肝癌肝移植全過程管理及治療進(jìn)展

馮 浩， 呂子成， 夏 強(qiáng)

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127；2.上海市器官移植研究所，上海 200127；3.上海市器官移植與免疫工程技術(shù)研究中心，上海 200127）

肝移植是治療包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌和轉(zhuǎn)移性肝腫瘤在內(nèi)終末期肝病的有效手段之一。根據(jù)2019年中國肝移植注冊網(wǎng)站(CLTR2019)統(tǒng)計，我國肝腫瘤肝移植2 252例/年，占肝移植總數(shù)的44.4%，惡性腫瘤的5年生存率為59.7%。從全球視角來看，按美國多中心HCC移植聯(lián)盟統(tǒng)計，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝移植術(shù)后5年總生存(overall survival,OS)率和無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)率分別為71.3%和68.2%；超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植術(shù)后5年OS率和RFS率分別為60.2%和53.8%[1]。肝內(nèi)膽管癌肝移植5年OS率和RFS率分別為42%(29.0%～55.0%)和38%(27%～50.0%)[2]。結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝移植5年OS率和RFS率分別為50.5%(39.0%～61.0%)和 25.6%(16.2%～36.0%)[3]。肝繼發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝移植5年OS率為63%[4]。移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)仍是影響肝移植遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素，而改善這一預(yù)后需從術(shù)前精準(zhǔn)評估、多學(xué)科臨床路徑討論、等待期間的新輔助系統(tǒng)治療及局部術(shù)前降期、肝源質(zhì)控與評估、手術(shù)規(guī)劃與圍術(shù)期管理、術(shù)后免疫調(diào)節(jié)與輔助治療和遠(yuǎn)期隨訪等多個環(huán)節(jié)進(jìn)行全流程、全生命周期的閉環(huán)管理，并不斷提升各個環(huán)節(jié)的治療和管理水平，改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。

移植腫瘤學(xué)理念和HCC肝移植全過程管理

移植腫瘤學(xué)是包含移植學(xué)與腫瘤學(xué)等多個學(xué)科的新理念，其目的是提高病人的生存期和生活質(zhì)量。肝移植在肝膽惡性腫瘤的應(yīng)用依賴于4個支柱(4“E”)：推動肝腫瘤多學(xué)科治療(包括肝移植)不斷進(jìn)展(Evolution)；系統(tǒng)認(rèn)識腫瘤新發(fā)、復(fù)發(fā)與移植免疫，闡明(Elucidation)受者的自我與非我識別系統(tǒng)關(guān)聯(lián)；探索(Exploration)不同HCC的發(fā)病機(jī)制和肝移植等創(chuàng)新治療在不同肝腫瘤中的共性特點；拓展(Extension)外科腫瘤學(xué)的外延和邊界。移植腫瘤學(xué)理念從宏觀視角認(rèn)識移植腫瘤的全過程，系統(tǒng)地將原發(fā)腫瘤的發(fā)病機(jī)制、免疫調(diào)節(jié)與免疫抑制、腫瘤治療等領(lǐng)域進(jìn)行整合[5]。

HCC肝移植全過程管理的主要環(huán)節(jié)

HCC肝移植的全過程管理是移植腫瘤學(xué)理念在臨床診療中的具體實踐。其從移植外科學(xué)、移植腫瘤學(xué)和移植免疫學(xué)的角度，將移植學(xué)與腫瘤學(xué)視為一個整體，移植不再只是處理腫瘤的手段，而是與腫瘤新發(fā)及復(fù)發(fā)環(huán)環(huán)相扣、相互作用的主體，從而把肝膽腫瘤的治療和研究提升到新的水平[6]。

HCC肝移植的全過程管理包括10個環(huán)節(jié)：①病人的精準(zhǔn)篩選；②多學(xué)科討論并制定術(shù)前新輔助系統(tǒng)治療和局部降期方案；③新輔助治療的階段評估與風(fēng)險預(yù)測；④等待期并發(fā)癥管控及移植前評估；⑤肝源評估與病人術(shù)中再評估；⑥圍術(shù)期與術(shù)后并發(fā)癥處理；⑦術(shù)后免疫調(diào)節(jié)方案；⑧分子病理學(xué)與輔助治療；⑨復(fù)發(fā)監(jiān)測與復(fù)發(fā)腫瘤的治療；⑩遠(yuǎn)期隨訪。

HCC肝移植全過程管理團(tuán)隊?wèi)?yīng)包括移植外科團(tuán)隊、病理及分子診斷團(tuán)隊、臨床隊列數(shù)據(jù)庫和生物全息樣本庫團(tuán)隊、多學(xué)科腫瘤綜合診療團(tuán)隊和分子腫瘤學(xué)團(tuán)隊、移植監(jiān)護(hù)單元(transplantation intensive care unit，TICU)、內(nèi)科團(tuán)隊、隨訪團(tuán)隊和智能主動隨訪平臺。移植外科團(tuán)隊主要負(fù)責(zé)病人篩查診斷、知情、等待列表管理、手術(shù)方案制定、肝源質(zhì)控與評估及術(shù)后免疫調(diào)節(jié)等。病理及分子診斷團(tuán)隊主要負(fù)責(zé)明確病人的病理診斷、分子分型及關(guān)鍵治療靶點表達(dá)與突變。臨床隊列數(shù)據(jù)庫和生物全息樣本庫團(tuán)隊用于移植腫瘤學(xué)的臨床與轉(zhuǎn)化研究。多學(xué)科腫瘤綜合診療團(tuán)隊負(fù)責(zé)制定術(shù)前新輔助系統(tǒng)治療和局部降期方案、新輔助治療階段性評估、等待期多學(xué)科并發(fā)癥管控及術(shù)后輔助治療方案的確定。分子腫瘤學(xué)團(tuán)隊尋求分子表達(dá)譜和生物信息學(xué)闡釋的臨床意義，并用于成藥靶點選擇。TICU及內(nèi)科團(tuán)隊主要負(fù)責(zé)圍術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥的管理。智能主動隨訪平臺可通過具有院內(nèi)數(shù)據(jù)自動抓取、異常指標(biāo)主動提醒的醫(yī)患互動手機(jī)軟件實現(xiàn)。

HCC肝移植的多學(xué)科診療

HCC多學(xué)科協(xié)作診療(multi-disciplinary treatment，MDT)和綜合診療是實現(xiàn)HCC全程多學(xué)科規(guī)范化管理的關(guān)鍵舉措。2014年，我國第一部HCC的MDT專家共識發(fā)表，之后歷年的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》均對HCC的MDT模式加以強(qiáng)調(diào)。2021年，第2版的肝膽惡性腫瘤美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[7]中明確提出，MDT應(yīng)貫穿在活檢策略、綜合治療方案選擇及手術(shù)方案制定過程中。Jia等[8]總結(jié)約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院2019年通過MDT的100例HCC和76例膽道癌(biliary tract cancer,BTC)，研究發(fā)現(xiàn)MDT可顯著提升病人預(yù)后。3%HCC和8%BTC病人經(jīng)過MDT改變原有診斷和臨床分期。28%HCC和31%BTC病人在MDT后改變指南推薦的原有治療方案，這些病人均從新診療意見中獲益，可見MDT模式在個體化診療中的重要作用。

HCC肝移植的新輔助治療

新輔助治療是指對于符合手術(shù)適應(yīng)證的惡性腫瘤病人，通過治療來縮小腫瘤體積、增加R0切除率、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和降低復(fù)發(fā)率，從而提高病人OS的一種治療策略[9-10]。對于HCC肝移植的新輔助治療定義如下：對具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC肝移植病人進(jìn)行術(shù)前的系統(tǒng)治療和局部降期干預(yù)，通過縮小腫瘤體積、減輕門靜脈癌栓、減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量等降低腫瘤負(fù)荷的手段，降低移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，從而提高術(shù)后OS率的治療策略。現(xiàn)階段支持HCC新輔助治療概念的研究相對較少。Cambridge等[11]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于肝門膽管癌肝移植的病人，術(shù)前新輔助放、化療可將術(shù)后5年OS率從32%提升到65%。

靶向免疫聯(lián)合治療在HCC領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，在新輔助系統(tǒng)治療也表現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，但目前相關(guān)試驗尚未得出結(jié)論。旨在研究評估程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD1)及其配體(PDL1)抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑在新輔助治療中療效及安全性的臨床試驗(NCT03916627、NCT03510871、NCT03222076、NCT03867370) 仍 在進(jìn)行中。若能證明這種治療方式能顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，將極大地改變目前HCC的手術(shù)治療模式。

剛結(jié)束的2022年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會也在HCC系統(tǒng)治療領(lǐng)域取得一定進(jìn)展。Ⅲ期HIMALAYA研究發(fā)現(xiàn)，在不可切除HCC病人一線治療中，曲美木單抗(tremelimumab)+度伐利尤單抗組成的STRIDE方案在未接受全身治療的不可切除HCC病人中，相比索拉非尼，OS期顯著改善(16.4個月比13.8個月)。一項旨在評估侖伐替尼+經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù) (transarterial chemoembolization，TACE)作為一線療法在晚期HCC病人療效的LAUNCH研究提示，侖伐替尼+TACE相比侖伐替尼單藥，可顯著改善客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)(54.1%比25%)。特瑞普利單抗+貝伐珠單抗、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)單克隆抗體IBI310聯(lián)合信迪利單抗、安羅替尼+特瑞普利單抗等均表現(xiàn)出較好的預(yù)后。此外，抗TIGIT單克隆抗體ociperlimab(BGB-A1217)聯(lián)合替雷利珠單抗及BAT1706用于晚期HCC一線治療，納武利尤單抗用于HCC手術(shù)切除或射頻消融術(shù)后輔助治療(NIVOLVE研究)也表現(xiàn)出一定的潛力。這些治療可為新輔助治療提供更多選項。有研究報道，釔-90聯(lián)合帕博利珠單抗治療預(yù)后不良的HCC病人，6個月無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)率可達(dá)57.7%。腫瘤電場治療是一項嶄新的治療方式，目前在臨床前研究階段，治療效果值得關(guān)注[12]。

在HCC的新輔助局部降期治療中，對于新輔助TACE療效存在爭議，而肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC) 全身不良反應(yīng)更少。近年來，在中、晚期HCC治療中的應(yīng)用越來越廣泛。一項新輔助HAIC治療的多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，新輔助HAIC治療組1、2、3年OS率(92.9%、78.6%和63.5%)明顯優(yōu)于直接手術(shù)組(79.5%、62.0%和46.3%)，提示肝切除術(shù)前行新輔助HAIC可為超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的可切除BCLC A/B期HCC病人帶來生存獲益[13]。

HCC肝移植的術(shù)后輔助治療

降低HCC移植術(shù)后復(fù)發(fā)，提高病人的長期生存率是移植治療的最終目標(biāo)，輔助治療終將成為HCC肝移植規(guī)范診療過程中不可或缺的組成部分。然而，由于缺乏高等級臨床證據(jù)的指導(dǎo)，術(shù)后輔助治療長期以來仍是HCC綜合治療的薄弱環(huán)節(jié)。

對于術(shù)后免疫檢查點抑制劑治療，盡管國內(nèi)團(tuán)隊采取積極嘗試，但考慮到潛在的急性排斥風(fēng)險和尚不清晰的人群選擇標(biāo)準(zhǔn)，不推薦其用于尚無復(fù)發(fā)證據(jù)的HCC受者作為預(yù)防性治療。

131I美妥昔單抗(商品名：利卡汀，Licartin)是由能與HCC細(xì)胞表面HAbl8G／CD147抗原高度親和的美妥昔單抗和與其偶聯(lián)的131I核素構(gòu)成。作為治療HCC的放射性核素標(biāo)記抗體的靶向藥物，131I美妥昔單抗可顯著降低超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC受者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率(27%比57%)[14]。國內(nèi)學(xué)者研究表明[15]，乙肝病毒肝硬化基礎(chǔ)上的高復(fù)發(fā)風(fēng)險HCC受者，肝移植術(shù)后接受侖伐替尼作為輔助治療安全有效，可顯著延長無病生存 (disease free survival,DFS)期(291 d比 182 d)。Chen等[16]納入 56例肝移植后復(fù)發(fā)的HCC病人，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼作為肝移植復(fù)發(fā)肝癌病人的二線及其后治療，OS期近17個月。除侖伐替尼外，尚在研究中的靶向藥物雖無移植術(shù)后輔助治療的依據(jù)，但可為術(shù)后輔助治療提供新的思路，如Larotrectinib在原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin-associated kinase,TRK)融合突變肝癌中 ORR 75%，fisogatinib(BLU-554)在晚期 HCC中也有較好的影像學(xué)緩解，細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-MET)抑制劑治療抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)治療后進(jìn)展的病人在SHIELD-1等臨床研究中也有潛力。

TACE、HAIC分別單用或與系統(tǒng)治療聯(lián)用，在不可切除HCC治療中效果滿意。目前，其在HCC肝移植術(shù)后輔助治療中的作用知之甚少，尚無高質(zhì)量的循證依據(jù)[17]。一項小樣本(28例)回顧性研究表明，TACE可提高肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)病人的移植后中位OS期(856 d比228 d)和復(fù)發(fā)后中位OS期(286 d比85 d)，所有病人無嚴(yán)重不良反應(yīng)[18]。另一項TACE治療活體肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的單臂研究表明，TACE術(shù)后 1、3、5年的 OS率分別為47.9%、6.0%和0。單用TACE治療移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期預(yù)后較差，開展TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療的相關(guān)研究，有望使病人長遠(yuǎn)獲益[19]。

立體定向放療 (stereotactic body radiotherapy,SBRT)治療HCC的安全性和有效性已被證明，而SBRT在肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的研究極少。近期研究表明，SBRT治療肝移植術(shù)后HCC肝內(nèi)或肺部復(fù)發(fā)(最多5個靶病灶、最大徑3.6 cm)的中位進(jìn)展期為6.5個月，所有病人無嚴(yán)重不良反應(yīng)。亦有單個淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后接受SBRT獲得長期(31個月)無進(jìn)展生存的病例報告。然而對于移植肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶，SBRT與TACE的優(yōu)劣，以及是否需聯(lián)合系統(tǒng)治療獲得最長無進(jìn)展生存期，尚需進(jìn)一步研究[20-21]。

結(jié) 語

HCC是肝移植的主要適應(yīng)證之一，我國HCC肝移植約占肝移植總數(shù)的1/2。但移植病人，特別是超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高。近年來，隨著腫瘤免疫學(xué)、移植免疫學(xué)等不斷發(fā)展，HCC的MDT模式和綜合診療已成為實現(xiàn)HCC全程多學(xué)科規(guī)范化管理的關(guān)鍵舉措。肝腫瘤肝移植的全過程管理是移植腫瘤學(xué)理念在臨床診療中的具體實踐，有望把肝膽腫瘤的治療和研究提升到新的水平。