納米科技在骨關(guān)節(jié)炎影像中的臨床應(yīng)用前景和機(jī)遇

鹿蓉，陳爽

·述評·

納米科技在骨關(guān)節(jié)炎影像中的臨床應(yīng)用前景和機(jī)遇

鹿蓉，陳爽

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射診斷科，上海 200040

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）是最常見的骨關(guān)節(jié)病變，目前認(rèn)為OA不再單純只是一種退行性病變，而是一種系統(tǒng)性、代謝性、炎癥性疾病。OA是老年人殘疾的主要原因和社會成本的來源之一。許多新技術(shù)和材料正在進(jìn)行臨床前開發(fā)，以解決這一多因素疾病。在診斷方面，用于MRI、CT和PA的納米造影劑提供了更多關(guān)于軟骨結(jié)構(gòu)和病變定性和定量的信息，這是早期OA的已知生物標(biāo)記物。納米醫(yī)學(xué)發(fā)展的機(jī)遇，以及成像和診斷的未來前景極其廣闊。

軟骨成像；高級成像；納米科技

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）是一種全身關(guān)節(jié)疾病，通常是由軟骨損傷引發(fā)，由一系列炎癥通路引導(dǎo)，涉及代謝、遺傳和酶因子之間的復(fù)雜相互作用，最終導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨生化成分、微觀結(jié)構(gòu)和生物力學(xué)性能改變。臨床上，OA的特征是關(guān)節(jié)軟骨退化、軟骨下骨增厚、滑膜炎癥和韌帶退化，這些病理變化均會降低關(guān)節(jié)功能以及生活質(zhì)量。

OA是最常見的關(guān)節(jié)疾病，OA的流行產(chǎn)生了巨大且不斷增加的健康負(fù)擔(dān)，對受影響的個人、醫(yī)療保健系統(tǒng)和更廣泛的社會經(jīng)濟(jì)成本產(chǎn)生了顯著影響［1］。

本文介紹了OA治療方案以及用于OA診斷和關(guān)節(jié)軟骨成像的納米技術(shù)的進(jìn)展，回顧了OA的臨床概況，以及當(dāng)前的診斷和治療，通過磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）、計算機(jī)斷層掃描（computed tomography， CT）和光聲成像（photoacoustic imaging， PA）以及用于細(xì)胞追蹤的探針，用于OA微創(chuàng)檢測、診斷和監(jiān)測的納米造影劑。納米醫(yī)學(xué)發(fā)展的機(jī)遇，以及成像和診斷的未來前景極其廣闊。

1 骨關(guān)節(jié)炎

OA是一種慢性滑膜關(guān)節(jié)病，是老年人殘疾的主要原因和社會成本的來源之一，給社會帶來了巨大且不斷增加的健康負(fù)擔(dān)，對受影響的個人、醫(yī)療保健系統(tǒng)和更廣泛的社會經(jīng)濟(jì)成本產(chǎn)生了顯著影響［2］。

目前全球已有超過3億OA患者，而我國40歲以上人群原發(fā)性O(shè)A的總體患病率已高達(dá)46.3%［2］。其中，女性從40歲開始發(fā)病，男性從50歲開始。在55～60歲階段，OA的發(fā)病率急劇增高。在70歲，OA發(fā)病率幾乎是80%～90%［2］。隨著年齡的增長和肥胖癥的增加，45歲及以上的人群中診斷為OA的比例估計將從13.8%增加到15.7%［1］。因此，規(guī)范化的OA診斷及治療對臨床工作和社會發(fā)展具有重要意義。

目前認(rèn)為OA不單純只是一種退行性病變，而是一種系統(tǒng)性、代謝性、炎癥性疾病。OA不但可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，還可間接導(dǎo)致心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞、髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險及全因死亡率升高。

雖然其病因是多因素的，但OA的發(fā)生最常見的原因為透明軟骨的急性或慢性機(jī)械損傷。透明軟骨是關(guān)節(jié)表面光滑、含水的結(jié)締組織，主要起到緩沖關(guān)節(jié)應(yīng)力的作用。創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、韌帶缺乏、骨骼排列不良、肥胖或解剖畸形均可導(dǎo)致透明軟骨損傷。透明軟骨的機(jī)械過載會導(dǎo)致其組織中的糖胺聚糖（glycosaminoglycans， GAG）丟失、膠原紊亂、纖維顫動、組織腫脹、表面磨損，并引發(fā)由一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，阻止軟骨主要成分Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成。

從人類OA關(guān)節(jié)腔中獲得的滑液中IL-1β和TNF-α的濃度遠(yuǎn)高于在健康關(guān)節(jié)中獲得的濃度。因此，IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性蛋白質(zhì)和酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP：MMP-3、MMP-7、MMP-13）和蛋白聚糖酶（ADAMTS-4和ADAMTS-5）［3］。這些炎性細(xì)胞因子通過觸發(fā)軟骨細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞凋亡，抑制軟骨主要成分Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖的合成。此外，在OA中，由于透明質(zhì)酸（hyaluronic acid， HA）相對分子質(zhì)量（relative molecular mass， Mr）和潤滑液降解的減少，滑液對流體和邊界潤滑的能力降低。在晚期OA中，滑液含有極少的HA和潤滑液，進(jìn)一步導(dǎo)致潤滑性差和摩擦系數(shù)較高（類似于生理鹽水）。

組織病理學(xué)上，OA的特征是軟骨基質(zhì)降解和修復(fù)同時存在，包括軟骨細(xì)胞死亡、復(fù)制和再生。在細(xì)胞水平上，軟骨被升高的組織蛋白酶B和D、金屬蛋白酶和IL-1水平分解代謝，導(dǎo)致滑液中水分含量增加、蛋白聚糖（proteoglycan， PG）、膠原減少以及PG與HA結(jié)合改變。隨著OA的進(jìn)展，基質(zhì)降解酶和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，進(jìn)一步損害軟骨。OA的早期特征是增加組織孔隙度，從而增加液壓滲透性，增加通過多孔網(wǎng)絡(luò)的水流量，并通過固體膠原網(wǎng)絡(luò)提供更多的內(nèi)部負(fù)載支持。膠原網(wǎng)絡(luò)的重復(fù)性損傷進(jìn)一步降低了拉伸剛度，并導(dǎo)致組織損失。

OA是根據(jù)臨床癥狀（如疼痛、腫脹、功能受損）進(jìn)行診斷的，并通過影像學(xué)（X線、CT、MRI）從而進(jìn)行確認(rèn)。遺憾的是，目前已有的成像手段主要集中于顯示晚期OA的病理解剖（即軟骨體積損失、骨髓水腫、軟骨下骨增厚、囊腫形成和邊緣骨贅形成）［4］。鑒于透明軟骨自我修復(fù)的能力有限，其往往在臨床癥狀和影像學(xué)征象出現(xiàn)之前很久就發(fā)生了不可逆的破裂。在組織結(jié)構(gòu)發(fā)生微觀和宏觀變化后的OA晚期才能進(jìn)行診斷將會導(dǎo)致其不良的預(yù)后，并限制其治療方案的選擇。

全身給藥和關(guān)節(jié)內(nèi)注射抗炎藥是OA的一線治療方法，然而，關(guān)節(jié)腔中的小抗炎分子易被機(jī)體迅速清除，嚴(yán)重限制了它們的治療效果；同時，由于軟骨的高各向異性、致密性和無血管性，藥物難以充分滲入軟骨組織。因此，目前已有的OA藥物注射療法效果均欠佳。

目前OA的主流治療方案包括關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇和口服非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）［5］，兩者的Mr均<400 Da，相對濕度<0.55 nm。目前已有的證據(jù)表明，這些小型藥物治療OA的長期療效有限，增加給藥劑量時，需要穿透關(guān)節(jié)中致密的軟骨，從而對軟骨細(xì)胞發(fā)揮治療作用［6］。盡管小分子被認(rèn)為能迅速完全穿透組織，但由于前述的軟骨性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的高度復(fù)雜性，大分子的傳輸機(jī)制尚不明朗。

因此，了解軟骨內(nèi)的分子運輸是如何發(fā)生的，對于未來OA治療藥物的成功開發(fā)和實施至關(guān)重要。而改善OA需要一個更全面的方法：（1）糾正導(dǎo)致軟骨細(xì)胞急性或慢性損傷和透明軟骨磨損的機(jī)械因素；（2）消除炎癥級聯(lián)反應(yīng)，中和降解透明軟骨的分解代謝酶；（3）通過增加組成成分或替換終末期軟骨損傷來重建退化的軟骨組織特性。

2 OA診斷及影像學(xué)評價

軟骨損傷的無創(chuàng)診斷以及與其他關(guān)節(jié)組織變化的相互作用對于理解潛在的疾病機(jī)制以及特定療法的開發(fā)、應(yīng)用和隨訪至關(guān)重要。MRI和CT目前已被廣泛用于肌肉骨骼病理學(xué)相關(guān)顯像研究中。MRI無電離輻射，其配套的半自動分割算法可以呈現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的3D表面，同時測量關(guān)節(jié)軟骨的厚度、體積和表面形貌，同時評估關(guān)節(jié)下骨異常、軟骨下囊腫、關(guān)節(jié)下磨損、邊緣和中央骨贅、半月板改變、韌帶、滑膜炎、關(guān)節(jié)積液以及關(guān)節(jié)內(nèi)疏松體、滑囊炎和關(guān)節(jié)周圍軟組織囊腫［7］。

軟骨MRI在OA領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，全身多關(guān)節(jié)特定的半定量MRI評分系統(tǒng)層出不窮。盡管這些評分方法包括受OA影響的多個關(guān)節(jié)組織，但利用MRI評估整個關(guān)節(jié)中的軟骨損傷始終是一個重要方式。

半定量評估量表［8］，如全器官磁共振成像評分（Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score， WORM）和波士頓-利茲骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)評分（Boston-Leeds Osteoarthritis Knee Score， BLOKS），用于對受影響關(guān)節(jié)的多種特征進(jìn)行評分。軟骨修復(fù)組織磁共振觀察（Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue， MOCART）評分系統(tǒng)的開發(fā)有助于對軟骨修復(fù)后可通過形態(tài)MRI評估的最重要參數(shù)進(jìn)行可重復(fù)的評分和標(biāo)準(zhǔn)化報告（即缺損填充程度、邊界區(qū)與相鄰軟骨的整合、軟骨下板的完整性、軟骨下骨的完整性、修復(fù)組織與相鄰天然軟骨的相對信號、粘連和滑膜）為每個特征分配分?jǐn)?shù)，最大總分為100。MOCART被建議用于脂肪抑制的3D GRE和FSE序列，并已證明具有良好的觀察者一致性。

基于MRI的成像技術(shù)，如T1 mapping、T2 mapping、T1ρ、Na+mapping和軟骨延遲釓增強MRI（delayed gadolinium enhanced MRI of cartilage， dGEMRIC）提供了反映關(guān)節(jié)軟骨GAG和膠原含量的圖像。根據(jù)Donnan平衡理論，dGEMRIC使用釓噴酸（Gd2-）作為一種可移動的陰離子探針，與GAG所賦予的固定負(fù)電荷密度成反比，在整個軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中進(jìn)行分配。因為T1弛豫時間與Gd2-的濃度成反比，擴(kuò)散到整個軟骨基質(zhì)T1弛豫時間測算顯示了分布在整個組織中的GAG的空間分布和濃度，根據(jù)化學(xué)成分降低健康軟骨和OA軟骨之間的分化［9］。

此外，CT亦可提供價格低、快速、高分辨率的骨關(guān)節(jié)圖像，但由于軟骨不能很好地衰減X射線，因此CT無法在體內(nèi)測量關(guān)節(jié)軟骨的厚度、體積或表面形貌。關(guān)節(jié)內(nèi)注射碘化造影劑有助于CT下的關(guān)節(jié)表面的可視化。CT關(guān)節(jié)造影（CT arthrography， CTA）適用于定義關(guān)節(jié)內(nèi)病理解剖，無需特殊序列，提供快速圖像采集、2D和3D圖像重建功能、出色的對比分辨率和軟骨與骨骼的分割。與dGEMRIC類似，計算機(jī)斷層掃描對比增強（contrast-enhanced computed tomography， CECT）使用陰離子碘化造影劑（ioxaglate），該造影劑與局部軟骨GAG含量成反比分布在整個組織中。為了增強基于CT的陰離子組織GAG位置的定量評估，Grinstaff和Snyder開發(fā)了陽離子造影劑，根據(jù)Donnan平衡直接分配到組織中，以保持電中性。

直徑小于100 nm的鐵、金、鉍或鉭納米顆粒作為醫(yī)學(xué)成像造影劑具有重要意義。納米顆粒合成的進(jìn)展正在產(chǎn)生各種類型的用于定性和定量醫(yī)療應(yīng)用的納米顆粒。利用這些納米顆粒進(jìn)行軟骨成像仍然很少見。關(guān)節(jié)軟骨滲透性低，具有固定的負(fù)電荷，孔徑通常小于10 nm，阻礙納米顆粒擴(kuò)散。

2.1 MRI

造影劑含有順磁性或超順磁性金屬離子，這些金屬離子會改變其聚集組織中附近水分子的固有T1或T2弛豫時間。超順磁性氧化鐵納米顆粒（super?paramagnetic iron oxide nanoparticles， SPION）由于其獨特的物理、化學(xué)、磁性和生物相容性，被廣泛用作MRI造影劑。

經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床的SPIO制劑包括粒徑為120～180 nm的氧化鐵（ferumoxides：美國的Feridex，歐洲為Endorem）和粒徑約為60 nm的Ferucarbortran（Resovist）［10］。Labens等［11］首次使用SPION作為關(guān)節(jié)內(nèi)MRI對比劑以在大型動物模型中研究軟骨屏障功能，其在軟骨基質(zhì)磨損的豬掌指關(guān)節(jié)和原始豬掌指關(guān)節(jié)注射12 nm SPION并進(jìn)行1.5 T MRI成像的前后對比，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)磨損的豬關(guān)節(jié)MRI信號增高，表明MRI信號反映了OA引起的通透性增加。Yarmola等［12］描述了一種基于SPION的技術(shù)，稱磁捕獲（magnetic capture），用于在體外和膝關(guān)節(jié)OA大鼠模型中測定小體積滑液中的OA生物標(biāo)記物。磁捕獲利用SPION在高梯度磁場中經(jīng)歷的平移力收集磁化材料。靶向分子（抗CTXⅡ?qū)ⅱ蛐湍z原C末端肽作為靶點）與核心內(nèi)含有SPION的聚合物顆粒共軛，與?；夯旌喜⒈┞队诖艌龊?，功能化顆粒聚集在磁性探針上。在大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射抗CTXⅡ顆粒，然后用磁性探針收集，發(fā)現(xiàn)在25 μL收集的滑液中可檢測到Ⅱ型膠原的C端末端肽水平［12］。Lu等［13］使用了基于釓的HA納米顆粒Gd-HA NPs對軟骨損傷模型進(jìn)行了成像，探討了其作為軟骨靶向造影劑的可行性和體內(nèi)外安全性。臨床上使用的釓螯合物T1造影劑表現(xiàn)出相對較小的弛豫率1限制了軟骨損傷檢測的準(zhǔn)確性。通過開發(fā)先進(jìn)的序列和方法來改進(jìn)軟骨MRI，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射造影劑進(jìn)行延遲增強，軟骨可視化可以得到顯著提高。HA是各種人體組織細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，在受損的軟骨層中，HA可以與關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)結(jié)合，填充受損的膠原網(wǎng)絡(luò)。HA具有剛性結(jié)構(gòu)、含有共價鍵、分子旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間較長等特點，可以提高造影劑的1值，延長造影劑在組織中的積累。創(chuàng)新性運用這種磁共振探針用于軟骨損傷檢測，探索了不同尺寸納米顆粒在骨關(guān)節(jié)成像領(lǐng)域中的作用。其體外T1弛豫率分別是臨床應(yīng)用的Gd-DTPA和Gd-DTPA-HA的3.22倍和1.49倍，該納米顆粒可有效穿透軟骨，通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射到軟骨損傷兔模型的膝關(guān)節(jié)內(nèi)，實現(xiàn)了軟骨損傷部位MR圖像的顯著增強。此外，生物安全性結(jié)果顯示，Gd-HA納米顆粒無肝腎毒性，注射后可由腎臟代謝排出體外。

2.2 CECT

CT可以分離X射線光子能譜從而使用多種造影劑。由于陽離子造影劑和陰離子GAG之間的良好靜電相互作用，陽離子造影劑在軟骨組織中的累積程度大于中性或陰離子造影劑。Freedman等［14］報告了直徑為5～10 nm的氧化鉭（tantalum oxide， Ta2O5）納米顆粒，帶有中性膦酸鹽、陽離子銨或陰離子羧酸鹽配體作為潛在的CECT試劑。與中性和陰離子NP相比，陽離子Ta2O5NP容易擴(kuò)散到離體牛軟骨和人示指軟骨中。在活體小鼠膝關(guān)節(jié)中注射后，陽離子NP穿透軟骨的整個深度并使軟骨組織成像。陰離子GAG的同時丟失和空間分辨率的降低（由于組織孔隙度增加）對陽離子造影劑的擴(kuò)散產(chǎn)生了矛盾的影響，降低了CECT的診斷準(zhǔn)確性。此外，由于組織邊界的清晰區(qū)分隨著擴(kuò)散時間的延長而減少，因此，為測量對比增強后的軟骨的厚度、體積和表面形貌而劃分滑液-軟骨界面變得更加困難。為了克服這些缺點，有研究同時使用2種或3種軟骨滲透性和不滲透性造影劑。氧化鉍（bismuth oxide）納米顆粒太大，無法擴(kuò)散到軟骨中，在軟骨表面聚集并提供高對比度信號［15-16］，而組織滲透劑（陰離子、中性和陽離子小分子碘、中性釓）在軟骨中擴(kuò)散，并提供GAG含量或孔隙率的衰減反射。

2.3 光聲成像

光聲成像（photoacoustic imaging， PA）結(jié)合了超聲與深層組織穿透以及光學(xué)成像與高空間再溶解的優(yōu)點［17］。簡而言之，組織吸收的光能引起熱彈性膨脹，并產(chǎn)生換能器可檢測的超聲波。由于光散射，光吸收對比度圖像的穿透深度僅約幾厘米。

PA適用于周圍關(guān)節(jié)的成像，如手指、手、肘部、肩部、膝蓋和腳踝，因此對關(guān)節(jié)炎的診斷有較大的意義。Sun等［18］報告使用三維定量光聲斷層掃描檢測活體手指關(guān)節(jié)中的OA，對36名女性健康受試者的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)進(jìn)行活體掃描，發(fā)現(xiàn)健康受試者和骨關(guān)節(jié)炎受試者的吸收系數(shù)存在差異。國產(chǎn)多光譜光聲超聲計算機(jī)斷層成像系統(tǒng)納米管和石墨烯基納米材料等用于增強對比度。然而，用于OA診斷的PA納米造影劑的例子很少。Chen等［19］描述了在活體小鼠模型中關(guān)節(jié)內(nèi)注射涂有聚賴氨酸（poly-L-lysine， PLL）的陽離子荷電黑色素納米顆粒（melanin nanoparticles， MNPs）。PLL-MNP在正常關(guān)節(jié)（GAG含量高）比OA關(guān)節(jié)（GAG含量低）表現(xiàn)出大約2倍強的PA信號，重要的是PA信號強度與樣品GAG含量密切相關(guān)（2=0.83）。

3 納米技術(shù)

納米技術(shù)是一種在原子、分子和大分子尺度上對材料進(jìn)行設(shè)計、操縱和控制的技術(shù)。材料的物理、流變、機(jī)械性能以及生物響應(yīng)取決于其尺寸。在納米尺度下，材料表現(xiàn)出新的特性，包括熒光、磁性增強、負(fù)載能力和細(xì)胞內(nèi)化的提高，通常以上特性是電子結(jié)構(gòu)受限和表面積增加的結(jié)果。

納米材料最早可以追溯到幾個世紀(jì)前工匠們使用硅酸鹽以及納米金銀顆粒制造了彩色玻璃窗和酒杯。醫(yī)學(xué)上，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)的納米技術(shù)包括：（1）脂質(zhì)體包裹的兩性霉素B（ambisome B）、阿霉素（doxil）和伊立替康（onivyde），分別用于治療真菌感染、卵巢癌和胰腺癌；（2）鐵納米顆粒（ferumoxytol）治療缺鐵性貧血；（3）白蛋白包裹的紫杉醇納米顆粒（abraxane）用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌；（4）止吐劑的納米晶；（5）樹突狀聚合物作為組織密封劑。

目前，尚無用于診斷或治療OA的技術(shù)獲FDA批準(zhǔn)，臨床前研究的結(jié)果還有待進(jìn)一步的努力以轉(zhuǎn)化到臨床。本文在評估和診斷OA的背景下回顧了納米技術(shù)的應(yīng)用。

3.1 用于OA的納米遞藥系統(tǒng)

可用于OA治療的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的各種配方，已用于OA治療的聚合物藥物遞送系統(tǒng)。其中，最經(jīng)典的是水凝膠、納米顆粒，或用于透皮系統(tǒng)的局部凝膠。納米給藥系統(tǒng)可以顯示出延長釋放、控制釋放和增強的聯(lián)合半衰期。然而，納米顆粒因為其粒徑較小，保留時間低于微米顆粒。

用于OA治療的輸送系統(tǒng)?；诰哂屑{米級配方的天然聚合物，尤其是作為關(guān)節(jié)內(nèi)藥物輸送系統(tǒng)，通常是自然界可生產(chǎn)的天然材料，例如蛋白質(zhì)、多糖，甚至DNA。目前，它們已被廣泛應(yīng)用于控制各種藥物向靶細(xì)胞的再釋放；例如生長因子、化療藥物和抗生素。

OA疾病不僅會導(dǎo)致軟骨損傷和炎癥，還會由于鐵和鈣等微量元素的缺乏而導(dǎo)致骨骼疾病和貧鐵等內(nèi)科疾病。具有鐵結(jié)合特性的糖蛋白，如乳鐵蛋白，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，它可以抑制炎癥，并在治療慢性風(fēng)濕性疾病中顯示出良好潛力［20］。然而，它們亦有一些致命缺陷，包括心臟、神經(jīng)元和肝臟并發(fā)癥，以及非特異性分布等。為了克服這些缺點，需要一種相容的藥物輸送系統(tǒng)來在滑膜關(guān)節(jié)組織內(nèi)輸送和預(yù)處理活性藥物。

殼聚糖（chitosan）與GAG具有相似的結(jié)構(gòu)，兩者都是由重復(fù)雙糖單元組成的長線多糖。由于這種相似性，許多研究報告了這種聚合物在骨和軟骨修復(fù)中的應(yīng)用，尤其適用于作為抗炎劑的載體，例如小檗堿、地塞米松和核蛋白等［21］。殼聚糖納米顆粒具有不同形式的納米制劑，包括殼聚糖交聯(lián)納米顆粒、殼聚糖/MoS2納米片和殼聚糖藥物結(jié)合納米顆粒。

納米尺寸的聚合物給藥系統(tǒng)是目前公認(rèn)的活性劑緩釋載體?；诤Ｔ逅徕c-殼聚糖納米顆粒的納米級給藥系統(tǒng)具有幾個優(yōu)點；例如對軟骨細(xì)胞無毒，躲避胃消化，有效控制蛋白質(zhì)釋放。這種口服給藥的納米顆?？杀荒c道細(xì)胞吸收并輸送至靶關(guān)節(jié)，并通過內(nèi)吞作用和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞［22］。

關(guān)節(jié)內(nèi)使用低分子量藥物導(dǎo)致藥物在病變關(guān)節(jié)周圍的分布有限。因此，可以方便地將藥物與高分子量化合物共價結(jié)合，以改變藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)。此外，將疏水性藥物（如核蛋白）與親水性聚合物（如殼聚糖）結(jié)合可以增加核蛋白的溶解性和滲透性。有研究以納米顆粒和微粒形式研究了殼聚糖-核蛋白原前藥的釋放，其結(jié)果表明，與納米顆粒相比，微粒由于其多孔結(jié)構(gòu)而具有更快的藥物釋放和轉(zhuǎn)運。然而，這兩種形式都表現(xiàn)出緩釋行為。顆粒的保留時間超過3周，證明了核蛋白增強的治療效果，以及再生和保護(hù)作用。

活性氧（reactive oxygen species， ROS）誘導(dǎo)的載體溶解度、載體裂解或前藥連接體裂解是已知的對ROS物種存在敏感的藥物釋放機(jī)制［23］。過往研究提出了許多適用于OA炎癥性疾病的ROS響應(yīng)性聚合物實例，包括含硫醚的聚合物、含硒化物或碲化物的聚合物以及含芳基硼酸酯的聚合物。而核蛋白原（kartogenin， KGN）是另一種用于OA治療的天然藥物。KGN可以促進(jìn)軟骨修復(fù)，改善透明軟骨的生成［24］。向大鼠OA模型關(guān)節(jié)內(nèi)注射KGN表明，它可以減少軟骨降解并維持軟骨下骨變化，而未觀察到促炎作用，軟骨破壞范圍縮?。?5-26］。

蛋白質(zhì)和肽在體內(nèi)作為治療劑的生物利用度很低，因為它們在血清和酶條件下容易降解。然而，載藥納米顆粒提供了生物相容性給藥系統(tǒng)，保護(hù)封裝的治療劑并將其直接輸送到靶組織。據(jù)報道，許多輸送系統(tǒng)可防止治療劑降解，而聚（N-異丙基丙烯酰胺）［poly（N-isopropyl acrylamide）， PNIPAM］是最常見的輸送系統(tǒng)之一。含有2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸（2 acrylamido-2-mehyl propane sulfonic acid， AMPS）中空和硫酸化功能化PNIPAM納米顆粒（sulfated 2-acrylamido-2-methyl-1-propanesulfonic acid， AMPSA）在裝載和釋放肽方面非常有效，并且能夠成功地完全保護(hù)其有效載荷免受蛋白水解降解。另一方面，肽可與其貨物結(jié)合以與靶向組織特異性相互作用并用作靶向部分。Jiang等［27］設(shè)計了一種基于短軟骨靶向肽序列WYRGRL連接的PLGA納米粒的納米系統(tǒng)，可直接與軟骨表面的II型膠原蛋白結(jié)合，并可作為OA的靶向給藥納米顆粒。

通過共價接枝白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist， IL-1Ra）來修飾嵌段共聚物膠束，可減輕OA中基于IL-1的炎癥反應(yīng)。體外研究表明，人工提取的蛋白質(zhì)顆粒結(jié)合物保持有蛋白質(zhì)生物活性，并可通過表面的IL-1受體與靶向滑膜細(xì)胞特異性結(jié)合。重要的是，與可溶性IL-1Ra相比，IL-1Ra固定化納米顆粒具有相似的IL-1抑制效果。IL-1Ra固定化納米顆?？梢院苋菀椎卦诖笫箨P(guān)節(jié)中停留更長時間，并增加IL-1Ra的耐久性超過14 d，然而，一半的關(guān)節(jié)內(nèi)游離IL-1Ra的壽命不到1 d［28］。此外，另一項研究表明，腺苷功能化PLA納米顆?？梢越Y(jié)合和激活小鼠細(xì)胞上的腺苷A2A和A2B受體，也可以單獨結(jié)合和激活腺苷。游離腺苷在生物流體中的半衰期非常短，約為1～4 s。然而，其共軛形式具有良好的穩(wěn)定性和較長的停留時間，在控制OA進(jìn)展方面具有價值的體內(nèi)結(jié)果［29］。

總的來說，以上這些類型的配方有望設(shè)計出有效治療OA的納米藥物，因為它們通過兩種獨立的途徑治療OA。

3.2 關(guān)節(jié)軟骨中轉(zhuǎn)運的靶向NPs尺寸選擇

軟骨靶向療法治療OA的藥物通過軟骨擴(kuò)散的能力差異很大，其擴(kuò)散率的主要影響因素為溶質(zhì)半徑和Mr。用于關(guān)節(jié)炎治療的Mr范圍為200～150 000 kDa，流體動力學(xué)半徑（hydrodynamic radius， rh）為0.35～5.00 nm，包括NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、生長因子和抗體。為了使藥物有效，這些分子需要穿透致密的擁有不同基質(zhì)成分帶的軟骨從而對軟骨細(xì)胞起效，這種基質(zhì)具有多孔性，從蛋白多糖分子的GAG鏈的4～6 nm到膠原纖維之間的50～100 nm不等。值得注意的是，抗體等大溶質(zhì)的大小與軟骨中較小的（約6 nm）孔的大小大致相同。潛在治療方法的廣泛性和關(guān)節(jié)軟骨的異質(zhì)性導(dǎo)致了一個高度復(fù)雜的分子轉(zhuǎn)運問題。

改變?nèi)苜|(zhì)形狀或電荷，并對軟骨施加生理負(fù)荷，可用于預(yù)測增加治療藥物向軟骨的轉(zhuǎn)運量。根據(jù)用于預(yù)測多孔介質(zhì)中溶質(zhì)遷移的通用公式，尺寸大于有效體積的分子擴(kuò)散組織的孔隙大小應(yīng)該是不可能的。然而，有證據(jù)表明，即使是非常大的分子（Mr>200 kDa和rh>7 nm）也可以通過致密的軟骨基質(zhì)擴(kuò)散［30］，換言之，健康關(guān)節(jié)軟骨的有效孔徑估計約為6 nm，這些數(shù)據(jù)表明軟骨內(nèi)存在孔隙的層次系統(tǒng)；軟骨中GAG分子之間的～5 nm間距意味著大于5 nm的分子不會穿過GAG鏈之間的空間，而是在膠原纖維之間移動，膠原纖維之間的空間大小約為50～100 nm。這些結(jié)果表明了在關(guān)節(jié)炎治療中使用更大尺寸藥物（rh>7 nm）療法的可能性［30］。

在溶質(zhì)半徑（0.1～16 nm）和Mr（10 Da～500 kDa）的大范圍內(nèi)，溶質(zhì)傳輸和溶質(zhì)大小之間存在較強的反比關(guān)系。最終，增加溶質(zhì)尺寸對擴(kuò)散率和分配系數(shù)都會對溶質(zhì)傳輸有很大的負(fù)面影響。就局部流體力學(xué)而言，大溶質(zhì)（Mr>3 kDa， rh>1.75 nm）比小溶質(zhì)更有可能在組織厚度上表現(xiàn)出不均勻擴(kuò)散，并受到軟骨膠原表面區(qū)域的擴(kuò)散阻礙。即使是大于軟骨平均孔徑的溶質(zhì)（～6 nm）也可以擴(kuò)散到組織的整個深度，而不會受到嚴(yán)重影響。由于既往研究確定的孔徑不能充分解釋50～100 nm的任何大孔（例如存在于膠原纖維之間的孔）之間的轉(zhuǎn)運動力學(xué)機(jī)制，因此，進(jìn)一步研究軟骨中不同大小孔隙的分布將有助于更好地直觀和預(yù)測。高分辨率成像技術(shù)，如透射電子顯微鏡（transmission electron microscopes， TEM），可用于成像和測量該組織中孔隙大小的復(fù)雜層次。

3.3 NPs標(biāo)記和靶向軟骨細(xì)胞和干細(xì)胞

基于NPs的軟骨細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells， MSCs）標(biāo)記增加了靶向特異性，并通過熒光、MRI或基于CT的成像在體內(nèi)給藥后實現(xiàn)細(xì)胞的非侵入性長期示蹤。如今，量子點（quantum dots）、超順磁性氧化鐵和納米金就是這樣的示蹤劑。

MSCs是一種具有分化為多種組織類型潛能的多能干細(xì)胞，包括骨和軟骨。量子點為追蹤骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells， BMSCs）提供了一種解決方案，因為它們耐化學(xué)和代謝降解，具有長期的光穩(wěn)定性，以及窄帶發(fā)射和寬帶激發(fā)［31］。更為重要的是與抗致命蛋白抗體量子點結(jié)合后，可提供穩(wěn)定的BMSCs熒光信號。這些BMSCs在移植至骨軟骨缺損后的26周內(nèi)植入3D支架，有助于更好地理解MSC植入后的愈合過程［32］。NPs為追蹤MSC提供了另一種方式。當(dāng)裝載20、40和60 nm檸檬酸鹽穩(wěn)定、PLL涂層的納米金顆粒時，MSC是可行的，并且功能正常。這些NPs可以長期追蹤MSC的分化和遷移，從而闡明MSC在組織修復(fù)中的作用。SPION也是MSC的示蹤劑。在時間和空間上縱向追蹤移植的干細(xì)胞可以實現(xiàn)對細(xì)胞輸送、生物分布、遷移、存活和組織整合的無創(chuàng)監(jiān)測。

為了將SPION的靶細(xì)胞攝取提高到MRI應(yīng)用的可檢測水平，使用陽離子化合物，如PLL、硫酸魚精蛋白、脂質(zhì)體和聚乙烯亞胺（polyethylenimine， PEI）來產(chǎn)生靜電附著到陰離子細(xì)胞膜上的陽離子SPION復(fù)合物。通過攝取SPION來最小化對MSC的劑量依賴性毒性效應(yīng)，Markides等［33］使用市售的Nanomag（一種250 nm SPION）增強標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞穿透肽的細(xì)胞內(nèi)活性，以追蹤綿羊骨軟骨缺損模型中的自體間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。Van等［34］利用ferumoxides與硫酸魚精蛋白復(fù)合物標(biāo)記hBMSCs。使用T2或T2* MRI序列，SPION標(biāo)記的細(xì)胞在注射到OA關(guān)節(jié)模型后表現(xiàn)為低強度，不會損害關(guān)節(jié)功能hBMSCs分泌譜，并使用豬膝模型通過MRI實現(xiàn)精確可視化。Chen等［35］報道的PEI包裹SPION標(biāo)記的BMSCs，能夠在小型豬模型修復(fù)的關(guān)節(jié)軟骨中識別干細(xì)胞。為了提高攝取效率，Pang等［36］描述了表面中性神經(jīng)節(jié)苷脂GD2修飾的SPION，因為中性神經(jīng)節(jié)苷脂GD2在MSCs表面高度表達(dá)。

磁性NPs也用于追蹤軟骨細(xì)胞，以監(jiān)測骨軟骨缺損修復(fù)中的生長、分化和再生。用SPION標(biāo)記hBMSCs和軟骨祖細(xì)胞不會阻礙細(xì)胞活力、MSC標(biāo)記物表達(dá)或軟骨細(xì)胞分化。類似地，SPION標(biāo)記過程不會對軟骨細(xì)胞的表型或活力或體外或體內(nèi)主要軟骨基質(zhì)成分的產(chǎn)生不利影響。阿魏醇（Ferumoxytol）標(biāo)記的基質(zhì)相關(guān)干細(xì)胞植入物（matrix-associated stem cell implants，MASIs）在豬模型中顯示出顯著的T2時間縮短［（22.2±3.2） ms對（27.9±1.8） ms；<0.001］，與未標(biāo)記的對照MASIs（>0.05）相比，軟骨修復(fù)結(jié)果無差異，如Theruvath等［37］在植入后2周所述，與Ferumoxytol標(biāo)記的MASIs相比，F(xiàn)erumoxytol標(biāo)記的凋亡MASIs顯示鐵信號丟失和較高的T2弛豫時間［（26.6±4.9） ms對（20.8±5.3） ms；=0.001］。標(biāo)準(zhǔn)MRI顯示24周時凋亡MASIs的軟骨缺損修復(fù)不完全。2周時的信號丟失與軟骨修復(fù)不完全相關(guān)，在12～24周時的組織病理學(xué)檢查中診斷為軟骨修復(fù)不完全。Chen等［38］描述了一種超小型超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide， USPIO）標(biāo)記的纖維素納米晶/絲素蛋白混合水凝膠系統(tǒng)，用于無創(chuàng)可視化和半定量分析水凝膠降解和體外軟骨再生以及兔體內(nèi)軟骨再生。USPIO標(biāo)記的水凝膠系統(tǒng)允許通過常規(guī)蘇木精-伊紅HE和普魯士藍(lán)染色進(jìn)行體內(nèi)MRI檢測水凝膠吸收和新組織替換。

Zare等［39］報告了一種新的無支架復(fù)合微組織，該組織由軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞片組成，使用磁性標(biāo)記的牙髓干細(xì)胞。在植入石墨烯氧化物薄片后，磁力將已內(nèi)化Fe3O4磁性納米顆粒的牙髓干細(xì)胞組織成多層骨軟骨復(fù)合體。植入裸鼠體內(nèi)后干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。Su等［40］進(jìn)一步探索了這一策略，使用氧化鐵基磁性納米顆粒來標(biāo)記和追蹤軟骨細(xì)胞，并將軟骨細(xì)胞均勻地結(jié)合到雙相支架上。結(jié)果表明，軟骨細(xì)胞成功地結(jié)合了磁性納米顆粒，當(dāng)磁性NPs的濃度大于250 μg/mL時，約達(dá)到95%的結(jié)合率。此外，標(biāo)記的軟骨細(xì)胞在一種特斯拉磁場下種植到雙相支架中60 min，與未經(jīng)處理的組（即無磁場）相比，在兩層之間遷移和分布更均勻。

4 結(jié)論與展望

納米技術(shù)通過新的診斷和細(xì)胞追蹤能力，為加強當(dāng)前的OA管理提供了巨大潛力。如上所述，許多新技術(shù)和材料正在進(jìn)行臨床前開發(fā)，以解決這一多因素疾病。在診斷方面，用于MRI、CT和PA的納米造影劑提供了更多關(guān)于軟骨結(jié)構(gòu)和病變以及GAG含量及其在軟骨內(nèi)的空間分布的定性和定量信息，這是早期OA的已知生物標(biāo)記物。

盡管納米技術(shù)在骨科的應(yīng)用仍處于起步階段，但仍存在一些新的研究機(jī)會，包括MRI和CT造影劑，這些造影劑可對GAG以外的組織成分進(jìn)行定量評估；提供組織生化或代謝狀態(tài)信息的功能性MRI或CT試劑；特定細(xì)胞類型的納米消旋體；診療一體化。

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Clinical prospects and opportunities for nanotechnology applied to imaging of osteoarthritis

，

，，200040，

Osteoarthritis （OA） is the most common bone and joint disease. At present， it is considered no longer just a degenerative disease， but a systemic，metabolic， and inflammatory disease. OA is the main cause of disability of the elderly and one of the sources of social costs. Many new technologies and materials are under preclinical development to address this multifactorial disease. In terms of diagnosis， nano contrast agents for MRI， CT， and PA provide a lot of qualitative and quantitative information about cartilage structure and lesions， which are known biomarkers of OA. The opportunities for the development of nano medicine and the prospects of imaging and diagnosis based on nanotechnology are extremely broad.

Cartilage imaging； Advanced imaging； Nanotechnology

R445.2

A

2095-378X（2022）01-0001-08

10.3969/j.issn.2095-378X.2022.01.001

國家自然科學(xué)基金項目（81671652）

鹿蓉（1988—），女，博士，主治醫(yī)師，從事骨骼肌肉關(guān)節(jié)影像學(xué)診斷及研究

陳爽，電子信箱：chenshuang6898@126.com

（2022-01-10）