不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）

國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳

2022 年3 月31 日，英國(guó)蘇格蘭地區(qū)首次報(bào)道不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎，此后全球多個(gè)國(guó)家或地區(qū)出現(xiàn)此類病例，且重癥病例占比較高，引起廣泛關(guān)注。2022年4 月12日以來(lái)，歐洲疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織官方網(wǎng)站多次公布此病相關(guān)信息。2022年4 月23日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了診斷建議，但因病因不明，對(duì)治療方案尚無(wú)推薦意見(jiàn)。我國(guó)尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)告。為切實(shí)強(qiáng)化該病的早期識(shí)別和規(guī)范診療，全力提升救治效果，我委根據(jù)相關(guān)報(bào)道和文獻(xiàn)，結(jié)合肝炎診療實(shí)踐，形成《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）》。

1 流行概況

2022 年3 月31日，英國(guó)蘇格蘭地區(qū)報(bào)道5名兒童在3 周內(nèi)發(fā)生不明原因嚴(yán)重肝炎，患兒年齡為3～5 歲。2022 年4 月5 日，英國(guó)向世界衛(wèi)生組織報(bào)告10 歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)。截至2022 年5 月20 日，歐洲監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，該病可見(jiàn)于各年齡段兒童，5 歲以下多見(jiàn)；住院患兒中14.1%需住重癥監(jiān)護(hù)病房。2022年5 月27日，世界衛(wèi)生組織公布，33 個(gè)國(guó)家報(bào)告650 例疑似病例，至少38 例需肝移植，死亡9 例。

現(xiàn)有證據(jù)未發(fā)現(xiàn)各病例之間存在明顯的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，尚不支持其為傳染性疾病。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的病因和發(fā)病機(jī)制尚在研究中。目前世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，盡管將腺病毒感染作為病因的假說(shuō)有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，故該病與腺病毒的關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步明確。大部分患兒未接種過(guò)新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關(guān)的假說(shuō)。其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加；出現(xiàn)新型腺病毒；腺病毒合并新冠病毒感染；新冠病毒感染并發(fā)癥導(dǎo)致超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化，從而引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征等。對(duì)其他病原體的探索也在進(jìn)行中，非感染性因素也需進(jìn)一步排除。

3 臨床表現(xiàn)

急性起病，多表現(xiàn)為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀，隨之出現(xiàn)尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發(fā)熱和呼吸道癥狀，個(gè)別可有脾臟腫大。少數(shù)病例可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為急性肝衰竭，出現(xiàn)黃疸進(jìn)行性加重、肝性腦病等表現(xiàn)。

4 病例定義

疑似病例自2021 年10 月1 日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）且血清轉(zhuǎn)氨酶＞500 IU/L（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），年齡在16 歲及以下。

流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例自2021 年10 月1 日起，與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）患者。

目前暫無(wú)確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。疑似病例和流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例須注意排除藥物、常見(jiàn)非肝炎病毒感染（如EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等）、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。

5 急性肝衰竭的診斷

疑似病例或流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例同時(shí)符合以下3 條標(biāo)準(zhǔn)：①急性發(fā)作的肝臟疾病，沒(méi)有慢性肝病的證據(jù)；②有嚴(yán)重肝損傷的生化證據(jù)；③維生素K不能糾正的凝血異常，且滿足以下2 條之一：第1 條：凝血酶原時(shí)間≥15 s 或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值≥1.5，伴肝性腦??；第2 條：凝血酶原時(shí)間≥20 s 或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值≥2，伴或不伴肝性腦病。

6 實(shí)驗(yàn)室檢查

根據(jù)病情需要進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)室檢查，以輔助明確病因和判斷病情等。

6.1 常規(guī)檢查 血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原及尿、便常規(guī)等指標(biāo)。

6.2 血生化檢查 ①肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸等。②其他：血電解質(zhì)、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。

6.3 凝血功能檢查 凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值和活化部分凝血活酶時(shí)間等。

6.4 病原學(xué)檢查 在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下，應(yīng)盡可能留取多種樣本以便進(jìn)行病因?qū)W調(diào)查，包括血液（全血和血漿）、呼吸道（鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等）、糞便和尿樣本等。若臨床需要穿刺檢查，可保存組織樣本。建議優(yōu)先進(jìn)行下列病原學(xué)檢查。無(wú)條件檢測(cè)時(shí)，應(yīng)積極收集標(biāo)本并妥善保存?zhèn)錂z。①核酸檢測(cè)：合適標(biāo)本為血液、呼吸道或組織樣本，有條件者盡量完成新冠病毒、巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、人皰疹病毒6 型、人腸道病毒（腸道病毒通用型）、單純皰疹病毒、腺病毒（注意試劑可檢測(cè)的腺病毒型別，應(yīng)盡量包括腺病毒40/41 型）、細(xì)小病毒B19 型等病毒核酸檢測(cè)；有吐瀉等胃腸道癥狀者，可用大便標(biāo)本進(jìn)行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測(cè)。②抗原檢測(cè)：有吐瀉等胃腸道癥狀者，可在大便標(biāo)本中進(jìn)行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測(cè)。③血清特異性抗體檢測(cè)：有條件者盡量完成新冠病毒、EB 病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19 型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM 和IgG 檢測(cè)。④上述病原學(xué)檢查陰性，臨床高度疑似的感染者，可對(duì)血、肝穿刺組織等樣本進(jìn)行宏基因組二代測(cè)序。

6.5 其他檢查 根據(jù)臨床診治需要可進(jìn)行毒物篩查、藥物檢測(cè)、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。

6.6 肝穿刺活檢 根據(jù)病情診治需要確定是否進(jìn)行肝穿刺活檢，活檢組織可進(jìn)行病理和病原學(xué)等檢查。

7 影像學(xué)表現(xiàn)

7.1 腹部超聲 建議首選。超聲檢查可用于評(píng)估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實(shí)質(zhì)回聲、膽囊膽道及腹水等情況，還可作為肝移植前的評(píng)估手段。

7.2 腹部核磁共振成像 可根據(jù)患兒情況酌情選擇。

8 治療措施

應(yīng)采取對(duì)癥和支持治療為主的綜合救治措施，要密切觀察病情變化，評(píng)估精神狀態(tài)，監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，預(yù)防并發(fā)癥。肝衰竭患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有救治能力的醫(yī)院。

8.1 肝炎期治療

8.1.1 一般治療及護(hù)理 ①休息：減少體力消耗，避免劇烈運(yùn)動(dòng)；出現(xiàn)黃疸、嘔吐、乏力、納差時(shí)，應(yīng)適當(dāng)臥床休息。②營(yíng)養(yǎng)支持：保證熱量攝入，對(duì)能進(jìn)食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并補(bǔ)充多種維生素。進(jìn)食不足者需靜脈補(bǔ)充。③監(jiān)測(cè)病情變化，積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，警惕肝衰竭等并發(fā)癥。

8.1.2 對(duì)癥治療 酌情選用護(hù)肝藥物，有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等；注意保持大便通暢，便秘者可使用乳果糖，以減少毒物吸收。

8.2 肝衰竭治療 可轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下給予生命支持治療。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的密切協(xié)作有助于提高患者存活率。①液體治療：應(yīng)限制靜脈輸液總量，避免使用含乳酸的液體，根據(jù)血糖水平調(diào)整葡萄糖輸注速率，維持電解質(zhì)平衡，注意糾正低白蛋白血癥。如出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，應(yīng)予液體復(fù)蘇。②肝性腦病和顱內(nèi)高壓：保持環(huán)境安靜；減少不必要的刺激；謹(jǐn)慎使用鎮(zhèn)靜藥物；及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療可能使病情加重的因素，包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質(zhì)紊亂等；有腦水腫、顱內(nèi)高壓者，可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。③高氨血癥：血氨明顯升高或伴有肝性腦病時(shí)，應(yīng)將蛋白攝入量降至1 g·kg-1·d-1；給予乳果糖等口服或高位灌腸促進(jìn)排便，減少腸道內(nèi)氨的吸收；靜脈輸注精氨酸、門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸等促進(jìn)氨的排泄；酌情使用支鏈氨基酸。若仍無(wú)效或血氨嚴(yán)重增高，應(yīng)考慮血液凈化治療。④凝血功能障礙：靜脈補(bǔ)充維生素K1；有活動(dòng)性出血或侵入性操作時(shí)補(bǔ)充新鮮冰凍血漿和/或血小板，纖維蛋白原降低（＜1 g/L）可予冷沉淀物等；若無(wú)活動(dòng)性出血或侵入性操作，不建議常規(guī)給予血液制品糾正凝血異常，以避免液體超載等輸血相關(guān)不良反應(yīng)。⑤呼吸衰竭：出現(xiàn)缺氧時(shí)予鼻導(dǎo)管吸氧，仍不緩解或加重者，酌情予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)通氣。⑥心血管功能障礙：維持有效循環(huán)血容量；出現(xiàn)血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強(qiáng)心藥物維持適當(dāng)血壓，改善心肌收縮力。⑦急性腎損傷：減少或停用利尿劑，避免使用腎毒性藥物，維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白輸注。藥物治療后仍有嚴(yán)重少尿或無(wú)尿、液量超載、血清肌酐進(jìn)行性升高、嚴(yán)重電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者可予腎替代治療。⑧控制繼發(fā)感染：疑有繼發(fā)感染時(shí)應(yīng)在留取相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本后開(kāi)始抗菌藥物治療，病原明確后根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整，感染控制后盡早停用。⑨體外肝臟支持治療：主要用于常規(guī)治療不能緩解的嚴(yán)重凝血異常、肝性腦病等，或作為肝移植前的過(guò)渡治療?？勺们檫x用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。⑩肝移植：對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效的嚴(yán)重肝衰竭患者，應(yīng)盡早組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估，決定是否行肝移植。

9 防控措施

加強(qiáng)手衛(wèi)生，注意佩戴口罩和飲食衛(wèi)生等。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員需采取標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例，應(yīng)按照要求及時(shí)上報(bào)。