肝內(nèi)膽管癌轉(zhuǎn)化治療現(xiàn)狀與展望

方 誠， 夏 勇， 王 葵， 沈 鋒

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院a.肝外四科；b.肝外二科，上海 200438）

肝內(nèi)膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指起源于肝內(nèi)二級膽管及其分支膽管的惡性腫瘤，為肝臟的第二大惡性腫瘤，發(fā)病占肝臟所有惡性腫瘤的5%～20%，5年生存率不足5%[1]。我國ICC的發(fā)病率為(7.45～7.55)/10萬，其來源多元化，包括肝細胞、膽管上皮細胞、管周腺體細胞、肝干細胞等[2]。病理類型可分為腺癌、鱗癌、黏液癌等，以腺癌最多見。ICC的發(fā)病機制尚不明確，研究表明，膽汁淤積、持續(xù)性膽道炎癥是其公認的發(fā)病機制；肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、先天性膽道異常、肝吸蟲病、代謝性疾病、毒性物質(zhì)和職業(yè)暴露等均是其重要的致病因素[3]。

ICC的治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后配合輔助治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南根據(jù)治療決策路徑將ICC分為可切除型、不可切除型和轉(zhuǎn)移型三類，手術(shù)切除仍是最有效的治療方式[4]。但ICC術(shù)后復(fù)發(fā)率高，總體預(yù)后差，術(shù)后5年生存率7%～20%[5-6]。由于ICC早期癥狀無特異性，大部分病人因腹痛、黃疸等就診時已失去手術(shù)機會，根治性手術(shù)切除率約為30%[7]。因此，提高手術(shù)切除率是改善ICC生存亟待解決的問題。

轉(zhuǎn)化治療是指對初始不可切除的腫瘤行多種系統(tǒng)治療或局部治療，使腫瘤降期并達到R0切除的標準，使病人獲得手術(shù)機會，延長生存期[8]。轉(zhuǎn)化治療已成為當(dāng)前腫瘤治療的熱點模式，被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療，如肝細胞癌、胃癌、腸癌等，并取得顯著效果[9-11]。ICC具有惡性程度高、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜、易轉(zhuǎn)移等特點，諸多傳統(tǒng)腫瘤治療手段如系統(tǒng)性化療、放療等治療效果均不理想。近年來，隨著藥物研究的進展和治療方案的改進，聯(lián)合治療、靶向治療、免疫治療等一系列新興治療方案使治療效果明顯改善，為ICC的轉(zhuǎn)化治療提供了有利的條件。

轉(zhuǎn)化治療的主要方法

一、系統(tǒng)性化療

系統(tǒng)性化療是不可切除ICC病人最常用的治療方式。相比肝外膽管癌，ICC對化療更敏感。NCCN指南推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物的方案作為ICC的一線系統(tǒng)性化療方案[12]。研究表明，部分不可切除ICC病人接受以吉西他濱為主的系統(tǒng)化療，可實現(xiàn)腫瘤降期并行根治性手術(shù)，顯著延長生存期，達到與可切除病人相似的疾病預(yù)后[13]。一項源自法國的前瞻性研究報道74例進展期ICC病人接受系統(tǒng)化療，其中39例成功實現(xiàn)降期轉(zhuǎn)化并接受手術(shù)治療，預(yù)后顯著改善[14]。Shroff等[15]報道了吉西他濱和順鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇的三藥聯(lián)合化療對于進展期膽管癌顯示出較好的療效，客觀反應(yīng)率達到45%，中位無進展生存期(progression free survival,PFS)為11.8個月，中位總生存期(overall survival,OS)為19.2個月，且20%的病人實現(xiàn)降期手術(shù)治療。此外，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇和氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類等，均是ICC轉(zhuǎn)化治療的重要系統(tǒng)性化療方案。但單純系統(tǒng)性化療的療效仍不理想，多與靶向、免疫、介入等治療方案聯(lián)合應(yīng)用。

二、靶向治療

靶向治療為ICC的轉(zhuǎn)化治療提供新思路。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，對ICC的基因突變位點和潛在的治療靶點有了更深入的認識。針對ICC基因突變位點的靶向藥物治療與系統(tǒng)化療相比，具有更高的臨床應(yīng)答率，給轉(zhuǎn)化治療帶來更多希望。目前公認的ICC基因突變包括FGFR融合、IDH1/2突變、BRAF V600E突變和胚系突變。

FGFR融合是最常見的突變，在ICC中的發(fā)生率為10%～20%[16]。FGFR2融合突變的ICC病人使用FGFR抑制劑可獲得較好的治療效果，客觀緩解率為 18.8%～35.5%，PFS約為 6個月[17]。 其中，pemigatinib已被FDA批準上市，成為首個獲批治療FGFR2融合型膽管癌的靶向藥物[18]。

IDH1/2突變是ICC另一個常見突變。一項晚期膽管癌的Ⅲ期隨機臨床對照研究證實，IDH1/2突變位點靶向抑制劑艾伏尼布(ivosidenib)對ICC具有一定的抑制作用，但其客觀緩解率較低，轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值有限[19]。

針對BRAF V600E突變的晚期膽管癌，使用MEK和BRAF抑制劑曲美替尼聯(lián)合達拉非尼靶向治療的客觀緩解率可達41%，中位PFS為7.2個月，中位OS為11.3個月[20]。

此外，PARP抑制劑(如奧拉帕尼)也可以使BRCA胚系突變的ICC病人從治療中獲益。部分小樣本臨床研究顯示，靶向治療聯(lián)合系統(tǒng)化療的客觀緩解率可能更高，但仍需更高級別的臨床研究證實。

三、免疫治療

免疫檢查點抑制劑是一種新興的治療藥物，以PD-1/PD-L1抗體為代表的該類藥物為ICC的轉(zhuǎn)化治療開辟了新的途徑。NCCN指南推薦PD-1抗體用于治療錯配修復(fù)缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR)和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)的ICC，對PD-L1表達陽性和高腫瘤突變負荷[(tumor mutation burden,TMB)＞10]的病人亦具有一定療效[21]。但由于膽道癌結(jié)締組織增生及復(fù)雜的腫瘤免疫微環(huán)境，PD-1/PD-L1抗體單藥對膽管癌的治療收效甚微。針對PD-1/PD-L1抗體單藥獲益率低及獲益人群少的缺陷，基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療方案正在不斷探索。據(jù)報道，PD-1抑制劑納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合吉西他濱/順鉑治療不可切除膽管癌，客觀緩解率55.6%，中位PFS為6.1個月，中位OS為8.5個月[22]。一項關(guān)于PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除進展期膽管癌的單臂、開放Ⅱ期臨床研究證實，聯(lián)合治療的客觀緩解率為42.1%，疾病控制率為76.3%，其中34.2%實現(xiàn)降期和轉(zhuǎn)化切除，中位PFS為8個月，中位OS為17.7個月[23]。因此，免疫治療聯(lián)合系統(tǒng)性化療、靶向藥物治療等可能為ICC轉(zhuǎn)化治療帶來新的希望，相關(guān)的臨床研究也在積極開展中。

四、放療

放療作為傳統(tǒng)治療手段，其在轉(zhuǎn)化治療中的地位已被重新認識。立體定向放療、質(zhì)子束放療等因其高劑量、高精度、創(chuàng)傷小的特點，在ICC的轉(zhuǎn)化治療方面具有廣闊前景。放療可明顯改善不可切除ICC病人的生存期，但由于ICC解剖位置較深，單獨放療難以達到理想的降期轉(zhuǎn)化效果，多與化療等方法聯(lián)合應(yīng)用。Sumiyoshi等[24]對15例不可切除晚期ICC病人實施放療聯(lián)合系統(tǒng)化療，其中11例降期轉(zhuǎn)化，9例R0切除，中位OS達37個月，5年生存率達23.6%。研究證實，放療可增加PDL1抗原的暴露，進而提高PD-1抗體引發(fā)的免疫治療效應(yīng)[25]。部分小樣本研究顯示，放療聯(lián)合PD-1抗體治療對于晚期ICC病人及術(shù)后復(fù)發(fā)病人均能達到良好的應(yīng)答率，有效控制肝內(nèi)原發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使腫瘤獲得部分或完全緩解。尤其是針對部分低MSI、低TMB和PD-L1陰性等免疫治療不敏感的病人，聯(lián)合治療可顯著提高轉(zhuǎn)化降期概率[26-27]。

五、經(jīng)肝動脈介入治療

隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新，介入治療在肝臟惡性腫瘤的作用再次受到關(guān)注。經(jīng)肝動脈介入技術(shù)包括肝動脈灌注化療 (hepatic arterial infusion chemotherapy,HAI)、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)及經(jīng)動脈放療栓塞 (transarterial radioembolization,TARE)等。最新研究顯示，HAI聯(lián)合系統(tǒng)化療對比單純HAI和系統(tǒng)化療，顯著延長病人的PFS和OS，部分病人成功降期并實施R0切除[1]。Cercek等[28]一項單臂Ⅱ期臨床研究顯示，氟脲苷為主的HAI聯(lián)合吉西他濱+奧沙利鉑的系統(tǒng)化療方案治療不可切除ICC病人，客觀緩解率為58%，疾病控制率為84%，約10.5%的病人達到降期切除標準。TACE對不可切除ICC治療效果明顯，疾病控制率達87.5%，中位OS為9個月，但對于血管侵犯的病人效果欠佳[29]。近年來，多項研究證實90Y放射性栓塞對于延緩ICC疾病進展有顯著作用。一項針對45例不可切除ICC病人的研究中，90Y放射性栓塞聯(lián)合吉西他濱/鉑類使部分病人實現(xiàn)轉(zhuǎn)化降期，其中8例接受手術(shù)治療，術(shù)后中位生存期達15.6個月[30]。Edeline等[31]開展的一項多中心Ⅱ期臨床試驗證實，未經(jīng)化療或動脈內(nèi)治療的不可切除ICC病人接受90Y選擇性放療栓塞聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療，疾病控制率達98%，中位PFS達14個月，中位OS為22個月，約20%的病人實現(xiàn)轉(zhuǎn)化降期并實施R0手術(shù)切除。

六、外科技術(shù)的革新

剩余肝體積(future liver remnant,FLR)不足是導(dǎo)致術(shù)后肝衰竭的主要原因之一，多發(fā)生在腫瘤巨大、多發(fā)或毗鄰重要脈管等需大范圍肝切除的病人。將FLR不足轉(zhuǎn)變?yōu)镕LR足夠是這部分病人轉(zhuǎn)化治療的目標。促進FLR增生后再切除腫瘤的二步肝切除術(shù)是FLR不足病人實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除的常用模式。門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)是目前公認促進FLR增生的首選標準方法，成功率60%～80%，并發(fā)癥發(fā)生率10%～20%[32]。但PVE等待增生通常需4～6周，部分病人在此期間腫瘤進展抑或無法獲得充足的增生體積，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗。目前，PVE聯(lián)合TACE、肝靜脈栓塞和動脈結(jié)扎等進一步提高了PVE轉(zhuǎn)化切除的成功率。研究表明，PVE聯(lián)合TACE不僅可阻斷入肝血流、促進FLR增生，同時控制腫瘤進展，顯著提高二期手術(shù)切除率(90%比75%)[33]。對于肝硬化嚴重、年齡較大等可能FLR增生不良和腫瘤進展較快的病人，PVE需謹慎使用。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)可在短時間(1～2 周)內(nèi)有效促進FLR增生(50%～80%)，二次手術(shù)切除率高達95%～100%，被認為是近年肝臟外科創(chuàng)新性技術(shù)之一。多項研究表明，ALPPS術(shù)后的OS顯著高于TACE組，與一期大范圍切除的肝癌病人相似[34-35]。一項隨機對照研究結(jié)果表明，ALPPS與PVE聯(lián)合TACE相比，具有更高的轉(zhuǎn)化切除率和長期生存率[36]。Li等[37]一項多中心研究表明，ALPPS顯著提高局部晚期ICC病人的R0切除率，并使其生存獲益，但手術(shù)對象應(yīng)嚴格限制在單個腫瘤和二期手術(shù)FLR充足的病人。ALPPS還作為PVE術(shù)后FLR增生不足的補救性術(shù)式，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高[38-39]。近年來出現(xiàn)的ALPPS改進術(shù)式(如部分離斷、繞肝止血帶)以及腹腔鏡、機器人ALPPS等微創(chuàng)方法，使并發(fā)癥發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率較經(jīng)典ALPPS術(shù)式明顯下降，但其應(yīng)用仍受諸如年齡、肝功能、肝硬化程度等限制[40-41]。有學(xué)者建議根據(jù)不同的FLR與標準肝體積比值來選擇增生手術(shù)方式。＜30%時建議選擇 ALPPS，30%～40%時建議選擇PVE，但尚無研究證實其可行性[42]。

轉(zhuǎn)化治療的新模式

ICC病因復(fù)雜、惡性程度高、預(yù)后差。轉(zhuǎn)化治療是不可切除ICC治療的階段性目標，實現(xiàn)長期生存才是最終目標。如何有效開展轉(zhuǎn)化治療、提高轉(zhuǎn)化效率，一直是當(dāng)前治療的關(guān)鍵。隨著ICC發(fā)病機制的深入研究和新型腫瘤藥物的研發(fā)，轉(zhuǎn)化治療手段有了跨越式進步，同時也促進轉(zhuǎn)化治療理念和模式的提升。

一、開展多維度聯(lián)合治療模式

單純系統(tǒng)治療和局部治療對ICC的療效尚不理想。聯(lián)合治療是發(fā)揮協(xié)調(diào)增敏效果、提高療效的有效途徑。常見的聯(lián)合治療方案包括系統(tǒng)化療聯(lián)合放療、系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療、放療聯(lián)合免疫治療等，均得到令人振奮的治療效果。近年來靶向治療和免疫治療備受關(guān)注。兩種單藥療效有限。但兩者聯(lián)合治療可增強腫瘤細胞免疫原性、重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從作用機制上形成協(xié)同與互補，體現(xiàn)出“1+1＞2”的增效結(jié)果。較受關(guān)注的方案包括IMbrave150研究的阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 (“T+A”方案)[43]，KEYNOTE-524研究的侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗(“可樂”組合)[44]。2018年ASCO報道侖伐替尼聯(lián)合PD-1治療14例ICC的效果，客觀緩解率為21.4%，疾病控制率為93%?；熉?lián)合靶向、免疫治療也成為ICC臨床治療的熱點，如吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX)+侖伐替尼+PD-1、GEMOX+特瑞普利單抗+侖伐替尼等，其治療效果也不斷被證實，治療前景令人期待。

二、推動基于分子分型的精準治療模式

隨著精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展，ICC的診療也趨于個體化、精準化。臨床治療中同一種腫瘤往往表現(xiàn)出相似的病理形態(tài)，但病人對于藥物的反應(yīng)及預(yù)后則可能大相徑庭，傳統(tǒng)病理學(xué)分型已不能滿足精準醫(yī)學(xué)時代的需要。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，基于基因表達和突變、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)構(gòu)建的分子分型進一步加深了人們對腫瘤異質(zhì)性的理解。目前分子分型已用于乳腺癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤，對指導(dǎo)臨床治療決策具有重要意義。隨著對ICC發(fā)病機制研究的不斷深入，國內(nèi)、外學(xué)者提出多種ICC的分子分型，如基于腫瘤微環(huán)境的分子分型、基于C1/C2信號通路的分子分型及基于單核苷酸多態(tài)性和整合分析的“炎癥型”與“增殖型”分子分型[45-47]。樊嘉團隊建立以蛋白質(zhì)組為核心的ICC分子分型，包括炎癥型、間質(zhì)型、代謝型和分化型4個亞型，在基因組、免疫微環(huán)境、治療策略、臨床預(yù)后等方面具有獨特意義[48]。將分子分型與臨床病理有機結(jié)合，指導(dǎo)精準治療決策，對提高病人生存具有重要的臨床意義。

三、建立多學(xué)科綜合診療協(xié)調(diào)機制

由于轉(zhuǎn)化治療開展時間較短，因此多學(xué)科團隊(multi-disciplinary team，MDT)綜合診療在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用經(jīng)驗較少。但已有部分研究顯示MDT可提高初始不可切除肝癌、腸癌肝轉(zhuǎn)移等病人的轉(zhuǎn)化成功率，使其生存獲益[49-51]。MDT在ICC轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用也在陸續(xù)開展中，但尚未見高證據(jù)級別的研究報道。由于轉(zhuǎn)化治療涉及的每種治療方案都有其自身的優(yōu)勢和缺陷，且腫瘤異質(zhì)性大，病人療效和預(yù)后存在較大差異。不同學(xué)科對同一疾病的認知不同，而轉(zhuǎn)化治療中的病例選擇、療效評估及不良反應(yīng)處理、手術(shù)時機等方面均需要多學(xué)科緊密協(xié)作。因此，各學(xué)科之間取長補短，建立長期有效的溝通機制，開展全程有序的管理模式，才能有效保證轉(zhuǎn)化治療質(zhì)量。MDT要以病人為中心、以療效為目的、以外科醫(yī)師為主體、以多學(xué)科協(xié)作為核心，實現(xiàn)傳統(tǒng)外科向腫瘤外科的轉(zhuǎn)變。

轉(zhuǎn)化治療的困境和展望

轉(zhuǎn)化治療作為一種新的治療模式，正在改變部分病人的結(jié)局。與腸癌肝轉(zhuǎn)移和肝細胞癌相比，ICC的轉(zhuǎn)化治療尚存在一些問題亟需解決：①如何定義“不可切除”是轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵。腸癌肝轉(zhuǎn)移和不可切除肝癌主要包括全身情況不能承受手術(shù)創(chuàng)傷、肝功能不能耐受、FLR不足等外科學(xué)不可切除和切除后不能獲得優(yōu)于非手術(shù)治療療效的腫瘤學(xué)不可切除。但ICC的轉(zhuǎn)化治療適應(yīng)證目前尚無選擇標準。部分學(xué)者將不可切除ICC定義為廣泛累及肝臟左/右葉的大腫瘤、多發(fā)性腫瘤、膽道受累、肝門淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大血管浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，以及晚期肝硬化或門靜脈高壓癥[52-54]。但其轉(zhuǎn)化治療適用范圍仍需進一步驗證。②如何準確預(yù)測藥物療效、選擇最佳方案仍是ICC轉(zhuǎn)化治療的難點。結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移推薦采用強力的系統(tǒng)化療方案聯(lián)合靶向治療，再結(jié)合射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)、HAI等局部治療。不可切除肝癌則建議采用靶向聯(lián)合免疫等系統(tǒng)治療方案，聯(lián)合HAI、ALPPS等局部治療手段。ICC轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用時間短，缺乏高證據(jù)級別研究支持，吉西他濱聯(lián)合鉑類等一線系統(tǒng)化療方案效率不高、療效尚不穩(wěn)定。基于測序的精準靶向、免疫治療有效率相對較高，但有意義的基因突變發(fā)生率低，能匹配到的病人比例不高，總體療效不佳，其參考價值有限。③此外，腫瘤轉(zhuǎn)化緩解后是否需手術(shù)切除，尤其對于系統(tǒng)治療效果可觀的人群，是否還有接受手術(shù)治療的必要，是ICC轉(zhuǎn)化治療面臨的另一個難題。

面對ICC轉(zhuǎn)化治療的諸多難題，許多研究也相繼提出解決途徑，其中合理的病人選擇和有效的治療方案是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除的關(guān)鍵。開展多模式聯(lián)合治療，發(fā)揮藥物間的協(xié)同效應(yīng)；建立基于分子分型的精準轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)ICC的個體化治療，有望為更多不可切除的ICC病人創(chuàng)造手術(shù)機會，給病人長期生存帶來曙光。