從“肝藏血主疏泄”探討原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與鐵過(guò)載和腸道菌群的相關(guān)性

黃海 豐杰 陳琪 劉耀升 周航 陳天鵬 何才劍 房謀昊 郄鳳卿 史曉林

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310000

2. 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心，北京 100048

3. 國(guó)家骨科與運(yùn)動(dòng)復(fù)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100048

4. 東京癒心健康研究所，日本 東京

5. 浙江省新華醫(yī)院，浙江 杭州 310000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是一種以骨礦含量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞，易發(fā)生骨折為特點(diǎn)的骨代謝疾病[1-2]。隨著社會(huì)人口老齡化程度的加快，骨質(zhì)疏松癥逐漸成為我國(guó)公共健康領(lǐng)域的一項(xiàng)重大問(wèn)題。骨質(zhì)疏松癥雖然在中醫(yī)學(xué)上沒(méi)有直接出現(xiàn)，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇。《靈樞·本神》[3]曰:“精傷則骨酸痿厥”，提示骨痿以腎虛為本，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“腎生骨髓，髓生肝”[4]，提醒在強(qiáng)調(diào)腎虛的同時(shí)也要關(guān)注肝臟在骨質(zhì)疏松演變過(guò)程中的重要作用。近年來(lái)研究表明[5-7]，鐵過(guò)載與腸道菌群是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的兩個(gè)重要因素。而在中醫(yī)理論中，肝藏血主疏泄，若肝失疏泄，則氣血運(yùn)行不暢，易瘀堵脈道，還會(huì)導(dǎo)致胃腸氣機(jī)升降失調(diào)，從而影響腸道功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。在某種程度上 ，“肝藏血主疏泄”這一生理功能與POP的兩大誘因-鐵過(guò)載和腸道菌群有著密切的聯(lián)系，故本文將基于“肝主疏泄”理論來(lái)探討原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與鐵過(guò)載和腸道菌群的相關(guān)性。

1 “肝藏血主疏泄”理論的內(nèi)涵

肝藏血，初見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“夫心藏神，肺藏氣，肝藏血……”，現(xiàn)主要指肝具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量、防止出血的作用。而肝主疏泄，其具體內(nèi)涵演變至今可分為[8]：①調(diào)暢情志；②調(diào)暢氣機(jī)；③協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)升降；④調(diào)暢血和津液的運(yùn)行輸布；⑤促進(jìn)膽汁分泌。如《讀醫(yī)隨筆》所言：“肝者，貫陰陽(yáng)，統(tǒng)血?dú)狻丈抵畼姓咭?。”血屬陰，氣屬?yáng)，肝貯藏血量充足，涵養(yǎng)肝氣，使其暢達(dá)，保障肝疏泄功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，而肝氣條達(dá)亦可維護(hù)氣血之運(yùn)行，不致郁遏，為肝藏血功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)提供基礎(chǔ)，故曰“肝體陰而用陽(yáng)”，反映出肝藏血與主疏泄功能之間相互調(diào)節(jié)、互為基礎(chǔ)的密切關(guān)系。

2 “肝藏血主疏泄”理論與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的探討

2.1 肝藏血主疏泄與POP

2.1.1調(diào)暢氣血養(yǎng)筋骨：《血證論》[9]曰:“以肝屬木,木氣沖和調(diào)達(dá)……則血脈通暢?！备螝鉀_和調(diào)達(dá)使人體中氣血運(yùn)行通暢，且《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》[10]曰: “髓者，腎精所生……髓足者則骨強(qiáng)?！本?，氣血暢達(dá)，肝藏血充盈，則腎精充沛，骨髓得養(yǎng)而骨強(qiáng)。故《丹溪心法》[11]曰：“氣血沖和，萬(wàn)病不生?！盦iu等[12]通過(guò)血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI)研究骨密度與血氧代謝功能和骨髓灌注等生理參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)周圍肌肉組織的血液循環(huán)變化是骨質(zhì)疏松的原因之一。黃鑫鵬[13]研究發(fā)現(xiàn)溫腎止痛顆粒能夠通過(guò)改善微循環(huán)來(lái)提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨量、骨密度，改善骨質(zhì)疏松癥狀。

2.1.2協(xié)調(diào)脾胃充骨髓：《靈樞·決氣》[14]曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨?！笔彻热胛?，經(jīng)脾胃運(yùn)化為水谷精微，輸注于骨，充養(yǎng)骨髓。而脾臟的運(yùn)化功能有賴于肝氣的暢達(dá)，故《臨證指南醫(yī)案》[15]曰：“木能疏土脾滯以行?！眳挝膶W(xué)等[16]研究發(fā)現(xiàn)益腎健脾方可調(diào)節(jié)大鼠腎組織Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)改善去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度。楊鎧寧[17]研究發(fā)現(xiàn)健脾法可以提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠股骨骨密度，顯著下調(diào)血清ALP、TRACP水平。

2.2 肝藏血主疏泄功能失常與POP

2.2.1腸道菌群：人體的腸道中生活著由大約10萬(wàn)億細(xì)菌組成的腸道微生物群[18]，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持人體健康和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要的積極意義[19]。近年來(lái)大量研究[20-24]發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過(guò)免疫系統(tǒng)來(lái)來(lái)影響骨密度，并證實(shí)了腸道菌群-骨軸的存在。Chu等[25]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)和氨基酸代謝可能是骨質(zhì)疏松的重要原因。作為調(diào)節(jié)骨代謝的重要因素-甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，YU等[26]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群中分段絲狀菌通過(guò)促進(jìn)PTH增的加TNF+T細(xì)胞和Th17細(xì)胞導(dǎo)致骨丟失。腸道菌群作為寄生在腸道的物種，其種類、數(shù)量必然受到腸道功能的影響。中醫(yī)學(xué)中，“心與膽相通，肝與大腸相通……”揭示了肝與大腸密不可分的聯(lián)系，《傷寒論淺注補(bǔ)正七卷》[27]中：“從肝膈行油膜中……從少腹之油膜以入于大腸則作利矣，故內(nèi)經(jīng)云肝與大腸通?！边M(jìn)一步解釋了肝與大腸相通的內(nèi)涵。在生理功能上，肝失疏泄則津液輸布不暢，聚液成痰，飲停大腸，導(dǎo)致泄瀉，故肝失疏泄在影響腸道功能的同時(shí)影響腸道菌群。張歡等[28]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，肝失疏泄使得膽汁酸分泌減少，高脂轉(zhuǎn)輸障礙，進(jìn)而改變腸道微生物。綜上所述，肝的疏泄功能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)來(lái)影響骨代謝。

2.2.2鐵過(guò)載：鐵過(guò)載是指機(jī)體內(nèi)積聚的鐵離子超過(guò)人體所需導(dǎo)致的某些組織器官損害的病理現(xiàn)象[29]。而在血液、組織中過(guò)多蓄積的游離鐵則會(huì)影響骨量、骨微結(jié)構(gòu)以及骨的生物力學(xué)[30]。袁曄等[31]研究發(fā)現(xiàn)骨髓造血細(xì)胞自噬功能的異?？赡苁氰F蓄積引起骨量減少的原因。羅岑等[32]研究發(fā)現(xiàn)檸檬酸鐵銨劑量依賴性地抑制Wnt3a和C91誘導(dǎo)的ST2成骨分化，其機(jī)制可能是鐵過(guò)載抑制Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)錄激活。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素可通過(guò)PGC-1β降低鐵水平，抑制破骨細(xì)胞，進(jìn)而減少骨量的丟失。與此同時(shí)，李紅專等[34]認(rèn)為中醫(yī)學(xué)中的“血瘀”與鐵過(guò)載在致病因素、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等多方面都具有一定的相關(guān)性，杭海峰等[35]研究發(fā)現(xiàn)鐵蓄積能影響骨質(zhì)疏松大鼠的凝血功能，并且血液呈相對(duì)高凝狀態(tài)，骨髓中也有微血栓存在，這在一定程度上說(shuō)明了“血瘀”與鐵過(guò)載的聯(lián)系性?！鹅`樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)篇》[36]曰：“老者之氣血衰，肌肉枯，氣道澀?！鼻摇蹲x醫(yī)隨筆》[37]曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀?！庇纱说贸?，氣血衰、氣道澀為老年人普遍的生理特點(diǎn)，而血瘀為老年人常見(jiàn)的病理特點(diǎn)?！鹅`樞·本臟》[38]曰:“是故血和則經(jīng)脈流行……筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣?！闭f(shuō)明氣血失和導(dǎo)致的血瘀是中老年人骨質(zhì)疏松的一大誘因，肝氣調(diào)達(dá)則血脈通暢，反之則瘀血痹阻于脈，而肝氣的涵養(yǎng)又依賴于肝的藏血功能。因此肝藏血主疏泄功能的失常可能是骨質(zhì)疏松的重要原因。

綜上所述，血瘀是骨質(zhì)疏松的宏觀病因，而鐵過(guò)載作為骨質(zhì)疏松分子生物層面的微觀因素，二者關(guān)系緊密。肝臟通過(guò)“藏血”“疏泄”等功能的協(xié)調(diào)運(yùn)轉(zhuǎn)，在通利脈道的同時(shí)調(diào)節(jié)鐵代謝，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。

3 小結(jié)

總之，從中醫(yī)學(xué)角度看，肝藏血主疏泄功能失常導(dǎo)致脾胃不和、氣血失調(diào)是 POP的病機(jī)。而從分子生物學(xué)角度看，肝藏血主疏泄功能失常導(dǎo)致腸道菌群紊亂、鐵過(guò)載，進(jìn)而誘發(fā)POP。然而POP的發(fā)展機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，依舊存在以下問(wèn)題：①腸道菌群紊亂和鐵過(guò)載在POP發(fā)展過(guò)程中是否會(huì)相互影響；②“肝藏血主疏泄”通過(guò)調(diào)控腸道菌群、鐵代謝來(lái)影響POP發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)尚不完善。本文圍繞“肝藏血主疏泄”理論，探討了肝臟與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，并從腸道菌群和鐵代謝角度驗(yàn)證了肝藏血疏泄功能在POP發(fā)展中的重要作用。