早發(fā)2型糖尿病流行病學(xué)、臨床特征及病因機(jī)制的研究進(jìn)展

高晶晶， 高艷虹

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200092；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200080）

近幾十年2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率快速增加，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，2045年全球T2DM發(fā)病人數(shù)將達(dá)到7億以上，已成為21世紀(jì)威脅人類健康的重要“殺手”[1]。傳統(tǒng)看來T2DM常見于中老年人群，很少在年輕人中流行，但自2000年以來，越來越多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)T2DM逐漸年輕化。與晚期發(fā)生的T2DM相比，年輕發(fā)病的T2DM代謝紊亂更嚴(yán)重，發(fā)生糖尿病大血管病變及微血管病變風(fēng)險(xiǎn)提前，預(yù)期壽命縮短，無論是對(duì)個(gè)人還是社會(huì)都將帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。通常認(rèn)定初診年齡在40歲以下的T2DM為早發(fā)T2DM（early-onset type 2 diabetes mellitus，EDM）。早發(fā)T2DM病因復(fù)雜，可能與β胰島細(xì)胞功能的惡化、嚴(yán)重胰島素抵抗以及家族史、肥胖、生命早期不良環(huán)境、不良生活方式等相關(guān)。目前關(guān)于EDM的研究較少，本文總結(jié)近年來有關(guān)EDM的研究，對(duì)其流行病學(xué)及臨床特征、病因機(jī)制方面的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行闡述。

流行病學(xué)

隨著全球經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展和肥胖率上升，年輕T2DM患者數(shù)量快速增長(zhǎng)，且受到越來越多的關(guān)注[2-3]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）數(shù)據(jù)顯示，2000年全球20～39歲T2DM患者約2 300萬(wàn)例（占1.77億成年T2DM的13%），2013年增加到6 300萬(wàn)例（占3.82億成年T2DM的16%），根據(jù)IDF糖尿病預(yù)測(cè)模型還將持續(xù)上升[4-5]。2014年聯(lián)合亞洲糖尿病評(píng)估計(jì)劃 （Joint Asia Diabetes Evaluation Program，JADE）[6]項(xiàng)目調(diào)查了來自中國(guó)、韓國(guó)、日本等9個(gè)國(guó)家或地區(qū)T2DM患者，發(fā)現(xiàn)EDM患者占所有T2DM的1/5。2013年我國(guó)糖尿病及糖尿病前期患病率調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，40歲以下成年人患糖尿病和前驅(qū)糖尿病的比例分別為5.7%和44%，提示EDM在我國(guó)的流行[7]。IDF對(duì)1990—2015年期間的糖尿病相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，于2017年發(fā)布了全球糖尿病地圖（第8版），報(bào)告顯示我國(guó)EDM發(fā)病率達(dá)3.6%，位列全球第三[8]?？傊琓2DM的發(fā)病低齡化已成為全球趨勢(shì)，EDM將成為不可忽視的全球公共衛(wèi)生問題，我國(guó)EDM的患病率高而知曉率、控制率低，形勢(shì)尤為嚴(yán)峻。

臨床特征

EDM的疾病特征與晚發(fā)T2DM有所重疊，但是仍有1/3的EDM患者不存在典型臨床癥狀。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)EDM患病率女性高于男性，這種性別比分布在青春期發(fā)生的T2DM患者中尤其明顯[9]，但中國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示在EDM中男性占比更高[10]。與晚發(fā)T2DM相比，EDM患者多具有家族史，肥胖率更高，代謝紊亂更加嚴(yán)重，血糖及血脂控制更差，更早使用胰島素治療[11-12]。盡管如此，EDM患者器官保護(hù)類藥物卻使用更少，可能是缺乏對(duì)EDM危害的認(rèn)識(shí)。JADE研究發(fā)現(xiàn)，EDM患者病程更長(zhǎng)、血糖達(dá)標(biāo)率更低，血脂控制情況差，而他汀類調(diào)脂藥物和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑使用率卻低于晚發(fā)T2DM患者[13]。

EDM患者相比于晚發(fā)T2DM者暴露于代謝紊亂的時(shí)間更長(zhǎng)，發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加、進(jìn)程加快。一項(xiàng)大型薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病診斷年齡與全因死亡率和大血管、微血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，糖尿病診斷年齡每增加1歲，全因死亡率、大血管疾病和微血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)分別降低4%、3%和5%[14]。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，與晚發(fā)T2DM患者相比，EDM患者終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高。Wu等[15]的一項(xiàng)基于活組織檢查結(jié)果的研究進(jìn)一步證實(shí)T2DM的早發(fā)是糖尿病腎病患者進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。EDM患者終身具有較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并且這種高風(fēng)險(xiǎn)往往發(fā)生在疾病早期階段[16]。長(zhǎng)期暴露于代謝紊亂環(huán)境加上多種心腦血管危險(xiǎn)因素的存在會(huì)導(dǎo)致EDM的死亡率明顯升高。Diabetologia上發(fā)表的一項(xiàng)澳大利亞大型隊(duì)列研究顯示，與50歲時(shí)診斷為T2DM的患者相比，早十年診斷的T2DM患者全因死亡率升高30%，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)升高60%[17]。

病因和發(fā)病機(jī)制

EDM是遺傳基因和環(huán)境之間相互作用的復(fù)雜結(jié)果。病理生理機(jī)制與T2DM相似，主要來自胰島β細(xì)胞的過早衰竭與嚴(yán)重的胰島素抵抗，家族遺傳、肥胖、生命早期不良環(huán)境、久坐生活方式等與EDM發(fā)病相關(guān)[18-20]。

一、β細(xì)胞加速衰竭

從胰島素抵抗逐步進(jìn)展到胰島β細(xì)胞功能衰竭是T2DM最基本的病理機(jī)制，但與晚發(fā)T2DM患者相比，EDM患者胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能衰竭程度更嚴(yán)重。Zhou等[21]通過3年隨訪評(píng)估了T2DM患者胰島β細(xì)胞的功能和惡化情況，并比較了胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭在EDM和晚發(fā)T2DM患者中的不同作用。研究發(fā)現(xiàn)EDM組患者的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）與β細(xì)胞功能衰竭的比例明顯高于晚發(fā)T2DM組患者。近期一項(xiàng)納入2 801例新診斷的EDM患者的全國(guó)性橫斷面研究結(jié)果顯示HOMA-IR和葡萄糖負(fù)荷后30 min的沉積指數(shù)（disposition index 30 minutes after glucose load，DI30）與早期診斷年齡呈正相關(guān)，與糖尿病發(fā)病44歲以下的參與者相比，EDM患者的胰島素分泌和β細(xì)胞功能下降更快[22]。雖然胰島素抵抗及β細(xì)胞功能衰竭均在T2DM進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但相關(guān)研究證據(jù)表明對(duì)于EDM患者，胰島β細(xì)胞功能的衰竭似乎比胰島素抵抗更為關(guān)鍵。Mohan等[23]通過穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估亞洲印度青年T2DM患者的β細(xì)胞功能和胰島素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素抵抗相比，β細(xì)胞功能障礙與青少年T2DM的相關(guān)性更強(qiáng)。TODAY小組[24]針對(duì)青年T2DM人群進(jìn)行了首個(gè)隨機(jī)大型多中心多種族的橫斷面研究，以評(píng)估青年T2DM人群的胰島素敏感性和分泌功能以及與血糖控制的決定因素。研究發(fā)現(xiàn)殘余β細(xì)胞功能而非胰島素敏感性是年輕T2DM患者血糖控制的關(guān)鍵。隨后TODAY小組又進(jìn)行了一項(xiàng)多中心大樣本的前瞻性研究，隨機(jī)納入不同種族的699例兒童及青年T2DM患者比較不同治療方案對(duì)胰島素敏感性和β細(xì)胞功能的影響。研究顯示β細(xì)胞功能每年下降20%～35%，而這些個(gè)體的β細(xì)胞功能衰竭并不伴隨胰島素抵抗的變化[25-26]。目前研究中β細(xì)胞功能衰竭的機(jī)制尚未完全闡明，糖毒性和脂毒性是β細(xì)胞功能漸進(jìn)性衰竭的主要機(jī)制，近年發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞自噬和去分化也參與其中[27-29]。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為年輕T2DM患者由于發(fā)病年齡早，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，所以通過各種損傷機(jī)制造成胰島β細(xì)胞功能損害更為嚴(yán)重。但部分研究人員認(rèn)為病程并非年輕T2DM患者β細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵，EDM患者在發(fā)病早期就顯示出更嚴(yán)重的β細(xì)胞衰竭。關(guān)于年輕T2DM人群胰島β細(xì)胞更快衰竭的確切機(jī)制目前仍未完全明確，將來需要更關(guān)注胰島β細(xì)胞衰竭的自然過程以及研究延緩方法。

二、肥胖與胰島素抵抗

隨著肥胖在年輕人中流行，年輕T2DM的發(fā)病也逐漸增多[30]。目前大量研究數(shù)據(jù)表明，相較于晚發(fā)T2DM患者，EDM患者合并肥胖的比例明顯偏高。大型數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和T2DM發(fā)病年齡呈顯著負(fù)相關(guān)[31]，表明肥胖是促進(jìn)糖尿病早期發(fā)生的重要誘因。肥胖者常伴隨嚴(yán)重的胰島素抵抗，可能是體內(nèi)脂肪組織擴(kuò)張使血清脂肪酸水平增加、脂肪細(xì)胞氧含量減少、脂肪組織內(nèi)分泌失調(diào)，通過直接或間接途徑誘導(dǎo)脂肪組織慢性炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激及線粒體活性氧蓄積，從而干擾胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過程來降低內(nèi)臟脂肪及肌肉中胰島素敏感性[32-33]。肥胖（特別是內(nèi)臟型肥胖）所引發(fā)的胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要機(jī)制。胰島素抵抗時(shí)機(jī)體為維持血糖平衡促使胰島β細(xì)胞代償性分泌更多胰島素，隨著β細(xì)胞代償不足逐步進(jìn)展到β細(xì)胞功能缺陷，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)受損從而進(jìn)展為T2DM。不僅如此，在EDM患者中肥胖率更高意味著胰島素抵抗和代謝紊亂更嚴(yán)重[34]，兩者可形成惡性循環(huán)，這可能是EDM快速進(jìn)展以及胰島β細(xì)胞更快惡化的重要原因之一。

三、特定種族及遺傳背景

研究發(fā)現(xiàn)EDM患者有更強(qiáng)的糖尿病家族史，并且家族中糖尿病患者數(shù)越多，糖尿病發(fā)病的年齡越小。如我國(guó)的一項(xiàng)橫斷面研究納入3 725例T2DM患者比較不同性別和糖尿病家族史的診斷年齡，結(jié)果顯示EDM患者往往有更明顯的T2DM家族史，父母均有T2DM則更早被診斷出T2DM[35]。一項(xiàng)基于匈牙利人群的研究使用加權(quán)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（genetic risk score，GRS）衡量遺傳因素對(duì)T2DM早發(fā)的影響，這種評(píng)分系統(tǒng)涵蓋61種與T2DM相關(guān)的基因風(fēng)險(xiǎn)變異評(píng)估。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)GRS越高，T2DM發(fā)病越早，具有超過8個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體可能比少于4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體提前6年半發(fā)病[36]。EDM與家族遺傳密切相關(guān)，可能與某些變異基因介導(dǎo)有關(guān)。中國(guó)人群的遺傳風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果顯示年輕發(fā)病的T2DM患者中加權(quán)T2DM相關(guān)GRS（weighted type 2 diabetes-related-GRS，wT-GRS）和加權(quán)β細(xì)胞功能相關(guān)GRS（weightedβ-cell function-related GRS,wB-GRS）更高，提示EDM和β細(xì)胞功能相關(guān)的基因遺傳變異相關(guān)[37]。然而基因變異不能解釋所有EDM發(fā)生原因,T2DM由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起，研究EDM的遺傳特征對(duì)于闡明EDM發(fā)病機(jī)制和臨床預(yù)防具有重要意義。

四、生命早期不良營(yíng)養(yǎng)環(huán)境

近年越來越多的證據(jù)表明，生命早期（宮內(nèi)和嬰兒期）不良營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，包括營(yíng)養(yǎng)不足和營(yíng)養(yǎng)過剩，可顯著增加成年期糖脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)[38]。一項(xiàng)多中心隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與孕期體重增加正常母親的子代相比，妊娠期體重增加超過美國(guó)國(guó)家科學(xué)院（Institute of Medicine，IOM）《2009年醫(yī)學(xué)研究所指南》推薦的女性其后代發(fā)生肥胖、高血壓和胰島素抵抗等風(fēng)險(xiǎn)均升高，且獨(dú)立于孕婦妊娠前的BMI和妊娠期高血糖等因素[39]。饑餓的宮內(nèi)環(huán)境也同樣影響后代糖尿病的發(fā)生，目前已經(jīng)建立了動(dòng)物模型來研究胎兒和出生后早期營(yíng)養(yǎng)不良與晚年糖尿病易感性的關(guān)系，所有的模型都表明胎兒生長(zhǎng)受限和β細(xì)胞功能障礙之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。有多種機(jī)制來解釋這種聯(lián)系，其中一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制被認(rèn)為是胰島信號(hào)異常，其涉及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）和由β細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）[40]。表觀遺傳調(diào)控在生命早期的不利環(huán)境與晚期疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要包括DNA甲基化、非編碼RNA和組蛋白修飾[41]。生命早期的不良營(yíng)養(yǎng)環(huán)境增加了成年期代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)從而改變疾病軌跡，從理論上來說可加快疾病的發(fā)生，TODAY研究顯示，約1/3青少年T2DM患者其母親患有妊娠期糖尿病，較妊娠期無糖尿病的母親后代被確診為糖尿病的年齡更小。隨后又進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以研究母親有無妊娠期糖尿病與青少年T2DM發(fā)展進(jìn)程的關(guān)系，經(jīng)過15年隨訪發(fā)現(xiàn)，母親患有妊娠期糖尿病與T2DM患者后代的β細(xì)胞衰竭、腎臟病變與血管病變風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[42]。但生命早期的不良營(yíng)養(yǎng)環(huán)境是否與糖尿病發(fā)病年齡直接相關(guān)需進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。

五、其他因素

大部分EDM患者存在飲酒、抽煙、高熱量飲食、作息不規(guī)律、睡眠少、久坐等不良生活方式[43-44]。不健康的飲食模式和生活方式可能會(huì)引起機(jī)體氧化應(yīng)激，損傷胰島β細(xì)胞并誘導(dǎo)胰島素抵抗，導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征從而驅(qū)動(dòng)T2DM早期發(fā)生。長(zhǎng)期精神心理壓力過大也是導(dǎo)致年輕人代謝紊亂發(fā)生糖尿病的原因之一，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者發(fā)生糖尿病的概率顯著增加[45]。現(xiàn)代年輕人長(zhǎng)期處于高強(qiáng)度、高壓力的工作生活環(huán)境更容易患上心理疾病。壓力導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制暫不清楚，可能與心理應(yīng)激引起內(nèi)分泌激素的改變或增加肥胖有關(guān)。EDM人群長(zhǎng)期暴露于這些危險(xiǎn)中也會(huì)增加糖尿病微血管或大血管病變風(fēng)險(xiǎn)，加速其并發(fā)癥進(jìn)展。

EDM的治療

對(duì)于EDM患者，目前被證實(shí)最有效的治療是二甲雙胍和胰島素2種藥物及聯(lián)合生活方式干預(yù)[46]。胰島β細(xì)胞功能加速衰竭是EDM患者的重要特征，有必要進(jìn)行早期干預(yù)，VERIFY研究亞組[47]研究結(jié)果顯示早期聯(lián)合治療可使EDM患者長(zhǎng)期獲益更多。解決肥胖是預(yù)防和管理年輕T2DM患者的重中之重，減重手術(shù)和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受體激動(dòng)劑（receptor agonist，RA）類藥物使用可明顯改善EDM患者的胰島素抵抗、提高胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，同時(shí)顯著降低體重。需強(qiáng)調(diào)EDM患者綜合生活方式管理的重要性，臨床發(fā)現(xiàn)EDM患者可單獨(dú)通過生活方式的改變良好管理血糖。美國(guó)糖尿病研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于血漿葡萄糖濃度升高的非糖尿病個(gè)體生活方式的干預(yù)（包括身體活動(dòng)和體重減輕）能有效降低T2DM相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，比二甲雙胍治療更有效[48]。

目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到EDM全球發(fā)病率的增高。EDM患者胰島β細(xì)胞的快速衰竭和胰島素抵抗是其主要的病理生理特征，更強(qiáng)家族史、肥胖的流行、宮內(nèi)環(huán)境及不良的生活方式等因素與其發(fā)生及快速進(jìn)展相關(guān)。EDM患者表現(xiàn)更為嚴(yán)重的代謝紊亂，不僅導(dǎo)致大血管和微血管等并發(fā)癥的早期發(fā)生和快速進(jìn)展，甚至帶來更高死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管年輕發(fā)病的T2DM具有公認(rèn)的遺傳和環(huán)境等因素，但胰島β細(xì)胞快速衰竭的具體機(jī)制不明，需要更多地研究EDM致病過程并更好地為預(yù)防和治療提供依據(jù)。