序貫療法治療結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的療效觀察

卜曉琳，張玲玲，鄔思遠(yuǎn)，趙文琪

上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院，上海 200135

痤瘡是一種與青春發(fā)育有關(guān)的慢性炎癥性損毀性皮膚病，對患者外觀、心理等均造成不良影響。重度痤瘡對患者容貌及生活質(zhì)量造成的影響更加嚴(yán)重，治療需求也更高。臨床中與痤瘡治療相關(guān)的研究眾多，治療方法也較多。近年來，探索有效的聯(lián)合治療方式成為臨床研究的重點。如5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)聯(lián)合米諾環(huán)素[1-2]、ALA-PDT聯(lián)合果酸[3]、口服異維A酸聯(lián)合水楊酸[4]，效果均優(yōu)于單一治療。本研究探討分三階段序貫使用ALA-PDT、多西環(huán)素、異維A酸及化學(xué)換膚治療結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年9月—2021年9月在我院診斷為結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡患者，按照就診順序隨機(jī)分為序貫組及對照組。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥16歲，性別不限；②符合痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照Pillsbury分類法，屬于Ⅵ級的痤瘡患者[5]，除有粉刺、炎性丘疹外，還有結(jié)節(jié)、囊腫或瘢痕；③血常規(guī)、肝腎功能正常,且無系統(tǒng)性疾病或伴有其他炎癥或腫瘤；④知情同意，能堅持療程和定期復(fù)診，治療期間嚴(yán)禁接受其他療法。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期女性，或者沒有采取充分避孕措施的育齡期女性;②伴發(fā)嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或近期體檢有異常指標(biāo)者;③4周內(nèi)有口服或外用抗生素、性激素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療者，6個月內(nèi)接受過維甲酸類藥物治療者；④對四環(huán)素類藥物過敏者；⑤面部過敏性皮炎或光敏感者。

1.2 治療方法

序貫組采用三階段“序貫療法”。第一階段：ALA-PDT聯(lián)合口服抗生素。治療前對有竇道流膿者用0.2%甲硝唑溶液沖洗。將5-氨基酮戊酸(ALA)粉劑(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)和溫敏凝膠基質(zhì)配制成5%～10%濃度膠液，均勻涂于皮損，塑料薄膜封包1～2 h，避光。采用波長(633±6)nm，60～80 mW/cm2紅光(重慶德馬光電技術(shù)有限公司，Derma450-633)照射20 min。每2周1次，痊愈或結(jié)節(jié)囊腫消退后隨即停止治療，共治療3次。同時口服鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊(永信藥品工業(yè)有限公司)，每晚1次，每次100 mg，連續(xù)6周。第二階段：化學(xué)換膚聯(lián)合口服異維A酸。30%水楊酸(博樂達(dá)生化科技有限公司)涂于面部皮損處，手法打圈狀輕輕按摩10～15 min，直至紅色丘疹處出現(xiàn)“白霜”樣終點反應(yīng)，每2周1次，共3次。同時口服異維A酸膠囊(上海信宜延安藥業(yè)有限公司)，每天2次，每次10 mg，連續(xù)4周，隨后改為每晚1粒。第三階段：繼續(xù)口服異維A酸，每晚1粒，連續(xù)4周。對照組口服異維A酸膠囊每天2次，每次10 mg，連續(xù)4周，第5周開始改為每晚1粒，再連續(xù)12周。兩組患者治療期間均外用復(fù)方多粘菌素B(浙江日升昌藥業(yè)有限公司)，每天2次，直至達(dá)到痊愈標(biāo)準(zhǔn)。同時少食甜膩食物及奶制品，多吃蔬菜水果，忌擠壓搔抓皮疹，保持心情舒暢，糾正便秘，保證充足休息和睡眠。

1.3 療效評價

1.3.1 觀察指標(biāo) 患者治療前及治療后第2、4、6、8、10、12、16周隨訪時，采用同一Canon數(shù)碼相機(jī)對患者皮損進(jìn)行拍照，由一名未參與研究的皮膚科醫(yī)生對皮損進(jìn)行評分，計算皮損數(shù)，評估臨床療效，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。采用痤瘡綜合分級(global acne grading system,GAGS)評分系統(tǒng)進(jìn)行評估[6]，將痤瘡好發(fā)部位分為6個區(qū)。Ⅰ區(qū)：前額(2);Ⅱ區(qū)：右頰部(2);Ⅲ區(qū)：左頰(2);Ⅳ區(qū)：鼻部(1);Ⅴ區(qū)：下頜區(qū)(1);Ⅵ區(qū)：胸及上背(3)。括號內(nèi)為不同分區(qū)的因素分值。計算每個區(qū)域皮損分值(原則是炎癥反應(yīng)最嚴(yán)重的皮損決定該區(qū)的分值)。0分：無皮損；1分：1個粉刺；2分：1個丘疹；3分：1個膿皰；4分：1個結(jié)節(jié)。該區(qū)分值=因素分值×皮損分值。各不同分區(qū)總分之和為綜合分值，根據(jù)綜合分值大小將痤瘡分級為輕度(1～18分)、中度(19～30分)、重度(31～38分)、特重(>39分)。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效根據(jù)療效指數(shù)分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈為皮損積分減少≥90%；顯效為皮損積分減少60%～89%；好轉(zhuǎn)為皮損積分減少20%～59%；無效為皮損積分減少<20%或加重。有效率=痊愈率+顯效率。

1.3.3 安全性分析 詳細(xì)記錄每次治療時、治療后和隨訪時瘙癢、疼痛、水腫性紅斑、色素沉著、脫屑、皮損加重、糜爛、結(jié)痂等不良反應(yīng)及其發(fā)生、維持和消退時間、嚴(yán)重程度、采用措施與轉(zhuǎn)歸情況等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以表示，兩組間GAGS評分比較采用t檢驗，兩組有效率比較采用2檢驗或Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

經(jīng)過三階段治療后，兩組患者GAGS評分見表1，療效比較結(jié)果見表2。經(jīng)第一階段治療2、3次后，序貫組有效率分別為9.09%、22.73%；對照組有效率為0、4.76%，序貫組療效均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。經(jīng)第二階段治療1、2、3次后，序貫組有效率分別為50.00%、90.90%、100%；對照組有效率為23.81%、42.86%、66.67%，序貫組療效均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。經(jīng)第三階段治療后，序貫組有效率保持100%；對照組有效率為85.71%，序貫組療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者治療前后情況見圖1。

表1 兩組患者治療前后GAGS評分比較 (mean±SD)Table 1 Comparison of the GAGS scores between the two groups before and after the treatment (mean±SD)

2.2 不良反應(yīng)

序貫組第一階段ALA-PDT治療后:21例患者出現(xiàn)暫時性疼痛、紅腫、干燥、脫屑,3例出現(xiàn)少量點狀糜爛和/或滲出，使用醫(yī)用保濕劑冷噴、冷敷可明顯緩解；2例出現(xiàn)反應(yīng)性痤瘡,均3～7 d消退；1例出現(xiàn)面部色沉，1個月左右消退；1例聚合性痤瘡患者，首次紅光照射時疼痛明顯，當(dāng)晚仍十分劇烈，服用非甾體抗炎藥緩解。第二階段化學(xué)換膚治療時:20例患者治療時有局部輕微刺癢感，局部吹風(fēng)扇可緩解；5例患者治療后出現(xiàn)細(xì)小脫屑，2～3 d好轉(zhuǎn)。第三階段：唇粘膜干燥表現(xiàn)較突出，全面部皮膚干燥表現(xiàn)不明顯。對照組患者：21例均伴唇粘膜干燥，15例伴面部皮膚干燥，加強(qiáng)潤膚，異維A酸減量后皮疹好轉(zhuǎn)；1例患者發(fā)生唇炎，外用弱效糖皮質(zhì)激素5 d，皮疹好轉(zhuǎn)；1例患者月經(jīng)延遲1次，異維A酸減量后月經(jīng)恢復(fù)正常。

表2 兩組患者療效比較 (例)Table 2 Comparison of the efficacy between the two groups (Case)

圖1 兩組患者治療前后臨床圖片F(xiàn)igure 1 Clinical pictures of the patients before and after the treatment.

2.3 隨訪結(jié)果

隨訪半年期間，序貫組有4例失訪，其余18例均未復(fù)發(fā)或明顯改善(100%)。對照組顯效及痊愈的18例中有3例失訪，半年期間未復(fù)發(fā)或明顯改善者11例(73.33%,11/15)。序貫組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=5.46，P<0.05)。

3 討論

結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡也稱重度痤瘡，表現(xiàn)為深在性膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕，常伴有粉刺、丘疹，嚴(yán)重?fù)p害患者容貌。常規(guī)治療方法有口服異維A酸，但單獨使用起效慢，對于深在性囊腫和竇道存在抵抗性，易使患者失去信心，依從性差。口服抗生素治療痤瘡有效率達(dá)46%～67%，但長期服用存在細(xì)菌耐藥性問題[7-8]。ALA-PDT起效快，療效肯定，但存在短期皮膚屏障功能受損、色沉等不良反應(yīng)[9]。

本研究第一階段采用ALA-PDT聯(lián)合口服多西環(huán)素，發(fā)揮迅速控制皮損的作用。ALA-PDT是通過將5-氨基酮戊酸(ALA)涂在皮膚上，被光激活后破壞吸收了ALA的細(xì)胞從而達(dá)到治療效果。新陳代謝旺盛的細(xì)胞會優(yōu)先選擇性吸收ALA，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)生成大量原卟啉Ⅸ。原卟啉Ⅸ被激活后，生成活性氧，損傷皮脂腺細(xì)胞，抑制皮脂過度分泌，調(diào)節(jié)免疫與炎癥反應(yīng)，抑制痤瘡丙酸桿菌過度增殖[10]。這一系列反應(yīng)對于以炎癥為主的結(jié)節(jié)和囊腫更具針對性。同時，ALA-PDT還可預(yù)防和減少結(jié)節(jié)、囊腫消退后遺留的疤痕[11]。其主要不良反應(yīng)有疼痛、結(jié)痂、紅斑和色沉，但多為輕度，總體可耐受，未發(fā)生因此而終止治療的情況。多西環(huán)素作為四環(huán)素類藥物，可抑制痤瘡丙酸桿菌、抑制中性粒細(xì)胞趨化[12]，其亞抗微生物劑量可以更好地發(fā)揮四環(huán)素類藥物的抗炎特性[11,13]。但鑒于抗生素耐藥性的增加，不推薦其進(jìn)行單一治療，并且盡量控制在短時間內(nèi)使用，以降低耐藥風(fēng)險[11,14]?？紤]到ALA-PDT副反應(yīng)以及抗生素耐藥性問題，本研究將兩者短期聯(lián)合應(yīng)用，既可充分發(fā)揮效果，又可減少使用頻率和使用劑量。

22例患者經(jīng)過第一階段治療后，結(jié)節(jié)和囊腫明顯消退，但仍有炎性丘疹和粉刺存在，為鞏固療效、減少復(fù)發(fā)率，第二階段轉(zhuǎn)換為口服異維A酸聯(lián)合化學(xué)換膚。異維A酸可減少皮脂分泌，控制異常角化、抑制痤瘡丙酸桿菌和抗炎[15]。化學(xué)換膚可抑制毛囊導(dǎo)管開口處角化過度，溶解易復(fù)發(fā)的粉刺、微粉刺以防止其向炎癥化發(fā)展[17]。同時降低花生四烯酸途徑的活性而減少病灶周圍炎癥反應(yīng)[16]，淡化由ALA-PDT引起的色沉。異維A酸與30%水楊酸聯(lián)合，未見色沉加重或新發(fā)色沉。

第三階段口服低劑量異維A酸維持，使藥物達(dá)到一定的累計劑量以減少復(fù)發(fā)和再治療。如此低劑量和低累積劑量的異維A酸，有利于將其相關(guān)副作用降到最低，從而提高患者的耐受性和滿意度[18]。

上述三階段的轉(zhuǎn)換治療，起到了全面且積極的治療效果，既消退炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫，又抑制痤瘡丙酸桿菌、抑制角化過度，實現(xiàn)了針對痤瘡關(guān)鍵病理生理因素的全覆蓋[19]。對于結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的臨床有效率高于對照組，證明該方案臨床有效。隨訪半年中，患者均未復(fù)發(fā)，說明遠(yuǎn)期效果也令人滿意。

綜上所述，本研究聯(lián)合多種治療方法序貫治療結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡，可針對治療過程中痤瘡嚴(yán)重程度以及皮疹類型和特點的轉(zhuǎn)變，達(dá)到優(yōu)勢互補(bǔ)的作用，快速起效，療效好，不良反應(yīng)減少，值得臨床推廣。