阿托品控制近視眼軸增長的研究進展＊

馬媛媛 陶丹②

兒童青少年近視已成為影響國民身心健康和生活質(zhì)量的全球性公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世衛(wèi)組織2019年的統(tǒng)計，全球約有1.24億人因未治療的屈光不正而出現(xiàn)中度或重度視力障礙甚至失明[1]。根據(jù)Holden等[2]預測到2050年，全球近視患病率將增至47.58億人（占全球人口的49.8%），高度近視人群將近10億人（占全球人口的9.8%）。中國的屈光不正更為嚴重。多國學者發(fā)表的文獻[3]指出中國學生近視發(fā)病率居世界首位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一份研究報告，目前我國有6億近視患者，青少年近視率已居世界第一。2020年我國最新人口普查顯示，兒童青少年總體近視率為52.7%。其中，6歲兒童為14.3%，小學生為35.6%，初中生為71.1%，高中生為80.5%。如何對兒童青少年近視采取簡單有效的控制方法是當務之急。阿托品是唯一經(jīng)循證醫(yī)學驗證能有效控制近視進展的藥物。本文總結(jié)了阿托品控制近視軸向生長，從而控制近視度數(shù)增長的可行性。

1 眼軸長度的調(diào)節(jié)機制

孩子通常天生遠視，5～6歲就達到正視。正視化的過程主要是角膜屈光度和晶狀體屈光度的降低和眼軸長度的增加。其中，軸向增長是最重要的因素。有許多調(diào)節(jié)眼軸生長的機制，這些機制以區(qū)域選擇性的方式獨立運作。有學者認為，眼軸長度的調(diào)節(jié)是通過復雜的信號級聯(lián)反應發(fā)生的，該反應從視網(wǎng)膜開始，由內(nèi)向外擴散至鞏膜[4]。視網(wǎng)膜，可以區(qū)分近視和遠視的散焦，并打開相應的信號處理通道[5]。Pan[6]認為散焦圖像對小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的信號轉(zhuǎn)導有影響，這可能是誘發(fā)近視發(fā)展的第一步。Ban等[7]發(fā)現(xiàn)散焦圖像可以改變小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的興奮性和抑制性。視網(wǎng)膜感知散焦圖像后，會引起級聯(lián)反應，影響眼軸的生長。實驗表明，放置在面前的負折射鏡片引起的遠視散焦會加速眼睛的生長，導致近視，而正鏡片引起的近視散焦會減緩眼睛的生長，產(chǎn)生代償性遠視移位。Verkicharla等[8]發(fā)現(xiàn)，在水平方向，近視的周邊視網(wǎng)膜屈光度表現(xiàn)出比中心視網(wǎng)膜屈光度更遠的遠視。Wallman等[9]提出周邊視網(wǎng)膜遠視離焦假說：視網(wǎng)膜遠視離焦加速眼球伸長，近視離焦減緩眼球生長。視網(wǎng)膜信號級聯(lián)涉及許多神經(jīng)通道、神經(jīng)化學物質(zhì)及其受體。有研究發(fā)現(xiàn)特殊的視網(wǎng)膜蛋白分子和多巴胺也參與控制正視眼的生化信號級聯(lián)反應[10]。還有學者認為，玻璃體腔的擴張是眼軸增大的主要決定因素[11]。Venkatesh[12]認為眼軸的增加是繼發(fā)于玻璃體膠原的構(gòu)象變化。Cheung等[13]發(fā)現(xiàn)玻璃體液蛋白組庫在正視化過程中引起軸向伸長。

2 阿托品控制眼軸生長的機制

阿托品是一種非選擇性M毒蕈堿受體拮抗劑，視鞏膜、脈絡膜、視網(wǎng)膜都是M受體的靶點。阿托品可以通過阻斷眼軸的生長從而控制近視的進展，但其減少眼軸延長的部位、靶點和途徑仍不清楚。有學者認為，阿托品對眼軸生長的控制可能與調(diào)節(jié)抑制有關，但后續(xù)研究結(jié)果表明，阿托品對沒有調(diào)節(jié)系統(tǒng)的也能有效抑制近視[14]。提示阿托品也可能通過非調(diào)節(jié)機制減緩近視。

近年來，關于阿托品控制近視效果的研究主要基于受體機制[15]。文獻[16-17]認為阿托品控制近視的作用涉及視網(wǎng)膜M4和M1毒蕈堿受體信號通路。Schwahn等[18]發(fā)現(xiàn)阿托品可以促進儲存在視網(wǎng)膜細胞中的多巴胺的釋放從而控制眼軸的生長。Lind等[19]認為阿托品能抑制雞鞏膜M1亞型受體，抑制鞏膜糖胺聚糖和軟骨細胞DNA的合成。阿托品延緩眼軸生長的機制仍有待闡明。

3 阿托品控制眼軸生長和減緩近視的有效性

阿托品被世界公認為有效緩解近視發(fā)展和控制眼軸生長的首選藥物[20]。一項涉及400名6～12歲亞洲兒童（ATOM1）[21]的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，兩年內(nèi)1%阿托品滴眼液的近視進展和眼軸增長分別為（-0.28±0.92）d和（0.02±0.35）mm，而安慰劑組為（-1.20±0.69）mm。阿托品治療可使近視平均進展減少約77%。結(jié)果表明，與安慰劑相比，每晚點用1%阿托品滴眼液可減少兒童和青少年中低度近視的進展。Yi等[22]還對相同濃度的阿托品治療近視進行了研究，結(jié)果表明1%阿托品對預防和治療兒童青少年近視有效。隨后，Chia等[23]進行了一項前瞻性隨機雙盲臨床試驗（ATOM2），分別給予近視兒童雙眼每晚一次，規(guī)律點0.5%、0.1%和0.01%阿托品眼液。結(jié)果顯示，0.5%、0.1%和0.01%阿托品組兩年平均近視進展為（-0.30± 0.60）、（-0.38± 0.60）、（-0.49± 0.63）D，眼軸長度平均增加分別為（0.27±0.25）、（0.28±0.28）、（0.41±0.32）mm。與ATOM1安慰劑組結(jié)果相比，三種濃度的阿托品能有效減緩近視進展和眼軸生長。其他臨床研究也證實了上述研究結(jié)果[24-26]。

以上臨床試驗證明，高濃度（1%、0.5%、0.1%）阿托品和低濃度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品均能有效控制近視屈光度和眼軸增長。然而，阿托品控制近視的有效濃度仍不清楚。因此，Yam等[27]進行了一項隨機對照雙盲試驗（LAMP1）。1年后0.05%、0.025%和0.01%阿托品組和安慰劑組的 SE 變化分別為（-0.27±0.61）、（-0.46±0.45）、（-0.59± 0.61）、（-0.81±0.53）D（P＜0.001），眼軸的平均增長（0.20±0.25）、（0.29±0.20）、（0.36±0.29）和（0.41±0.22）mm（P＜0.001），結(jié)果表明低濃度（0.05%、0.02%、0.01%）阿托品滴眼液均可減緩近視的發(fā)展，且在三種濃度中，0.05%阿托品效果最明顯。在LAMP2研究的第二階段，發(fā)現(xiàn)0.05%阿托品在三種低濃度中療效最好，進一步證明阿托品在控制近視進展方面具有劑量依賴性作用，即阿托品濃度越高，減緩近視進展的療效越好[28]。

4 阿托品滴眼液的安全性

在ATOM2[23]和LAMP2[28]研究中，所有濃度的阿托品眼液均具有良好的耐受性，對生活質(zhì)量無明顯不良影響。符愛存等[29-30]研究認為阿托品滴眼液對眼壓無明顯影響。Chia等[31]發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)證實每天使用阿托品會造成視網(wǎng)膜損傷。從以往的臨床試驗來看，阿托品滴眼液的主要副作用是括約肌麻痹后瞳孔擴大引起的畏光和視物模糊，尤其是在使用高濃度阿托品眼液的情況下[32]。另外，停用阿托品眼液后會發(fā)生有近視回退[23]。呂帆[33]發(fā)現(xiàn)阿托品停藥后近視回退進展緩慢，而低濃度的阿托品回退最小，不良反應較少。大量數(shù)據(jù)表明阿托品滴眼液在有效性和副作用方面都遵循劑量依賴效應[34]。也就是說，雖然停藥后一段時間內(nèi)軸向生長速度會加快，但從總軸向生長來看，使用阿托品的兒童總軸向生長速度仍小于不使用阿托品的兒童，從整個治療周期來看，阿托品仍能有效控制近視。

5 展望

大量臨床研究證據(jù)支持阿托品滴眼液在控制兒童青少年近視發(fā)展中的作用。高濃度阿托品滴眼液療效好但副作用明顯，低濃度阿托品滴眼液不良反應少但療效相對較慢。阿托品眼液控制近視的發(fā)展療效與下列因素有關：（1）年齡。不同年齡的兒童視覺發(fā)育水平和軸向生長速度不同，有研究提示年齡會影響阿托品滴眼液的療效[35]。（2）初始近視屈光度。近視增長速度隨近視度數(shù)變化而變化。目前臨床上傾向于使用小劑量阿托品滴眼液，以減少副作用，最大限度地減少近視反彈，提高兒童依從性。但阿托品滴眼液的長期安全性和停藥后近視反彈問題尚未得到很好解決。目前，各種阿托品濃度和治療方案已被廣泛研究，有學者提出阿托品滴眼液聯(lián)合角膜塑形鏡可以更好地控制眼軸的生長，尤其是對于低近視兒童[36-37]。Galvis等[38]建議阿托品滴眼液應采用從高濃度到低濃度的梯度使用，即第一年使用0.5%的高濃度，根據(jù)兒童可接受性逐漸降低濃度。但是經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，這種方法在近視反彈方面存在很大的不確定性，可能會導致更多的副作用。因此，如何合理使用阿托品滴眼液，是否有必要根據(jù)年齡和初始屈光度分別應用阿托品滴眼液，還有待進一步研究。