23 例惡性黑色素瘤患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

李玲芝 石 磊 朱小霞 楊 楓 許素玲

寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，浙江寧波 315020

惡性黑色素瘤的發(fā)生與發(fā)育不良痣、曬傷史、遺傳、過多紫外線暴露等因素相關(guān)，在皮膚表面較為常見。惡性黑色素瘤發(fā)病占全身惡性腫瘤的1%～3%，每年國(guó)內(nèi)的新發(fā)病例約2 萬例。惡性黑色素瘤具有惡性程度高、臨床轉(zhuǎn)移快及預(yù)后較差等特點(diǎn)，大多數(shù)患者的生存期不足10 年[1]。發(fā)病早期多表現(xiàn)為皮膚上出現(xiàn)黑色損害、色素加深、皮下結(jié)節(jié)隆起，病情進(jìn)展可見皮損擴(kuò)散，出現(xiàn)衛(wèi)星狀損害[2]。早期臨床癥狀隱匿，易出現(xiàn)漏診、誤診，一旦確診，多數(shù)患者已進(jìn)入晚期，往往錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，導(dǎo)致預(yù)后不良[3]。早期診斷對(duì)惡性黑色素瘤的治療具有顯著的現(xiàn)實(shí)意義?；诖耍疚目偨Y(jié)分析惡性黑色素瘤的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，為臨床惡性黑色素瘤的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年5 月至2022 年1 月于寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的23 例惡性黑色素瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《中國(guó)黑色素瘤規(guī)范化病理診斷專家共識(shí)（2017 年版）》[4]中有關(guān)黑色素瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)診斷確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首診、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位的惡性黑色素瘤；合并其他惡性腫瘤；精神狀態(tài)異常；無法配合治療，臨床資料不完整；妊娠期或哺乳期女性。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2020118）。

1.2 方法

1.2.1 皮膚鏡特征及病理分析 患者入院后先對(duì)皮損進(jìn)行肉眼觀察，后采用BN-PFMF-8001 型臺(tái)式皮膚鏡毛發(fā)觀察儀（南京倍寧醫(yī)療器械有限公司）對(duì)患者皮損處進(jìn)行檢測(cè)，充分暴露患者皮損位置，使用皮膚鏡偏振法檢測(cè)其皮損部位，調(diào)整皮膚鏡偏振角度，觀察其皮損位置，可對(duì)患者皮損處圖像進(jìn)行放大，觀察其獲得的皮膚鏡圖像。隨后取組織樣本進(jìn)行病理切片染色及顯微圖像分析。

1.2.2 治療 所有患者均進(jìn)行皮膚腫瘤擴(kuò)大切除，擴(kuò)大范圍為0.5～2.0cm，深達(dá)筋膜層。對(duì)四肢、軀干或足部病變，采用局部擴(kuò)大切除+植皮術(shù)或擴(kuò)大切除+筋膜皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)；病變?cè)谡浦富蝓胖?，采用掌指或跖趾關(guān)節(jié)離斷術(shù)。腹股溝淋巴結(jié)、腋下淋巴結(jié)及頸部淋巴結(jié)活檢，有轉(zhuǎn)移陽性者，行淋巴結(jié)清掃術(shù)，并建議患者進(jìn)行BRAF 基因檢測(cè)，若基因檢測(cè)結(jié)果為陽性，可進(jìn)行靶向藥物治療，若為陰性，則給予免疫治療。

1.2.3 隨訪 以復(fù)診、電話、微信等方式隨訪至少6個(gè)月，記錄患者的存活、復(fù)發(fā)等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用描述性分析方法，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

23 例患者中男15 例，女8 例；年齡22～85 歲，平均（65.36±10.69）歲；體質(zhì)量指數(shù)20～29kg/m2，平均（22.29±1.10）kg/m2；發(fā)病時(shí)間2 個(gè)月～2 年，中位發(fā)病時(shí)間6 個(gè)月；血常規(guī)：血紅蛋白120～150g/L，紅細(xì)胞4.0×1012～5.0×1012/L，白細(xì)胞5.0×109～10.0×109/L；尿常規(guī)：pH 6.1～7.5，尿糖、尿蛋白、酮體均為陰性；便常規(guī)：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蟲卵、隱血均為陰性；凝血功能：血小板計(jì)數(shù)105×1012～268×1012/L，全血凝固時(shí)間6.2～8.9min，凝血酶原時(shí)間11～13s，D-二聚體10～15mg/L；肺功能：第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比80%～115%，每分鐘靜息通氣量3.5～6.5L；心電圖：P 波時(shí)間0.08～0.11s，PR 間期0.13～0.19s、Q-T 間期0.36～0.40s；梅毒及艾滋病病毒均為陰性；肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶10～40μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶12～42μmol/L。

2.2 臨床癥狀

23 例患者中，病變部位在肢端15 例（65.22%；左足底5 例、左足跟4 例、左足踝內(nèi)側(cè)1 例、右足底5 例），四肢5 例（21.74%；右下肢3 例、左上肢2 例），腹部2 例（8.70%），腋下1 例（4.35%）。黑色素瘤直徑0.3～3.5cm，最大直徑≤2cm 15 例，＞2cm 8 例；TNM 分期Ⅰ期3 例（13.04%），Ⅱ期10 例（43.48%），Ⅲ期9 例（39.13%），Ⅳ期1 例（4.35%），有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 皮膚鏡特征

23 例患者共 70 處皮損，其中潰瘍 14 處（20.00%），不規(guī)則色素球13 處（18.57%），藍(lán)白幕12 處（17.14%），不典型血管11 處（15.71%），不規(guī)則色素條紋9 處（12.86%），多種色調(diào)9 處（12.86%），粉紅色無結(jié)構(gòu)2 處（2.86%），見圖1。

圖1 黑色素瘤皮膚鏡圖像（×100）

2.4 臨床病理特征

鏡下可見大量癌細(xì)胞，癌細(xì)胞體積大，呈圓形、橢圓、異型、梭形，邊界清楚，核仁明顯，胞質(zhì)豐富，腺泡狀或片狀結(jié)構(gòu)，核大深染，細(xì)胞可見色素。不同類型的惡性黑色素瘤的病理特點(diǎn)不同，17 例（73.91%）結(jié)節(jié)性黑色素瘤（nodular melanoma，NM）的癌細(xì)胞色素斑點(diǎn)呈結(jié)節(jié)性增長(zhǎng)，6 例（26.09%）肢端雀斑樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma，ALM）的癌細(xì)胞多呈分枝狀或縱橫交錯(cuò)的束狀，見圖2。

圖2 惡性黑色素瘤病理特征（蘇木精-伊紅染色，×200）

2.5 隨訪

所有患者均接受手術(shù)治療及隨訪，轉(zhuǎn)移患者予靶向藥物治療或免疫治療，隨訪時(shí)間6～18 個(gè)月，隨訪中位時(shí)間12 個(gè)月，期間無死亡或復(fù)發(fā)病例。

3 討論

惡性黑色素瘤的臨床發(fā)病率逐漸升高，臨床表現(xiàn)為正常皮膚出現(xiàn)邊緣不規(guī)則、不對(duì)稱、色素不均勻的黑色損害[5]，多發(fā)病于肢端。本研究結(jié)果所示，23 例患者共70 處皮損，不規(guī)則色素球13 例、不規(guī)則色素條紋9 例、多種色調(diào)9 例，惡性黑色素瘤可發(fā)生在全身各個(gè)部位，本研究納入患者包括四肢、肢端、腹部等部位。扁平皮損是惡性黑色素瘤原位生長(zhǎng)期主要的臨床表現(xiàn)，隨著患者病情的發(fā)展，皮損出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀、斑塊狀，且表面可出現(xiàn)出血、破潰，破損周圍可見色素脫失暈、皮下結(jié)節(jié)[6]，本研究納入患者70 處皮損中潰瘍14 處。國(guó)內(nèi)惡性黑色素瘤患者多處于Ⅱ、Ⅲ期，本研究結(jié)果與之基本一致，可能原因在于發(fā)病部位較為隱匿，患者及家屬警惕性較低。

惡性黑色素瘤發(fā)病率較高，多發(fā)于皮膚黏膜部位，也可見于內(nèi)臟器官，發(fā)病機(jī)制可能與內(nèi)分泌、遺傳、皮膚慢性損傷相關(guān)，早期臨床特征不明顯，發(fā)病后易喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后極易復(fù)發(fā)，患者5年生存率較低[7,8]。故早期診斷惡性黑色素瘤對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。皮膚鏡為皮膚成像技術(shù)，在皮膚相關(guān)疾病治療中應(yīng)用較為廣泛。皮膚鏡可將皮膚表面紋理變化、組織結(jié)構(gòu)、顏色差異等特征通過顯微技術(shù)在皮膚鏡像上體現(xiàn)，可為臨床醫(yī)生的準(zhǔn)確判斷提供依據(jù)[9]。皮膚鏡可消除感染的皮膚表面反射光，角質(zhì)層透明，使用放大功能，觀察皮膚深層亞微結(jié)構(gòu)[10-13]。本研究中，皮膚鏡可見到惡性黑色素瘤的多種特征，可見潰瘍或不規(guī)則色素球，顏色多為褐色、黑色，皮膚鏡表現(xiàn)顏色越多，侵襲性及惡性程度也越大，原位黑色素瘤主要顏色為淺褐色，侵襲性黑色素瘤浸潤(rùn)深度較大，可出現(xiàn)明顯藍(lán)色、紅色、灰色。多項(xiàng)研究顯示皮膚鏡檢查有助于鑒定黑色素細(xì)胞皮損、非黑色素細(xì)胞皮損及惡性黑色素瘤，通過判定黑色素是否存在于細(xì)胞內(nèi)而進(jìn)行鑒別診斷[11-13]，病理學(xué)結(jié)果亦證實(shí)皮膚鏡的檢測(cè)結(jié)果。因此，一旦皮膚鏡檢查疑似黑色素瘤，應(yīng)盡快進(jìn)行活檢以確診并盡早干預(yù)，改善預(yù)后。另外，皮膚鏡為非侵襲性檢查，臨床操作簡(jiǎn)單、價(jià)格較低，患者接受度較高。

與其他惡性腫瘤相比，惡性黑色素瘤手術(shù)切除的范圍更深更廣。本研究中患者均行皮膚腫瘤擴(kuò)大切除，擴(kuò)大范圍為病灶外圍0.5～2.0cm，深度需達(dá)到筋膜層[14]。對(duì)惡性黑色素瘤手術(shù)切除范圍的研究最早可追溯到20 世紀(jì)初，人們認(rèn)為切除范圍為距離病灶4～5cm 的組織，后經(jīng)長(zhǎng)期隨訪研究，切除范圍縮小至距離病灶至少2.5cm，患者的生存率及局部復(fù)發(fā)率并無明顯增加[15,16]。本研究中，術(shù)后隨訪6～18 個(gè)月，23 例患者暫無死亡或轉(zhuǎn)移病例，提示手術(shù)短期效果較好。目前對(duì)預(yù)防性淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議，反對(duì)者認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃對(duì)延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間及控制局部病變影響較小，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)轉(zhuǎn)移再行淋巴結(jié)清掃[17]。支持的學(xué)者認(rèn)為，惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移率較高，發(fā)病早期即存在區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在進(jìn)行手術(shù)切除時(shí)應(yīng)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃[18]。另外，與其他部位的惡性黑色素瘤相比，足底惡性黑色素瘤生長(zhǎng)速度快、惡性程度高，與足底負(fù)重大、摩擦及刺激高有關(guān)，這類患者出院后需密切隨訪。

惡性黑色素瘤的分類較多，包括淺表擴(kuò)散性惡性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣型黑色素瘤、NM 和ALM。不同病理類型的黑色素瘤分布具有區(qū)域特點(diǎn)，如ALM 患者多為亞洲人，且發(fā)病部位多在肢端[19]，歐美等國(guó)家的惡性黑色素瘤患者發(fā)病多與陽光暴曬或接觸陽光較多有關(guān)，發(fā)病部位多在面部[20]。本研究患者為NM 和ALM，將來有必要納入更多人群，分析不同病理類型的惡性黑色素瘤的臨床特點(diǎn)。

綜上所述，惡性黑色素瘤起病隱匿，病理特征復(fù)雜，皮膚鏡在惡性黑色素瘤診斷中具有較高價(jià)值，可于臨床推廣使用，手術(shù)治療具有一定療效。但本研究納入樣本量較少，隨訪時(shí)間短，因此數(shù)據(jù)可能存在一定的偏倚及局限性，后續(xù)還需進(jìn)一步研究證實(shí)，為早期診斷和治療惡性黑色素瘤提供可靠依據(jù)。