骨關(guān)節(jié)炎（OA）的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

趙青松 李歡 徐鵬 何天達(dá) 靳小雅

長(zhǎng)期以來(lái)，骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）產(chǎn)生的病癥困擾著廣大的人群，特別是中老年人及肥胖人群，其發(fā)病率與人口老齡化及肥胖密切相關(guān)，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，有1/10左右超過(guò)60歲的中老年人患有骨關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的慢性腫、痛，運(yùn)動(dòng)障礙，僵硬，外觀畸變等，給患者帶來(lái)了極大的痛苦與不便，同時(shí)造成一定的社會(huì)負(fù)擔(dān)，有較高的致殘率。目前現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)還未能使骨關(guān)節(jié)炎獲得痊愈，骨關(guān)節(jié)炎的主要治療原則是減輕癥狀，延緩病情進(jìn)展，但較為嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎最終只能采取關(guān)節(jié)置換術(shù)。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素及機(jī)制呈多元化，且相互影響制約，且存在很多爭(zhēng)論，其研究熱點(diǎn)之一便是其發(fā)病機(jī)制的探索。故筆者梳理了國(guó)內(nèi)外關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎病因探索的現(xiàn)狀，希望在骨關(guān)節(jié)炎的臨床防治及研究中提供一定的參考作用。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶類

基質(zhì)金屬蛋白酶類（matrix metalloproteinase，MMPs）是存在于細(xì)胞外基質(zhì)中的金屬蛋白酶類，鈣、鋅等金屬元素作為輔助因子參與該類酶的構(gòu)成。MMPs參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病起到至關(guān)重要的作用。其中MMP-13和MMP-3與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病關(guān)系密切，其可降解多種成分，如蛋白多糖，骨連接蛋白Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型膠原等[1]，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用至關(guān)重要。正常狀態(tài)下，MMP-13參與軟骨細(xì)胞的生理代謝，但當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨處于骨關(guān)節(jié)炎的病理狀態(tài)時(shí)其活性顯著提升[2]。Wang等[3]在動(dòng)物試驗(yàn)中使用MMP-13抑制劑下調(diào)軟骨關(guān)節(jié)中該酶的含量，顯示膠原纖維Ⅱ和蛋白多糖降解減少，該研究說(shuō)明抑制MMP-13可緩解軟骨病變。MMP-3為MMPs的另一重要成員，Chen等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得，骨關(guān)節(jié)炎滑膜中MMP-3的含量較生理對(duì)照組顯著提升，而病變?cè)絿?yán)重的組織中可以測(cè)得更高的數(shù)值，提示其可作為監(jiān)測(cè)骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展的指標(biāo)之一。李曉萍等[5]比較經(jīng)有效治療前后的骨關(guān)節(jié)炎組織中該酶的含量，結(jié)果顯示癥狀改善后的膝關(guān)節(jié)組織中其表達(dá)量顯著降低。

ADAMTS為MMPs的另一種類，為含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)的金屬蛋白酶，鋅離子參與其構(gòu)成、呈解聚蛋白活性。作用機(jī)制為通過(guò)降解蛋白多糖，使軟骨細(xì)胞穩(wěn)定性降低，發(fā)生形態(tài)劇烈變化，軟骨細(xì)胞破壞，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生。董富強(qiáng)[6]采用IHC（免疫組化）、蛋白質(zhì)印記法等多種技術(shù)手段測(cè)量骨關(guān)節(jié)炎組ADAMTS-4、ADAMTS-5的含量，與生理對(duì)照組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量提升且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Larkin等[7]用ADAMTS-4和ADAMTS-5特異性單抗分別給予動(dòng)物骨關(guān)節(jié)炎模型治療，發(fā)現(xiàn)ADAMTS-4、ADAMTS-5的單克隆抗體對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨破壞起到阻礙的效果，而ADAMTS-5單抗較ADAMTS-4單抗的抗破壞效果更為顯著?？梢夾DAMTS在骨關(guān)節(jié)炎中扮演著重要的角色。

所以，MMPs作為一種存在于細(xì)胞外基質(zhì)的酶，直接參與細(xì)胞外環(huán)境的代謝，是細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生各種炎性反應(yīng)的急先鋒，其參與軟骨及滑膜細(xì)胞外基質(zhì)的破壞及速度的調(diào)節(jié)，對(duì)軟骨和滑膜的破壞，直接影響著骨關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展，因此對(duì)其進(jìn)行深入研究及其必要。

2 細(xì)胞因子

與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生密切相關(guān)的細(xì)胞因子主要包括：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等。

多種白細(xì)胞介素均參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，其中最為重要的兩個(gè)亞型為IL-1、IL-6。IL-1廣泛參與軟骨細(xì)胞的各種代謝活動(dòng)，眾多研究表明發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，IL-1表達(dá)量異常增高[8-11]。有學(xué)者報(bào)道，骨關(guān)節(jié)炎患者IL-1的表達(dá)量與關(guān)節(jié)腫痛程度、運(yùn)動(dòng)功能降低及關(guān)節(jié)間隙進(jìn)行性變窄等呈正相關(guān)[12]。IL-1還可通過(guò)促進(jìn)其他炎癥因子的增加而間接促進(jìn)軟骨病變。例如，IL-1可以上調(diào)MMP的生物活性，加速蛋白多糖與膠原纖維等必要成分的分解，并刺激多種致炎物質(zhì)的產(chǎn)生[13]，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。IL-6在骨關(guān)節(jié)炎中的作用同樣突出，該因子促使局部組織免疫狀態(tài)失衡，致軟骨細(xì)胞破壞并喪失代償能力。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IL-6因子表達(dá)量在骨關(guān)節(jié)炎患者與正常對(duì)照組中存在顯著差異，前者明顯高于后者[10]。此外，膝關(guān)節(jié)軟骨及滑膜細(xì)胞中PG、膠原酶的含量被證實(shí)與IL-6呈正相關(guān)，可以加劇炎癥反應(yīng)、促進(jìn)MMPs過(guò)量表達(dá)[14]。故IL-1和IL-6通過(guò)各種途徑參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

TNF-α在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中作用也非常突出。Lai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可促進(jìn)部分基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)而加速細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，與此同時(shí)，多種致病因子（如前列腺素等）合成增加，加速骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。有學(xué)者對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中該炎性介質(zhì)進(jìn)行定量，結(jié)果提示相較于病變程度輕的對(duì)照組，病變程度較重的組織中所測(cè)數(shù)據(jù)明顯升高，猜測(cè)其可能與病變嚴(yán)重度呈正相關(guān)[16]。TGF-β對(duì)軟骨基質(zhì)具有雙向調(diào)節(jié)作用，Blaney等[17]對(duì)不同病變程度的動(dòng)物模型中TGF-β進(jìn)行定量，提示病變較重的模型所測(cè)得的該炎性介質(zhì)的含量反而降低，據(jù)此可以理解其可能對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展起延緩效果。而Blaney等[18]同樣在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)：TGF-β可以通過(guò)與堿性磷酸酶1、5受體作用使部分基質(zhì)金屬蛋白酶分泌增加，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，預(yù)測(cè)該因子對(duì)軟骨具有負(fù)面調(diào)控的作用。說(shuō)明TGF-β既可以作為炎性因子參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生，也可以對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展起到延緩作用，一定程度上決定著軟骨細(xì)胞的命運(yùn)。

NO廣泛參與細(xì)胞的代謝活動(dòng)，當(dāng)作為一種自由基時(shí)，兼具細(xì)胞毒性及信息傳遞的作用，關(guān)節(jié)軟骨及滑液中含量的異常增高可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病變，NO還可以與其他炎性因子（如IL-1、TFN-α等）產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，這種負(fù)面的生物學(xué)效應(yīng)相互疊加，將加速關(guān)節(jié)的病變。此外，由于在骨關(guān)節(jié)炎的患者中，軟骨細(xì)胞凋亡的場(chǎng)所與NO產(chǎn)生的場(chǎng)所具有一致性，故有學(xué)者猜想NO是誘導(dǎo)軟骨降解的主要因素[19]，但此猜想有賴于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

骨關(guān)節(jié)炎作為一種炎性病變，其發(fā)病過(guò)程中自然會(huì)有很多細(xì)胞因子參與，且各種細(xì)胞因子間以及細(xì)胞因子與MMPs等相互作用，共同調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。因此細(xì)胞因子可以作為判定骨關(guān)節(jié)炎炎性病變的重要依據(jù)，也可作為一種高效的生物因子調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。

3 信號(hào)通路

信號(hào)通路本質(zhì)是一種酶類，其通過(guò)形態(tài)學(xué)的迅速變化高效、靈敏地參與軟骨細(xì)胞代謝，信號(hào)通路的異常活動(dòng)將決定著軟骨細(xì)胞的命運(yùn)。骨關(guān)節(jié)炎中重要的信號(hào)通路包括Wnt/β-Catenin、Notch、SDF-1/CXCR4、BMP、MAPK等。

Wnt/β-Catenin信號(hào)通路是重要的Wnt信號(hào)通路之一，Wnt負(fù)責(zé)信息傳遞時(shí)的啟動(dòng)作用，而β-Catenin則負(fù)責(zé)信息傳遞，其在發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)含量增加，Wnt/β-Catenin信號(hào)通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及病變進(jìn)展起重要作用。唐萌芽等[20]研究發(fā)現(xiàn)膝骨關(guān)節(jié)炎患者Wnt/5a、β-Catenin、BMP-2及相應(yīng)的mRNA含量較高，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后測(cè)其含量下降明顯。Zhu等[21]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中若β-Catenin分子出現(xiàn)高表達(dá)量，則測(cè)量其成年后的關(guān)節(jié)軟骨量會(huì)出現(xiàn)降低、骨質(zhì)增生等變化，并測(cè)量到相關(guān)金屬基質(zhì)蛋白酶超出標(biāo)準(zhǔn)值。Wnt/β-Catenin信號(hào)通路可能據(jù)此發(fā)揮關(guān)鍵的致炎作用。

Notch信號(hào)通路在關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)及骨關(guān)節(jié)炎病變過(guò)程中意義重大，其決定著軟骨細(xì)胞的代謝方向是合成還是降解，軟骨細(xì)胞的最終結(jié)局可能取決于該通路[22]。此外，Hosaka等[23]測(cè)量Notch家族的上游Jagged1信號(hào)分子在動(dòng)物模型骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨中表達(dá)明顯增強(qiáng)；Karlsson等[24]研究發(fā)現(xiàn)，該通路中的Notch1受體、JAG1配體、下游配對(duì)基因HES5在關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)。

SDF-1/CXCR4（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/趨化因子受體4）：骨關(guān)節(jié)炎時(shí)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路使眾多致病性基質(zhì)金屬蛋白酶類激增，在此層面上促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的病變[25]。BMP（骨形成蛋白）：該通路促進(jìn)新生軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、增殖并維持細(xì)胞的穩(wěn)定性。Caron等[26]發(fā)現(xiàn)BMP-7可以提高Ⅱ型膠原蛋白在軟骨細(xì)胞中的含量，并減少X型膠原蛋白的含量，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。同時(shí)研究人員也檢測(cè)到BMP-2含量與骨關(guān)節(jié)炎病情程度呈正相關(guān)[20]。

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路是廣泛存在于哺乳動(dòng)物的絲/蘇氨酸蛋白激酶類。其中的JNK、p38MAPK、ERK1/2信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。Yoon等[27]用人體的軟骨細(xì)胞經(jīng)釩酸鹽和MAPK磷酸酶抑制劑RO318220預(yù)處理后，發(fā)現(xiàn)TGF-α誘導(dǎo)的JNK通路激活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致了細(xì)胞的裂解。p38信號(hào)通路主要通過(guò)使p53磷酸化，進(jìn)一步介導(dǎo)Fas凋亡和提高TNF-α的表達(dá)等來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[28]。Kühn等[29]發(fā)現(xiàn)p38MAPK信號(hào)通路參與IL-1β刺激和促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡的過(guò)程。ERK1/2信號(hào)通路能加速軟骨細(xì)胞的增殖、促進(jìn)軟骨細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致軟骨礦物化和骨贅生成[30]。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中使用相關(guān)抑制劑抑制ERK后，骨關(guān)節(jié)炎的病變程度明顯降低，還可以有效阻止骨贅繼續(xù)生成[31]。

綜上，信號(hào)通路是細(xì)胞發(fā)生各種生物學(xué)反應(yīng)的閘門和樞紐，對(duì)其進(jìn)行深入的研究來(lái)防治骨關(guān)節(jié)炎可能是一種較為根本、高效的途徑。

4 基因

基因的差異性表達(dá)或突變?cè)诖蟛糠旨膊≈芯畜w現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎同樣如此，且可能是造成骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的主要內(nèi)在因素。有學(xué)者分析骨關(guān)節(jié)炎患者與正常對(duì)照組有關(guān)基因的全基因組關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示骨關(guān)節(jié)炎組發(fā)生復(fù)制率異常，包括6個(gè)基因靶點(diǎn)，然而其相互間的相關(guān)性有待更深入的研究[32]。同時(shí)Bravatà等和Nakajima等[33-34]發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎患者中，DVWA基因具有單核苷酸多態(tài)性，并參與了骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)蛋白的表達(dá)，從而影響軟骨細(xì)胞的合成與分解，且和骨關(guān)節(jié)炎病變程度正相關(guān)，說(shuō)明其參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及病變進(jìn)展。Carlson等[35]發(fā)現(xiàn)，COL 2A1基因突變會(huì)導(dǎo)致軟骨發(fā)育不良、骨關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)。

種種研究表明基因差異表達(dá)或基因突變可能是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的核心因素。特別是基因的差異性表達(dá)，其在發(fā)病機(jī)制方面更具有代表性。近年來(lái)，在基因芯片技術(shù)和RNA測(cè)序迅猛發(fā)展的背景下，依靠生信學(xué)分析有關(guān)疾病的關(guān)鍵基因?yàn)檠芯扛鞣N疾病提供了一個(gè)重要線索，為篩選各種疾病候補(bǔ)生物標(biāo)志物提供了一條便捷高效的途徑。國(guó)內(nèi)也有不少學(xué)者做過(guò)相關(guān)探索，試圖找到骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵致病基因。宋珊等[36]從公共數(shù)據(jù)庫(kù)GEO下載與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)芯片數(shù)據(jù)集，利用相關(guān)軟件篩選差異表達(dá)基因、GO功能富集以及KEGG通路富集分析，再利用特定的軟件進(jìn)一步篩選核心基因，最終篩選出MMP-9、IL-6、VEGF-A、JUN、COX-2、CXCL8、MYC、EGFR 8個(gè)關(guān)鍵基因，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的生物信息學(xué)分析，預(yù)測(cè)MMP-9、VEGF-A、JUN、COX-2可能成為診治骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵靶向標(biāo)志。王辰飛等[37]從GEO下載mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)集GSE55235和GSE55457，通過(guò)相應(yīng)的軟件分析得到10個(gè)差異性表達(dá)基因（JUN、MYC、VEGFA、ATF3、CD19、EGR1、CXCL10、TLR7、TLR8和NR4A1）。眾多學(xué)者均做過(guò)此類研究并獲得關(guān)鍵基因，然而這些關(guān)鍵基因和生物學(xué)標(biāo)記物并沒有得到骨關(guān)節(jié)炎組織和正常對(duì)照組的逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-PCR）驗(yàn)證和之后進(jìn)一步的分析，該后續(xù)的研究具有重要的意義。

miRNA（MicroRNA）作為一種內(nèi)源基因編碼的產(chǎn)物，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中亦起到重要的作用，其是一種非編碼單鏈小分子，在細(xì)胞中參與轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)及調(diào)控。首先，它們可通過(guò)促進(jìn)或抑制Target基因的活性以參與翻譯蛋白的過(guò)程。Wang等[38]發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者中異常表達(dá)的眾多miRNA如（miR-23b、miR-25等），通過(guò)促進(jìn)或抑制骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)基因表達(dá)，干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展。其次，miRNA也可通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)軟骨代謝。Kang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，miR-23a可以放大Smad3通路的生物學(xué)信號(hào)而引起病變進(jìn)行性發(fā)展，同時(shí)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)miR-34a可調(diào)節(jié)SIRT1/p53通路的生物活性而參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。更有研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)參與白細(xì)胞介素的代謝調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病情[40]。Yang等[41]研究發(fā)現(xiàn)，miR-448會(huì)通過(guò)抑制IL-1β使MMP-13的表達(dá)降低，阻止軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而延緩軟骨病變的進(jìn)展。綜上，miRNA廣泛參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生及病變進(jìn)展，預(yù)測(cè)其可作為骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療的靶向標(biāo)記物。

因此，如果說(shuō)信號(hào)通路是控制疾病的閘門和樞紐，那么基因表達(dá)則是疾病產(chǎn)生的總指揮部，其可能是骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生的內(nèi)部核心因素，筆者認(rèn)為對(duì)相關(guān)致病基因表達(dá)的探索是研究骨關(guān)節(jié)炎致病機(jī)制的重中之重。

5 骨關(guān)節(jié)炎的其他致病因素

不容忽視的是，肥胖、糖尿病、性別、性激素水平、骨內(nèi)壓、中醫(yī)學(xué)說(shuō)、年齡等也是參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要因素。肥胖主要通過(guò)兩點(diǎn)導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生：①肥胖患者往往伴有體重超標(biāo)，過(guò)度的負(fù)重使關(guān)節(jié)面軟骨的局部應(yīng)力增強(qiáng)，加速軟骨磨損、軟骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，繼而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展；②肥胖患者產(chǎn)生過(guò)量中間代謝產(chǎn)物（如瘦素等），其通過(guò)參與炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝致病，因此肥胖使骨關(guān)節(jié)炎罹患率增高。男性骨關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量小于女性，預(yù)測(cè)與體內(nèi)性激素表達(dá)量有關(guān)，雌激素通過(guò)與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，參與 Ⅱ 型膠原、細(xì)胞因子等代謝，導(dǎo)致病變發(fā)生。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雌激素可抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的核因子κB通路表達(dá)，以緩解炎癥進(jìn)展。糖尿病也參與骨關(guān)節(jié)炎的病變進(jìn)展，其中糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可使軟骨細(xì)胞的應(yīng)激性劇增，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥病變。此外，糖尿病患者的炎性介質(zhì)分泌增加，Ⅱ型膠原纖維生成較少，進(jìn)而使軟骨修復(fù)能力下降，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎病變。骨內(nèi)壓是指骨骼系統(tǒng)內(nèi)血液循環(huán)在骨質(zhì)間所產(chǎn)生的壓力。有研究指出，當(dāng)骨內(nèi)壓超過(guò)40 mmHg時(shí)，膝關(guān)節(jié)會(huì)產(chǎn)生靜息痛，低于35 mmHg時(shí)不會(huì)產(chǎn)生靜息痛。部分學(xué)者認(rèn)為骨內(nèi)壓過(guò)高會(huì)使軟骨內(nèi)動(dòng)靜脈壓力差值降低，血液瘀滯，使得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣交換不充分，導(dǎo)致軟骨凋亡降解、骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。王碩等[42]等研究證實(shí)，對(duì)DH小鼠進(jìn)行骨內(nèi)減壓可以保護(hù)脛股關(guān)節(jié)軟骨，延緩其退變，其機(jī)制可能與骨內(nèi)減壓可以抑制MMP13mRNA表達(dá)有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是由于肝腎虧虛，氣滯血瘀，導(dǎo)致筋骨失養(yǎng)所致。此外，年齡的增加使軟骨磨損時(shí)間延長(zhǎng)，且由于軟骨分裂再生能力減弱，導(dǎo)致自我修復(fù)能力降低。

6 小結(jié)與展望

長(zhǎng)期以來(lái)，學(xué)者們對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的探究從未止步，越來(lái)越多的因素被認(rèn)為與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病有關(guān)，有的觀點(diǎn)著眼于細(xì)胞酶類，部分研究重點(diǎn)放在各種細(xì)胞因子的作用，也有學(xué)者認(rèn)為跟基因和信號(hào)通路關(guān)聯(lián)密切，也有觀點(diǎn)認(rèn)為與關(guān)節(jié)內(nèi)的機(jī)械應(yīng)力、年齡、性激素等較為經(jīng)典的致病因素息息相關(guān)，甚至提出了骨內(nèi)壓及中醫(yī)的致病機(jī)制等。然而各種致病因素之間的關(guān)聯(lián)錯(cuò)綜復(fù)雜、互相作用，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的核心致病因素或者內(nèi)在因素的研究仍然不夠充分，至今未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。隨著研究的擴(kuò)大和深入，相信骨關(guān)節(jié)炎的核心或主要致病因素的研究能夠取得突破性進(jìn)展。