固酮增多癥II型；；

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)，簡稱原醛癥，是繼發(fā)性高血壓的常見原因，以高血壓、低血鉀為主要特點，發(fā)病年齡高峰30～50歲，女性多見。PA患者心臟、腎臟等高血壓靶器官受損嚴重程度較原發(fā)性高血壓患者更為嚴重，早期診療尤為重要。家族性醛固酮增多癥(familial hyperal-dosteronis,FH)是PA的少見病因之一，根據(jù)目前已知的致病基因，分為I型(FH-I)、II型(FH-II)、III型(FH-III)、IV型(FH-IV)，均為單基因常染色體顯性遺傳病。FH-II存在突變，此外有研究發(fā)現(xiàn)FH-II還與染色體7p22區(qū)域相關(guān)，但具體的發(fā)病機制目前尚不明確[1,2]。本文主要報道了1例發(fā)病7年后通過內(nèi)分泌功能試驗、基因檢測確診的FH-II合并基因變異病例。對該例病例特點進行總結(jié)分析，旨在為后續(xù)該疾病的遺傳學(xué)研究提供臨床資料，同時為臨床醫(yī)師明確這類疾病的診斷提供思路。

1 對象與方法

1.1 對象及臨床資料收集

患者37歲女性，因血壓控制不佳、低血鉀于2021年就診于我院，收集患者的病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查，以及患者及其父母基因檢測等臨床資料。本研究獲得深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準?；颊呒捌涓改妇炇鹬橥鈺?/p>

1.2 全外顯子測序

利用序列捕獲技術(shù)將全基因組區(qū)域DNA捕捉并富集，然后進行高通量，基因測序由金域檢驗中心完成。

1.3 序列分析驗證與解讀

應(yīng)用了xGen全外顯子組panel進行DNA建庫，進行分析時，以KMTD/KMED、HGMD、ClinVar、ESP6500、G1000、dbSNP為主要對照的突變/變異數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用Illumina二代測序儀進行測序檢測。并對其父母進行了針對所檢出變異位點的親屬一代測序驗證。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)遺傳變異分類標準將檢測到的變異分類為“致病”、“可能致病”和“意義不明確”。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者病史

問診患者既往病史，患者2014年體檢發(fā)現(xiàn)血壓升高，約210/110 mmHg，無頭暈、嘔吐，無肢體乏力，無頭痛、心悸、出汗，無滿月臉、水牛背。外院完善尿蛋白、腎功能、甲功、醛固酮/腎素活性比值(aldosterone-to-renin activity ratio, ARR)、腎動脈、腎上腺CT未見異常，外院查血鉀3.02mmol/L，診斷“高血壓、低血鉀查因”，予“硝苯地平控釋片30 mg bid、螺內(nèi)酯片 80mg qd”治療，用藥后血壓降至150/80 mmHg左右，血鉀恢復(fù)正常。后患者自行停用螺內(nèi)酯，減少硝苯地平控釋片用量。2015年因頭暈再次外院就診，測血壓163/108 mmHg，隨機血糖約12 mmol/L，血鉀濃度3.18mmol/L，同步尿鉀濃度 36.6 mmol/24 h (當血鉀濃度<3 mmol/L時，尿鉀濃度>20 mmol/24 h為排出增多；當血鉀濃度<3.5 mmol/L時，尿鉀濃度>25 mmol/24 h為排出增多)，ARR、兒茶酚胺、腎上腺CT未見異常，診斷“特發(fā)性醛固酮增多癥？和2型糖尿病”，出院后長期予“硝苯地平控釋片30mg qd、螺內(nèi)酯80 mg qd、二甲雙胍0.5 g tid”治療，平素血壓140/80 mmHg左右，未定期監(jiān)測血鉀，血糖控制情況不詳。因擬行高血壓病因篩查，患者停用螺內(nèi)酯4周后，于2021年12月來我科住院。既往有高脂血癥及高尿酸血癥病史。已婚未育。父母非近親結(jié)婚。母親及外祖父有高血壓病病史，母親約40歲發(fā)現(xiàn)血壓升高，外祖父發(fā)病年齡不詳，血壓均不易控制。否認外祖母、祖父母、父親、妹妹高血壓。入院查體：血壓166/114mmHg，身高162cm，體重80kg，體重指數(shù)30.48 kg/m2。體型肥胖，無多毛、紫紋、黑棘皮，無痤瘡、滿月臉、水牛背，聽力正常，甲狀腺無腫大，無骨骼增大增粗、唇舌增厚，肺心腹查體未見異常，雙下肢無浮腫。

2.2 患者臨床檢查結(jié)果

患者自2021年住院于我科后，對其進行了較為全面的生理生化和影像學(xué)檢查。腎功能、尿蛋白、ANCA、ANA、甲狀腺功能、性激素、人絨毛膜促性腺激素、人體生長激素及IGF-1均在正常范圍。糖尿病抗體陰性。骨代謝指標降低。泌尿系彩超、心臟彩超、腎動脈及腹主動脈彩超均未見異常。血氣分析顯示酸堿度7.46，鉀離子2.8mmol/L。連續(xù)3次留取患者24 h尿電解質(zhì)，以及同步血電解質(zhì)提示在低血鉀狀態(tài)下尿鉀排出增多(表1)?？诜咸烟悄土吭囼?oral glucose tolerance test, OGTT)及胰島素/C肽釋放試驗，結(jié)果提示患者存在高胰島素血癥(表2)。對其進行PA初篩試驗，臥位高血壓5項顯示腎素活性(plasma renin activity，PRA)1.90 μg/L/h (正常參考值：臥位0.15～2.33 μg/L/h，立位1.31～ 3.95 μg/L/h)、血管緊張素II 1.0 μg/L(正常參考值：臥位25～129 μg/L，立位49～252 μg/L)、醛固酮(aldosterone，ALD)156.58 ng/L(正常參考值：臥位10～160 ng/L，立位40～310 ng/L)、ARR 8.24(正常參考值：0～30)，提示患者ALD水平正常值高限，PRA正常，ARR未達切點值。隨后進行PA確診試驗：(1)卡托普利試驗，在坐位1 h后口服50 mg卡托普利，服藥前及服藥后1 h、2 h測定血漿PRA及血ALD水平，結(jié)果提示ALD不受抑制(表3); (2)生理鹽水試驗，在臥床休息1 h后，4 h靜滴2 L 0.9%氯化鈉溶液，在輸注前及輸注后分別采血測PRA、ALD水平，結(jié)果提示ALD不受抑制(表4)。經(jīng)臨床試驗初步確診PA后，進一步完善腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)體位試驗，體位試驗結(jié)果提示患者在立位時ALD水平升高(表5)。此外，還對患者的腎上腺其他激素進行了評估，結(jié)果顯示：甲氧基腎上腺素類、兒茶酚胺、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、17-羥孕酮含量均在正常范圍內(nèi)；皮質(zhì)醇/促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenoco-rticotrophic hormone, ACTH)晝夜節(jié)律正常，1 mg地塞米松抑制試驗(1 mg dexamethasone suppression test，1mgDST)可使皮質(zhì)醇被抑制(表6)。對患者進行腎上腺CT平掃，結(jié)果提示：左側(cè)腎上腺外側(cè)肢似見結(jié)節(jié)影，與腎上腺密度相仿，右側(cè)腎上腺形態(tài)位置大致如常(圖1)。

表1 連續(xù)3次24 h血尿同步電解質(zhì)

表2 OGTT及胰島素/C肽釋放試驗

表3 卡托普利試驗

表4 生理鹽水試驗

表5 腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)體位試驗評估

表6 皮質(zhì)醇/ACTH晝夜節(jié)律+午夜1 mgDST

2.3 基因檢測結(jié)果分析

對患者行遺傳病全外顯子組測序，對其父母進行針對患者所檢出變異位點的測序，發(fā)現(xiàn)患者及其母親存在基因(NM_004366)雜合變異：c.1327-17C>A(本變異位于內(nèi)含子區(qū)域，雖越來越多的研究證明內(nèi)含子區(qū)的變異可能通過影響mRNA的剪切、修飾、翻譯效率等參與疾病的發(fā)生發(fā)展，但直接對蛋白質(zhì)翻譯的影響不明確)，位于該基因12號內(nèi)含子區(qū)(圖2，A～C)。另外還檢測到先證者及其母親存在基因(NM_006005.3)雜合變異：c.2144G>T (p.Ser715Ile)，位于8號外顯子區(qū)(圖2, D～F)。其父親未檢測到基因變異。

3 討論

PA是繼發(fā)性高血壓的常見原因，因知曉率低，仍有很多患者未被及時、準確的診斷。2010年由中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會牽頭，對全國11個省19個中心的1656例難治性高血壓患者進行了流行病學(xué)調(diào)查，其中PA的患病率為7.1%[1]。由此可見，PA是一種被忽視的常見病。與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者的高血壓相關(guān)靶器官損害更為嚴重，更易發(fā)生心血管事件，因此早期診斷及治療尤其重要。PA典型的臨床表現(xiàn)為高血壓和低血鉀，高血壓為最常見的表現(xiàn)，部分患者血鉀可正常，臨床上亦有單純以低血鉀為表現(xiàn)的案例報道。PA根據(jù)病因不同可分為6型，F(xiàn)H是其中之一，目前FH又分為I～IV型，F(xiàn)H-II占PA比例<6%[1,2]。

圖1 患者的腎上腺平掃CT影像

左圖為橫斷面，右圖為矢狀面，箭頭指向左側(cè)腎上腺外側(cè)肢結(jié)節(jié)影。

圖2 患者及其父母的基因檢測結(jié)果分析

A～C為基因位點，A和B變異位點：NM_004366:c.1327-17C>A(p.?)，C為無變異野生型(陰性對照)。D～F為基因位點，D和E變異位點：NM_006005.3:c.2144G > T(p.Ser715Ile)，F(xiàn)為無變異野生型(陰性對照)。A、D為先證者，B、E為其母親，C、F為其父親。

本例患者30歲左右出現(xiàn)血壓明顯升高，合并有無癥狀性自發(fā)低血鉀、腎性失鉀，臨床應(yīng)高度懷疑PA。行PA初篩試驗，PRA正常范圍，ALD正常值高限，ARR正常，初篩陰性。但ARR受許多因素的影響，如年齡、性別、飲食、血鉀、藥物、采血方法等，本例患者有低鉀血癥，存在致ARR假陰性因素存在，且臨床高度懷疑PA，進一步行確診試驗?？ㄍ衅绽囼灪蜕睇}水試驗，均提示ALD不能被抑制，支持PA診斷。再進行分型診斷，患者2014年腎上腺CT未見異常，2021年復(fù)查腎上腺CT提示左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生可能，基因檢測提示存在基因變異，染色體位置：Chr.3: 184072778，變異位點位于該基因12號內(nèi)含子區(qū)。先證者父母該變異位點基因檢測提示母親為雜合攜帶，父親未檢測到變異基因。該基因dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄(rs752807616)，根據(jù)ACMG指南，變異評級為意義不明變異(PP2+PP4)，但結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果，本團隊仍然考慮基因變異具有致病性。越來越多的研究表明內(nèi)含子是真核生物基因組的重要組成部分。內(nèi)含子可以通過影響轉(zhuǎn)錄速率、核輸出和轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性來提高轉(zhuǎn)錄水平，此外，內(nèi)含子還可以提高mRNA翻譯的效率[3]。該患者基因內(nèi)含子區(qū)域發(fā)生變異，可能通過影響基因轉(zhuǎn)錄及蛋白翻譯等，參與FH-II的發(fā)生發(fā)展，但仍需后續(xù)發(fā)現(xiàn)更多家譜系證明其臨床意義。綜上，患者高血壓、低血鉀、高醛固酮、左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生、存在致病基因，已排除庫欣氏綜合征和嗜鉻細胞瘤，結(jié)合患者早發(fā)高血壓家族史、母親存在致病基因，故考慮FH-II診斷。因FH-II目前尚缺乏確切的治療經(jīng)驗，在手術(shù)及藥物治療方式選擇上需權(quán)衡利弊。本例患者經(jīng)過醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯20 mg qd，以及硝苯地平控釋片30 mg qd降壓、氯化鉀緩釋片1 g tid補鉀治療后血壓、血鉀可維持在正常范圍，后續(xù)隨訪患者未再發(fā)生嚴重低血鉀、高血壓以及血壓大波動。

在大多數(shù)家系中，F(xiàn)H-II垂直傳播，常提示為常染色體顯性遺傳疾病，具體機制尚未明確。2018年的兩項研究均證實基因變異與FH-II相關(guān)[4,5]。編碼電壓門控氯離子通道，該通道位于腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞膜，基因變異可使該通道開放頻率增加，促使醛固酮合成限速酶表達增加，使醛固酮產(chǎn)生增加[4]。一項類固醇代謝組學(xué)研究[6]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素分泌增多常見于PA，并導(dǎo)致相關(guān)的代謝風(fēng)險增高，與對照組和亞臨床庫欣綜合征患者相比，PA患者的糖皮質(zhì)激素代謝物排泄量顯著增加，其代謝風(fēng)險與糖皮質(zhì)激素正相關(guān)。該患者代謝綜合征、骨吸收指標降低符合此特點。

一項涉及31個回顧性和前瞻性研究的薈萃分析結(jié)果顯示：PA患者的糖尿病患病風(fēng)險較原發(fā)性高血壓患者增加，23.0%～35.3%的PA患者會伴發(fā)糖尿病或糖耐量異常，其機制可能為高醛固酮水平影響胰島β細胞功能和靶組織對胰島素的敏感性[7]。PA患者以餐后血糖升高為主，空腹血糖升高不明顯[8]。該患者血糖升高特點與此相符。另外在本次基因檢測中還發(fā)現(xiàn)先證者及其母親存在基因突變?；蛉绨l(fā)生致病性變異最常引起Wolfram綜合征，典型特征是糖尿病、視神經(jīng)萎縮、尿崩癥和耳聾，其他臨床特征可能包括腎臟異常、共濟失調(diào)、癡呆或智力低下，以及各種精神疾病[9]。此外，基因變異還可引起非Wolfram綜合征性糖尿病。有研究表明中國1型糖尿病患者中基因變異同基因變異一樣常見，估計自身抗體陰性的1型糖尿病患者中有5%因基因變異而患有非Wolfram綜合征性糖尿病，且隱性基因變異并不少見[10]。目前的研究中，基因變異還參與2型糖尿病的發(fā)病過程。至今至少有70個基因被認為與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。其中，、、和基因變異是該病發(fā)病機制中最常報道的[11]。而且，不同易感基因在人群的發(fā)病率有所差異[12]?；蚓幋a多種蛋白，如wolframin蛋白，該蛋白有助于胰島素的生物合成和血糖的調(diào)節(jié)，還可調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)表達[13]。這些基因變異在環(huán)境因素的作用下，如肥胖和超重，最終導(dǎo)致2型糖尿病。該患者存在基因變異，染色體位置：Chr.4:6303666，位于該基因8號外顯子，dbSNP147數(shù)據(jù)庫有收錄(rs772022154)，ACMG指南變異評級為可能致病的(PM2+PP1+PP2+PP3+PP5)?？紤]基因可能參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展，但本例患者病情復(fù)雜，糖尿病是由PA并發(fā)還是由基因變異致病，亦或兩者共同參與目前尚不清楚。

本例患者長達7年之久才被確診FH-II，提示對于臨床高度可疑PA的患者，即使ARR陰性也建議進行確診試驗，降低漏診率。FH-II從臨床特征和生化檢查方面很難與散發(fā)的醛固酮增多癥區(qū)別開來，故需詢問是否有腎上腺腺瘤或增生所致的PA家族史，還應(yīng)做基因檢測以確診。本例先證者及其母親基因檢測中均發(fā)現(xiàn)同時存在基因與基因變異，這是以往未曾報道的。本例患者早發(fā)高血壓、糖尿病，考慮基因與基因變異可能分別參與PA及糖尿病的發(fā)生發(fā)展。目前先證者無聽力、尿崩及神經(jīng)精神疾患，后期需繼續(xù)隨訪，對其后代基因情況以及臨床表現(xiàn)也需隨訪。本例中先證者早發(fā)高血壓、糖尿病，基因與基因的變異對疾病進程、靶器官損害是否有互相促進作用，有待后續(xù)更多該基因變異位點的發(fā)現(xiàn)、統(tǒng)計及分析。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of familial aldosteronism type II withgene mutation

Zhilian Sun, Junying He, Xiaoling Cheng, Xiaoxia Tan, WeihuaWu

Primary aldosteronism (PA) is a disease characterized by hypertension and hypokalemia due to the excessive aldosterone secretion from the adrenal cortex, which leads to the retention of both water and sodium, and the inhibition of the renin-angiotensin system as well. Familial hyperaldosteronism type II (FH-II) is known as an autosomal dominant hereditary disease, which is a scarce cause of PA. In this report, we cllected the clinical data of a patient with repeated hypertension and hypokalemia of uncertain diagnosis since 2014. Nevertheless, we disco-vered by genetic sequencing in 2021 that theandgene mutation of the patient, whose mother belongs to heterozygote genotype and father belongs to wild-type genotype. Combined with a series of endocrine function tests and imaging studies, the patient was finally certified her suffering from FH-II andgene mutation. By summa-rizing and analyzing the characteristics and genetic test results of this case, we recommended gene sequencing for patients with PA whose etiology is difficult to be determined clinically. This case also provides new clinical data for subsequent genetic studies of the disease.

familial hyperaldosteronism type II;;

2022-08-09;

2022-09-12;

2022-09-22

孫致連，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: sunzhilian@163.com

何俊瑩，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病方向。E-mail: hejunying1210@163.com

孫致連和何俊瑩并列第一作者。

吳偉華，博士，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病心肌病，血糖波動。E-mail: hui-90@163.com

10.16288/j.yczz.22-197

(責任編委: 周紅文)