利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷在房顫病人頸動脈支架置入術(shù)后的應(yīng)用

王麗娜 張育磊 黃 可

頸動脈狹窄是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中的重要原因[1]。頸動脈支架置入術(shù)是治療頸動脈狹窄的有效方法[2]。由于頸動脈支架為體外異物，會刺激內(nèi)膜活化血小板，從而造成支架內(nèi)血栓形成，因此術(shù)后需要服用阿司匹林聯(lián)合氯比格雷雙聯(lián)抗血小板治療[3]。研究表明，12%的房顫病人合并中、重度頸動脈狹窄，腦卒中復(fù)發(fā)率是單純房顫的2倍[4]。這類病人頸動脈支架置入術(shù)后，無論雙聯(lián)抗血小板治療，還是單純抗凝治療，都不能有效預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)和支架內(nèi)血栓形成[5]。本文探討利伐沙班聯(lián)合氯比格雷在房顫病人頸動脈支架術(shù)后的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015 年1 月至2022 年3月行頸動脈支架置入術(shù)治療的148例頸動脈狹窄合并房顫的臨床資料，其中男86例，女62例；平均年齡（64.2±10.5歲）；合并高血壓病102例、糖尿病68例、脂代謝紊亂99 例，有吸煙史86 例，有心力衰竭病史24例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；癥狀性頸總/頸內(nèi)動脈起始部狹窄≥50%；支架置入術(shù)治療；心電圖或24小時holter證實存在陣發(fā)性或永久性心房纖顫。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并凝血功能障礙、血小板減少；合并顱內(nèi)動脈瘤；存在急性心肺肝腎功能衰竭；血小板減少或阿司匹林、氯吡格雷過敏史；2周內(nèi)發(fā)生腦梗死；合并心臟瓣膜??；3個月內(nèi)有出血性疾病史。

1.3 治療方法 術(shù)前應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）3 d 以上。局麻下經(jīng)股動脈穿刺成功后予以肝素3000 IU。在遠(yuǎn)端放置保護(hù)裝置預(yù)防栓塞事件，根據(jù)術(shù)中狹窄具體情況決定支架型號。如術(shù)后殘余狹窄>50%，應(yīng)用球囊進(jìn)行后擴張，使殘余狹窄<30%。術(shù)后應(yīng)用阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）1 周后，結(jié)合病人病情決定術(shù)后抗栓方案：①阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[阿司匹林（100 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）]；②利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷[利伐沙班（5 mg，2次/d）+氯吡格雷（75 mg/d）]。

1.4 術(shù)后隨訪術(shù)后3 個月進(jìn)行門診隨訪，復(fù)查CTA觀察支架再狹窄/閉塞情況，記錄腦卒中復(fù)發(fā)情況及全身出血情況。①缺血性卒中：新出現(xiàn)的局灶性神經(jīng)功能缺損或影像學(xué)證實腦梗死，持續(xù)時間超過24 h；短暫性腦缺血發(fā)作，突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損，可完全緩解，持續(xù)時間小于24 h，影像學(xué)檢查（CT 或MRI）無新發(fā)腦梗死證據(jù)；影像診斷支架內(nèi)血栓、動脈閉塞。②支架內(nèi)再狹窄：術(shù)后再狹窄程度≥50%，伴或不伴有神經(jīng)功能缺損癥狀。③出血嚴(yán)重程度[6]：嚴(yán)重出血，因大出血死亡，原發(fā)性顱內(nèi)出血，需要輸血、輸液、使用縮血管藥物和需要外科干預(yù)的出血；中度出血，需要補液但不需要輸血或升壓治療，包括血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積絕對降低，伴有嚴(yán)重視野缺損的眼內(nèi)出血等；輕度出血，包括穿刺部位出血、血腫、皮下及粘膜出血等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件分析；計量資料以±s描述，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；多因素Cox比例回歸風(fēng)險模型分析缺血性卒中復(fù)發(fā)的影響因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后雙抗藥物使用情況148 例中，術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷79例（對照組），利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷69例（觀察組）。對照組年齡明顯偏大（P<0.05），CHAsDS2-VASc 評分明顯偏低（P<0.05），吸煙史比例較低（P<0.05），合并糖尿病比例偏大（P<0.05）。詳見表1。

表1 兩組病人基線資料比較

2.2 術(shù)后雙抗藥物使用安全性 術(shù)后3 個月隨訪顯示，發(fā)生缺血性卒中22例，支架內(nèi)血栓/閉塞2例，中度出血2例，輕度出血7例。觀察組術(shù)后缺血性卒中發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05；表2），而兩組出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05，表2）。多因素Cox回歸分析顯示，利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷是術(shù)后發(fā)生缺血性卒中的保護(hù)因素（HR=0.83；95% CI 0.67～0.93；P=0.032）。

表2 兩組使用效果比較

3 討論

本文結(jié)果顯示合并房顫的頸動脈狹窄病人支架置入術(shù)后3 個月腦缺血事件發(fā)生率14.9%。這與既往報道類似[7]。本文病例術(shù)后應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷缺血事件發(fā)生率為20.2%，而應(yīng)用小劑量利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷缺血事件發(fā)生率為8.7%；兩組均出現(xiàn)1 例中度出血，無嚴(yán)重出血。房顫合并急性冠脈綜合征雙聯(lián)抗血小板治療聯(lián)合口服抗凝藥可顯著降低心血管事件發(fā)生率，但增加嚴(yán)重出血風(fēng)險[8]。研究表明低劑量利伐沙班聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑預(yù)防心腦血管缺血事件療效不差于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療，同時可以降低出血風(fēng)險[9]。Ugurlucan 等[10]報道合并房顫的頸動脈狹窄病人頸動脈內(nèi)膜斑塊剝脫術(shù)后應(yīng)用華法林聯(lián)合阿司匹林抗栓治療，維持INR 在2～3 的情況下，隨訪近5年，僅3例發(fā)生致命性出血并發(fā)癥，說明有較好的安全性。Douros 等[11]報道與華法林聯(lián)合抗血小板藥比，利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥雖然不能降低消化道出血發(fā)生率，但可降低顱內(nèi)出血風(fēng)險以及其他嚴(yán)重出血風(fēng)險。本文無造成器官損害的大出血，發(fā)生中度出血2例，輕度出血7例；兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。分析原因：我們排除了大面積腦梗死病例，有1/3的病人為非癥狀性狹窄，降低了顱內(nèi)出血的風(fēng)險，另外，兩組病例的HAS-BLED評分均較低。

頸動脈支架術(shù)后缺血事件發(fā)生機制主要是作為異物的金屬支架刺激內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)膜損害引發(fā)血小板聚集。目前，房顫病人系統(tǒng)性栓塞事件預(yù)防策略為華法林或新型口服抗凝藥。Anand 等[12]納入癥狀性外周動脈或頸動脈狹窄，對比阿司匹林和小劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林對肢體缺血和缺血性心腦血管事件發(fā)生率，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合小劑量利伐沙班增加輕中度出血風(fēng)險，但肢體及缺血性心腦血管事件發(fā)生率明顯低于單純阿司匹林。這說明利伐沙班可降低動脈粥樣硬化和心臟來源的缺血事件發(fā)生率。本文結(jié)果顯示小劑量利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷可降低術(shù)后卒中風(fēng)險，推測原因為利伐沙班兼顧了抗動脈粥樣硬化和減少心源性栓子形成和脫落。

本文有以下不足：本文為單中心研究，存在病例選擇偏倚；術(shù)后抗血小板方案選擇不是隨機的，存在選擇偏倚。

總之，頸動脈狹窄合并房顫的病人，頸動脈支架置入術(shù)后利伐沙班聯(lián)合氯吡格雷，可降低術(shù)后缺血性卒中風(fēng)險，不增加出血風(fēng)險。