肝細胞癌外科治療進展

黃紀偉， 邱國騰， 曾 勇

（四川大學華西醫(yī)院肝臟外科，四川 成都 610041）

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國癌癥主要死亡原因之一。因其臨床癥狀不明顯，多數(shù)病人就診時已至晚期，失去根治性手術切除的機會。但隨著影像、檢驗等醫(yī)學技術的發(fā)展，HCC早期發(fā)現(xiàn)率逐漸提高，術后總生存率也逐年上升。但HCC侵襲性強、惡性程度高，術后的無復發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)率仍較低。近年來隨著各種新型靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)、外科操作技術理念的改變以及介入、放射治療(放療)方式的進步，多學科綜合治療體系脫穎而出，個體化的治療方案大大提高了HCC病人術后的生存效益。本文針對HCC近年來的外科治療進展進行綜述，總結支持臨床實踐的科研證據(jù)，為臨床診療及科研提供思路。

肝癌為世界位列第6的常見癌癥，在癌癥死亡病因列第4位[1]。HCC占原發(fā)性肝癌的80%左右[2]。在亞洲，HCC的危險因素主要為乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染以及各種原因引起的肝硬化。對高危人群進行篩查是早期診斷的關鍵。隨著影像及檢驗技術的進步，約半數(shù)病人可獲得早期診斷的機會，但最終仍只有小部分病人施行根治性治療措施[3]。對于早期肝癌，肝移植、肝切除是目前首選的根治性治療方式，肝移植術后5年生存率為70%～80%，肝切除術為50%～70%；射頻消融則是除手術外首選的根治性替代方案[4-5]。大多數(shù)中、晚期病人，則以局部以及系統(tǒng)治療方案為主。隨著分子靶向、免疫藥物研究的飛速發(fā)展，許多病人通過局部治療、系統(tǒng)治療或多學科聯(lián)合治療使腫瘤降期后，重新獲得手術切除或肝移植的機會，且長期生存獲益[5-7]。

肝切除術的術前評估及分期

評估HCC病人是否可行手術切除，主要包括肝臟質量、需切除的范圍以及腫瘤的大小、數(shù)量和位置。在保證腫瘤安全切緣的情況下盡可能保留充足的剩余肝體積(future liver remnant,FLR)，是預防術后肝功能失代償?shù)年P鍵。目前肝硬化病人的圍術期死亡率不到3%[8]。

FLR是評價接受肝切除術病人肝臟儲備功能的重要指標。標準化剩余肝比例(standardized remnant liver volume ratio,SRLVR)可用于評估是否耐受肝切除術。計算公式如下：SRLVR=FLR/SLV×100%，標準肝體積(standardized liver volume，SLV)=-794+1 267.28×身體表面積[9]。肝損傷和纖維化病人中，最低SRLVR要求為 30%。肝硬化病人為40%。對于肝臟功能正常的病人為20%～25%[10]。其他肝功能儲備評價指標有吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)15 min滯留率、Child-Pugh分級、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)、肝臟瞬時彈性成像等。

預計FLR不足的病人，通過門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)可安全有效地促進肝臟增生，增加肝臟體積，從而減少術后肝功能不全的風險。據(jù)報道，PVE后行肝切除術，圍術期死亡率為0～12%[10]。通過術前序貫PVE及經(jīng)導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療還可延緩腫瘤進展，肝動脈栓塞的同時進一步加速肝臟再生[11]。近年來聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的分次肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)作為PVE的替代方法，可更好、更快速地增加FLR[12]。近年一項納入148例ALPPS治療HCC病人的回顧性研究結果顯示，與PVE相比，接受ALPPS病人的切除率較高(97.8%比67.7%,P＜0.001)，但在并發(fā)癥發(fā)生率(20.7%比30.4%，P=0.159)和死亡率(6.5%比5.8%，P=0)方面差異無統(tǒng)計學意義。然而，隨著分子靶向、免疫、聯(lián)合介入及放療等綜合治療技術的突破，F(xiàn)LR不足的中、晚期肝癌病人轉化率及降期成功率上升。轉化成功的病人，相比于短期內經(jīng)ALPPS或PVE等外科治療方式誘導FLR增加后根治性肝切除的病人，腫瘤生物學行為較好，因而可能獲得較好的遠期預后[13]。因此，對于FLR不足的中、晚期肝癌病人來說，可能應優(yōu)先考慮轉化治療。

目前我國原發(fā)性肝癌診療指南已更新至2022版[14]。 手術切除，Ⅰa、Ⅱb、Ⅱa期病人是主要適應證，Ⅱb、Ⅲa期的中、晚期病人，篩選后仍有部分可獲得手術切除的機會。如Ⅱb期病人多個腫瘤病灶均局限于半肝，或Ⅲa期病人癌栓與腫瘤灶局限于半肝時，手術切除相比于其他局部或系統(tǒng)治療方式，延長病人生命。但對于此類病人術前評估也應更謹慎，以防術后肝衰竭發(fā)生，且術后往往需聯(lián)合TACE、放療、靶向治療、免疫治療等局部或系統(tǒng)治療方式以延緩術后復發(fā)。

根據(jù)巴塞羅那肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期指南，單發(fā)腫瘤直徑≤2 cm且Child-Pugh A級是肝切除術的最佳人群；Child-Pugh C級的早期肝癌病人，肝移植則為其最佳治療方式。Child-Pugh B級病人由于肝臟儲備功能差，術后并發(fā)癥發(fā)生率高，是否應行肝切除術尚無統(tǒng)一的標準。也有研究報道，部分經(jīng)過術前評估篩選后的Child-Pugh B級病人，手術切除后仍可獲得良好的長期生存以及較低的并發(fā)癥發(fā)生率[15]，病人術后90 d死亡率大部肝切除術為10%，肝段切除術為3%[16]。一項137例Child-Pugh B肝硬化HCC病人的隊列研究表明，接受肝切除術的總生存(overall survival,OS)率與活體肝移植差異無統(tǒng)計學意義[17]。另外，相比于開腹肝切除術，腹腔鏡肝切除術創(chuàng)傷小，術后肝衰竭及并發(fā)癥發(fā)生率低，因此，對于Child-Pugh B級病人，腹腔鏡微創(chuàng)手術可能是更好的選擇?？傊?，結合病人腫瘤狀態(tài)、肝功能儲備等精確評估，是Child-Pugh B級病人接受肝切除術的關鍵。

肝切除術的進展

肝切除術傳統(tǒng)上可分為肝大部切除和肝小部分切除，超過3個肝段稱為肝大部切除。此分類延用多年，但不能很好地預測手術難度、風險、術后指標等。日本學者最近提出肝臟手術3級復雜性分類系統(tǒng)，并將11種常見的肝切除術分為低、中或高復雜性。根據(jù)新的3級分類系統(tǒng)對11種肝切除術進行分層，并據(jù)此對手術持續(xù)時間、估計出血量和綜合并發(fā)癥指數(shù)預測，調整術后管理方案[18]。

1991年，Reich等[19]首次報道腹腔鏡肝切除術(laparoscopic liver resection,LLR)后，腹腔鏡開始應用于各種肝臟疾病。1994年，周偉平等[20]報道我國第一例腹腔鏡肝癌切除術，開創(chuàng)了我國LLR的先河，標志著我國肝臟外科緊隨世界醫(yī)學的發(fā)展趨勢進入微創(chuàng)時代。LLR具有創(chuàng)傷小、術后住院時間短、并發(fā)癥發(fā)生率低及精細程度高的優(yōu)勢，且腫瘤學預后與傳統(tǒng)開腹肝切除術相似[21-22]。一項包括51個回顧性研究的薈萃分析，比較LLR與開腹肝切除術6 812例HCC病人，結果表明LLR與較少的手術失血量和較低的30 d并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率以及較短的住院時間相關，且R0切除率差異無統(tǒng)計學意義[23]。但目前仍缺少前瞻性隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)比較開腹肝切除術與LLR的優(yōu)劣性。

對于是否常規(guī)進行解剖性肝切除(anatomic liver resection,ALR)一直存在較大爭議。理論上，ALR不僅切除了瘤體本身，同時也完整切除了腫瘤所在門靜脈引流區(qū)域的肝段，減少術后癌細胞通過門靜脈途徑播散的風險。因而，ALR在腫瘤學方面較非解剖性肝切除好。目前有研究表明，ALR與非ALR相比，術后生存率較高，復發(fā)率較低[24-25]，但仍缺乏高質量的RCT加以驗證。

ICG熒光、3D腹腔鏡已成為LLR的重要工具，有助于提高手術切除效果。ICG熒光顯影通過門靜脈途徑對肝實質內部熒光染色標記，實時引導斷肝操作中肝臟斷面的選擇，幫助外科醫(yī)師實現(xiàn)真正意義上的ALR[26]。ICG熒光成像可有效檢測肝表面1 cm內的腫瘤結節(jié)，還有助于識別腹腔內淋巴結轉移或腹膜轉移灶[27-28]。小樣本研究表明介入技術行超選擇肝動脈途徑熒光染色也可達到與門靜脈途徑相同的染色效果，通過動脈造影還可發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未發(fā)現(xiàn)的微小病灶[29-30]。對于機器人肝切除術，也有研究表明術后腫瘤學結果與開腹和LLR相當，且對于肝硬化和再切除的病人優(yōu)勢明顯[31-32]。

根據(jù)BCLC分期指南，HCC伴血管侵犯，尤其是門靜脈癌栓 (portal vein tumor thrombus,PVTT)時，為BCLC C級，建議使用靶向藥物行系統(tǒng)治療，不推薦手術治療[33]。然而隨著靶向、免疫及局部治療的進展，單一的治療方式已不適用于所有中、晚期病人。局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的多學科治療體系，顯著改善中、晚期肝癌病人的OS率和生活質量。一項Ⅱ期RCT顯示，索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)相比于單用索拉非尼，OS期 (16.3個月比 6.5個月，P＜0.01)以及無進展生存期 (9個月比 2.5個月，P＜0.01)長[34]。另一項RCT顯示，TACE聯(lián)合侖伐替尼相比聯(lián)合索拉非尼，具有較長的腫瘤進展時間及較好的客觀反應率[35]。目前PVTT病人雖預后較差，但部分經(jīng)過術前精確評估者也可通過手術治療獲得長期生存[36-39]。一項6 474例伴有PVTT的HCC病人的日本研究，其結果表明對于局限于門靜脈一級分支的癌栓，肝切除組的生存期比非肝切除組長，肝切除組的中位生存期為2.87年，比非肝切除組延長了1.77年，且術后90 d死亡率僅為3.7%[38]。但由于PVTT可切除性的評估標準不同，目前各中心報道的PVTT病人預后差異較大。

考慮到PVTT的極高復發(fā)率和較差預后，不僅要仔細篩選適合手術的病人，還要聯(lián)合局部或系統(tǒng)治療方式行輔助治療，以延長術后生存獲益。東方肝膽醫(yī)院近年來提出PVTT的預后評分系統(tǒng)(EHBH-PVTT)，該系統(tǒng)基于4個臨床變量[總膽紅素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、腫瘤直徑和有無衛(wèi)星灶)對病人進行分層，從而判斷預后并指導治療方案的選擇。該評分系統(tǒng)在預測HCC病人接受肝切除的預后方面較其他現(xiàn)有的評分系統(tǒng)更準確[39]。

目前，應用各種局部、系統(tǒng)的新輔助轉化治療對腫瘤降期是目前研究的熱點。觀察轉化治療效果，判斷腫瘤對于治療的反應情況，對于評估術后生存具有重要指導意義。一項隨機、開放標簽、多中心對照研究表明，與單獨手術相比，新輔助三維適形放療聯(lián)合手術可獲得更好的OS和無病生存(diseases free survival,DFS)期[40]。 Liou 等[41]報道，將 Y-90放射性肝切除聯(lián)合納武利尤單抗應用于HCC，可得到病理學完全緩解。另一方面，降期治療的過程中，對轉化治療反應不佳的病人，腫瘤可能進展。對于此類病人手術方案的選擇應更謹慎評估。

術后輔助治療中，TACE是延長術后生存的最常用治療手段。一項464例PVTT病人的回顧性研究表明，與單獨手術相比，術后序貫TACE治療后中位生存期較長[42]。一項系統(tǒng)評價和 薈萃分析的亞組分析顯示，與單獨手術相比，手術后輔助 TACE可改善DFS和OS[43]。對于放療，一項RCT結果顯示，PVTT病人行根治性切除術后接受調強適形放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)延長OS期[44]。其他的輔助治療措施還有經(jīng)動脈放療栓塞術(transarterial radioembolization,TARE)、立體定向放療等，但目前仍需更多RCT來進一步驗證PVTT手術切除術后輔助治療的作用。

肝移植術

目前米蘭標準被視為評判HCC病人是否可行肝移植的“金標準”。符合標準的病人肝移植術后的4年生存率約為85%[45]，然而該標準過于嚴苛，使大部分肝癌病人無法獲得肝移植的機會，因此，在可接受的預后范圍內盡可能擴大適應證是讓更多病人獲益的重點。美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準是第一個擴大的肝移植標準，具體如下。單個腫瘤直徑≤6.5 cm，或腫瘤數(shù)目≤3個，每個瘤體最大直徑≤4.5 cm，腫瘤直徑總和≤8 cm。符合該標準的病人肝移植術后5年生存率約為72.4%[46]。Mazzaferro等[47]提出的“up to seven”標準如下。 最大腫瘤的直徑(cm)和腫瘤總數(shù)之和≤7，可達到71.2%的5年生存率。其他上海標準、東京標準等，也同樣可達到良好的術后長期生存。此類標準有一個共同點，即衡量標準均為腫瘤學形態(tài)指標，如腫瘤的大小和數(shù)量，未涉及腫瘤標志物、腫瘤分化程度等腫瘤生物學特性指標，如AFP、AFP-L3、異常凝血酶原、中性粒細胞/淋巴細胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)等[48]。尤其AFP的數(shù)值影響肝移植病人的預后。如符合米蘭標準的病人AFP＞1 000 μg/L時，肝移植術后 5年RFS僅為 20%[49]。因此，又演變出整合了血清學指標的杭州標準、京都標準等。這些標準能精準地判斷病人的預后，同時也擴大肝移植的指征。

對于不符合米蘭標準的中、晚期病人，術前輔助治療后將腫瘤降期，達到米蘭標準后再行肝移植術，也可獲得長期生存，甚至與診斷HCC時便符合米蘭標準的病人的預后相當。如2017年美國提出UNOS-DS標準(肝移植前的腫瘤降期標準：單發(fā)腫瘤直徑≤8 cm、2～3 個腫瘤直徑≤5 cm、4～5個腫瘤均＜3 cm，總腫瘤直徑≤8 cm)。符合此標準的病人通過局部治療使腫瘤降期從而符合米蘭標準后，3年生存率為79.1%，而開始就符合米蘭標準的病人3年生存率為83.2%，兩者差異無統(tǒng)計學意義[50]。此外，對于降期效果不佳而未達到米蘭標準的病人，移植后的預后則明顯較差，對此類病人應謹慎考慮是否需行肝移植術。因此，對于不符合米蘭標準的病人，通過評價腫瘤對于各種局部、系統(tǒng)治療方式的反應程度，可間接判斷肝移植術后的效果并指導醫(yī)師決定治療方案。

肝移植術后復發(fā)大多數(shù)發(fā)生在2年內，且多為肝外轉移[51]。一旦復發(fā)，則預后較差。但若能通過監(jiān)測早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)灶，對于延長病人生命仍有重要意義[52]。對于肝移植術后復發(fā)及預后評估，目前國際上有許多預測模型，其中包括意大利Metroticket模型、美國哥倫比亞大學MORAL模型等。MORAL模型根據(jù)3個術前評價指標(NLR、AFP和腫瘤大小)，將復發(fā)風險分為0～13分。高風險評分病人的5年RFS率為17.9%，低風險評分病人的RFS率為98.6%。術后MORAL評分模型則納入病理分級、血管侵犯、腫瘤大小和數(shù)量，該模型在預測復發(fā)效能方面優(yōu)于米蘭評分標準[53]。肝移植后肝癌復發(fā)的治療包括肝切除、射頻消融以及靶向、化療等全身治療方法。對于免疫治療是否對肝移植術后復發(fā)有效，目前仍缺乏高質量證據(jù)。

手術切除及肝移植仍是早期肝癌最佳的治療方法。對于中、晚期肝癌，聯(lián)合局部、系統(tǒng)治療對于控制腫瘤負荷和降低術后復發(fā)風險極為重要，亦可通過術前新輔助治療對腫瘤降期，以達到根治性切除的目的。目前正在進行許多Ⅲ期臨床試驗，探索各種靶向藥物和免疫治療藥物間的組合方案，為臨床實踐提供更有效的選擇。此外，使用新型血清生物標志物(如循環(huán)腫瘤DNA)改進篩查策略可能有助于腫瘤早期發(fā)現(xiàn)?？傊伟┒鄬W科綜合治療策略是延長生存的核心。通過多學科評估，制定個體化治療方案，才能最大限度延長病人的生命。