不同光照方式對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清褪黑素水平及近期預后的影響

丁莉燕 蓋美華 富燕萍

浙江省人民醫(yī)院康復中心 浙江省人民醫(yī)院康復醫(yī)學科 杭州醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院，浙江杭州 310014

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）已成為導致人類死亡的第3 位疾病，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是導致急性呼吸衰竭最常見的原因，也是導致COPD患者入住重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）的主要原因[1]。研究發(fā)現，COPD 患者體內存在慢性氧化應激，不僅可直接損傷肺部組織，且通過間接激活肺部炎癥因子的釋放，導致氧化/抗氧化失衡使肺實質細胞凋亡增多，最終加重肺部損傷[2,3]。褪黑素（melatonin，Mel）是體內存在的一種高效的內源性自由基清除劑和細胞氧化還原狀態(tài)的強效調節(jié)因子，其代謝產物6-羥基硫酸褪黑素（6-sulphatoxymelatonin，6-SMT）具有強大的抗氧化應激能力[4]。Mel 的分泌與光照息息相關，呈現出“晝低夜高”的特點，然而對入住ICU 的AECOPD 患者而言，ICU 實行的24h 不間斷光照會破壞Mel 的晝夜節(jié)律變化和正常分泌，從而影響治療效果[5]?；诖死碚摚狙芯窟x取96 例入住ICU 的AECOPD患者為研究對象，分別實施不同的光照方式，旨在探討不同光照方式對此類患者血清Mel 水平及近期預后的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月至2020 年12 月浙江省人民醫(yī)院收治的96 例AECOPD 患者為研究對象。納入標準：①年齡＞18 歲；②符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]中關于COPD 的診斷標準，并符合入住ICU 指征：a.出現嚴重的呼吸困難，且對初始急診治療效果不佳；b.出現意識障礙，如精神錯亂、嗜睡、昏迷等；c.血流動力學不穩(wěn)定，需要血管活性藥物支持；d.給予氧療或無創(chuàng)機械通氣支持仍出現進行性加重的低氧血癥和（或）高碳酸血癥，或需要有創(chuàng)機械通氣；③入住ICU 時間＞10d。排除標準：①既往有意識障礙者；②合并嚴重的心肝腎疾病者；③因病情進展需要聯合使用靜脈-靜脈體外膜肺氧合支持者。剔除標準：①入住ICU 后72h 內死亡者；②研究過程中自動退出者；③治療過程中拒絕積極治療者。本研究經浙江省人民醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：2019KY260），所有參與者均由授權人簽署知情同意書。納入患者按照隨機數字表法分為對照組（n=46）和觀察組（n=50），兩組患者的年齡、性別、病程、體質量指數（body mass index，BMI）、既往史、急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）及通氣方式比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

1.2 研究方法

所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[6]給予AECOPD 相關治療，對照組患者給予24h 持續(xù)光照，觀察組患者采用間斷光照方式，即所有患者均入住單間，配有單獨光照開關，每日8:00 至20:00 開啟光照，20:00 至次日8:00關閉光照，僅在需要進行治療或搶救操作等情況時開啟光照，并為患者佩戴黑色眼罩，以大小合適、松緊度不影響眼球活動為宜，每日更換新眼罩，連續(xù)觀察10d。

1.3 觀察指標

①血清Mel 及尿6-SMT：分別在入院當天、入院后第5 天和第10 天的早晨7:00 和晚上22:00 抽取靜脈血3ml 并留取尿液5ml，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清Mel 及尿6-SMT 水平，操作步驟嚴格按照說明書進行，試劑盒均由CUSABIO 提供。②臨床相關指標：包括撤機成功率、ICU 停留時間、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生率和28d 病死率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；分類資料采用樣本量及構成率[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 生存分析比較兩組患者的住院28d 生存率。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平變化

觀察組患者7:00和22:00的血清Mel及尿6-SMT水平均呈現升高趨勢，且入院后第5 天和第10 天上述指標均顯著高于同期對照組（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平變化

2.2 兩組患者的臨床相關指標比較

觀察組患者的撤機成功率顯著高于對照組，ICU停留時間顯著短于對照組，MODS 發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床相關指標比較

2.3 兩組患者住院28 d 的生存率比較

觀察組患者住院28d 的生存率略高于對照組，但兩組比較差異無統計學意義（84.0% vs 73.9%，χ2=0.390，P=0.532），見圖2。

圖2 兩組患者住院28 d 的生存率比較

3 討論

Mel 是一種由松果體分泌的神經內分泌激素，與人類晝夜節(jié)律生物鐘同步運行，具有晝低夜高的分泌規(guī)律。研究表明Mel 除具有傳統的調節(jié)生理節(jié)律作用外，還具有其他廣泛而重要的生理藥理功能[7-9]。Mel 是一種非酶類抗氧化物質，其代謝產物尿6-SMT的抗氧化應激能力是維生素E 的2 倍、谷胱甘肽的5 倍[10]。6-SMT 主要通過以下機制發(fā)揮抗氧化應激作用[11-13]：①自身化學結構穩(wěn)定，其吲哚環(huán)上的5-甲氧基極大地增強其捕獲自由基的能力且使其結構更加穩(wěn)定，不易發(fā)生自氧化；②作為自由基清除劑可直接中和自由基，但需要較高的濃度才能發(fā)揮作用；③可增強其他抗氧化酶活力發(fā)揮間接抗氧化應激作用；④通過鈣調蛋白抑制體內一氧化氮氧合酶的活性，對損傷和炎性反應有拮抗作用。研究表明氧化應激反應在COPD 的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色，且氧化應激與氣道炎性反應相互作用，最終加重COPD[14]。

吳丹等[15]將42 例處于穩(wěn)定期的中重度COPD 患者分為安慰劑組和Mel 組，Mel 組患者接受3mg/d的Mel 治療，療程為3 個月，結果發(fā)現Mel 組患者的血清炎癥因子水平顯著下降，同時患者呼吸困難評分明顯改善，認為Mel 能夠降低中重度COPD 患者體內的氧化應激和炎性反應水平，具有一定的治療價值，提示提高COPD 患者體內的Mel 水平能夠抑制體內的氧化應激水平，改善預后。

因監(jiān)測病情和治療需要，目前大多數ICU 仍然是24h 不間斷光照模式。而這種長時間光照顯然不符合人體正常的生物鐘，對Mel 的分泌會產生不利影響。本研究選擇入住ICU 的AECOPD 患者為研究對象，觀察組患者實施夜間關閉光照并佩戴眼罩的方法來減少光照時間，結果發(fā)現觀察組患者的血清Mel 和其代謝產物尿6-SMT 水平無論是在早晨7 點還是晚上22 點均明顯升高，說明間斷光照的方式更加符合生理睡眠和人體生物鐘，對Mel的分泌影響較小，可使其保持相對較高的分泌水平，提高機體抗氧化應激的能力。本研究結果發(fā)現觀察組患者的撤機成功率明顯高于對照組，ICU 停留時間明顯短于對照組，MODS 發(fā)生率明顯低于對照組，提示觀察組患者獲得更好的治療效果。但兩組患者住院28d 的病死率比較差異無統計學意義，可能需要擴大樣本量來進一步證實其對近期預后的影響。

本研究尚存在不足之處，僅探討了不同光照方式對Mel 分泌的影響，未進一步探討具體的發(fā)生機制；僅觀察了不同光照方式對AECOPD 患者近期預后的影響，尚缺乏更長時間的預后追蹤，需在后續(xù)研究中進一步完善。

綜上所述，對AECOPD 患者實施間斷光照能夠明顯提高患者的體內Mel 及其代謝產物水平，改善近期預后，值得在臨床中推廣應用。