膝骨性關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展＊

石秋梅 崔瑾

膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種非常常見的關(guān)節(jié)疾病，與代謝性骨病，急、慢性關(guān)節(jié)損傷，年齡，肥胖等多種因素有關(guān)，疼痛和殘疾是KOA的主要臨床癥狀，25%的患者患有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛[1]。它被認(rèn)為是一種全關(guān)節(jié)的疾病，不僅涉及關(guān)節(jié)軟骨的改變，還涉及軟骨下骨、韌帶、包膜、滑膜和關(guān)節(jié)周圍肌肉的改變[2]。確定KOA疼痛的來源和機(jī)制是重要的，了解疼痛的原因可能有助于更好地針對受影響的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，也可能有助于確定替代方案，幫助減輕癥狀和改善功能。研究表明，外周和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)在KOA相關(guān)疼痛的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，KOA疼痛可能是由于膝關(guān)節(jié)局部深層軀體組織的傷害性感受器在炎癥（外周敏化）和/或關(guān)節(jié)的病理神經(jīng)信號引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化（中樞敏化）期間變得敏感所致[3-4]。本綜述從外周和中樞疼痛機(jī)制兩個方面進(jìn)行KOA疼痛相關(guān)機(jī)制的探討。

1 外周疼痛機(jī)制

外周疼痛機(jī)制包括由關(guān)節(jié)炎癥和/或結(jié)構(gòu)性損傷等刺激直接激活和/或敏化傷害性感受器[5]。炎癥主要是滑膜炎癥，結(jié)構(gòu)損傷主要是骨髓病變（BMLS）和軟骨丟失。在KOA中，炎性病變即滑膜炎和BMLS一直是與疼痛相關(guān)的主要病理損害[6]。雖然軟骨丟失是一個重要的結(jié)構(gòu)特征，但它不是神經(jīng)性的，因此在輕到中度的疾病中不能成為疼痛的直接來源。關(guān)于這一點(diǎn)在縱向研究中已經(jīng)得到了證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，軟骨丟失和疼痛緩解之間的相關(guān)性很差[7]。

1.1 滑膜炎癥

在炎癥條件下，傷害性系統(tǒng)會發(fā)展成一種過度興奮的狀態(tài)，并可能被通常無害的刺激激活。膝關(guān)節(jié)周圍的許多其他結(jié)構(gòu)，如骨膜、軟骨下骨、脂肪墊、包膜，以及不一致的滑膜，都被證明含有傷害性纖維[8]。尤其是滑膜，在關(guān)節(jié)鏡檢查中，大約50%的KOA疼痛患者膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)滑膜炎[9]。研究發(fā)現(xiàn)滑膜炎的變化與膝關(guān)節(jié)疼痛的增加有關(guān)[10-12]?；ぱ捉閷?dǎo)KOA疼痛的確切機(jī)制尚未得到清楚的解釋，但可能是通過產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子/炎性介質(zhì)來敏化或激活感覺神經(jīng)。炎性細(xì)胞因子可以通過直接作用于關(guān)節(jié)傷害性感受器參與疼痛的產(chǎn)生。與組織損傷和炎癥相關(guān)的主要細(xì)胞因子的表達(dá)可以影響沿神經(jīng)軸的多個點(diǎn)的疼痛反應(yīng)，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6可增加感覺神經(jīng)元興奮性，誘導(dǎo)慢性疼痛[13]。此外，許多促炎因子還可以作用于關(guān)節(jié)內(nèi)的非神經(jīng)細(xì)胞類型，它們可以通過刺激疼痛因子的釋放間接增加疼痛[14]。其他炎癥細(xì)胞因子如蛋白酶、神經(jīng)肽、趨化因子、前列腺素、神經(jīng)營養(yǎng)素、氣體介質(zhì)和脂質(zhì)在受損組織中局部釋放，從而引發(fā)一系列導(dǎo)致外周敏化的事件[13，15]。這些介質(zhì)降低了關(guān)節(jié)傷害性感受器的機(jī)械閾值，導(dǎo)致痛覺和關(guān)節(jié)疼痛的啟動。絲氨酸蛋白酶，如肥大細(xì)胞類胰蛋白酶和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，已被證明通過激活蛋白酶激活的受體-2在關(guān)節(jié)中具有促痛作用，這些酶不僅負(fù)責(zé)降解關(guān)節(jié)組織，還可以作為信號分子編碼關(guān)節(jié)疼痛[16-17]。

1.2 BMLS

BMLS是軟骨下骨下邊界不清的病變，在高達(dá)80%有癥狀的KOA患者的MRI上可以觀察到這種病變[18]。此外臨床研究表明，BMLS代表著軟骨下骨某種形式的機(jī)械損傷，并與關(guān)節(jié)退變有關(guān)，BMLS也可能是疼痛的來源[19]。在組織病理學(xué)上，BMLS的特征是脂肪壞死、局限性骨髓纖維化和與活躍的骨重建和修復(fù)相關(guān)的小梁骨微骨折[20-21]。這些損傷發(fā)生在應(yīng)力增加的區(qū)域，例如膝關(guān)節(jié)排列不良的區(qū)域，幾乎可以肯定的是，它們代表了局部高負(fù)荷區(qū)域的骨損傷。BMLS不僅可能影響軟骨下骨及其神經(jīng)和血管結(jié)構(gòu)，還可能對鄰近組織產(chǎn)生負(fù)面影響。研究顯示BML還能影響脛骨軟骨缺損和脛骨軟骨體積的改變，以此來預(yù)測疼痛和疾病的進(jìn)展[22]。

2 中樞神經(jīng)疼痛機(jī)制

KOA疼痛不是純粹的外周疼痛，有證據(jù)表明，供應(yīng)膝蓋或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)的敏感性改變可能解釋了KOA中更多的持續(xù)性疼痛[23]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺調(diào)節(jié)機(jī)制的缺失、失活或過度激活會導(dǎo)致痛覺過敏（對正常疼痛刺激的疼痛增加）和超敏（對正常非疼痛刺激的疼痛反應(yīng)）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺調(diào)節(jié)機(jī)制主要有三種：（1）下行易化通路；（2）下行抑制性通路；（3）中樞敏感化。其中下行抑制通路和易化通路是痛覺控制系統(tǒng)，通過中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫大核和頭端延髓腹內(nèi)側(cè)部進(jìn)入脊髓[24]。而中樞敏感化被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傷害性神經(jīng)元對正常或閾下傳入輸入的反應(yīng)性增強(qiáng)，導(dǎo)致痛覺過敏[25-26]。它產(chǎn)生于各種各樣的潛在機(jī)制，從脊髓內(nèi)的敏感化到主動下行疼痛促進(jìn)通路繼發(fā)的信號放大。中樞敏感化與KOA疼痛機(jī)制密切相關(guān)。與外周敏化不同，中樞敏感化代表傷害性系統(tǒng)反應(yīng)或增益增加的異常狀態(tài)[27]。據(jù)研究報道，中樞敏感化解釋了為什么術(shù)前疼痛程度高、痛閾低的患者在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療后持續(xù)性疼痛的風(fēng)險更高[26]。此外，中樞敏感化包括過多的傷害性上行信號和不足的抑制性下行信號，并由來自骨關(guān)節(jié)炎（OA）關(guān)節(jié)的外周傷害性輸入維持[28]。上行通路起源于脊髓的背角，初級傳入脊髓背角與中間神經(jīng)元或投射神經(jīng)元建立第一次突觸，這些神經(jīng)元將疼痛信號傳遞到下丘腦、丘腦、腦干、杏仁核和前額葉皮質(zhì)[29]。下行通路通過控制脊椎疼痛的傳遞來調(diào)節(jié)背角的活動[28]。因此，脊髓背角的中樞性傷害性感受器傳遞神經(jīng)元可以被調(diào)節(jié)。而脊髓背角的中樞敏化被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛通路中的一個重要事件[30]。中樞敏化還可通過促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸和P物質(zhì)）的釋放，從而導(dǎo)致彌漫性疼痛敏感性的發(fā)生[26]。

3 展望

關(guān)節(jié)疼痛的特征不同于皮膚疼痛，皮膚疼痛通常是淺表的，局限于損傷周圍，具有灼熱性和尖銳性。關(guān)節(jié)和周圍結(jié)構(gòu)的疼痛定位通常很差，因此很難將疼痛與肌腱、韌帶、骨骼或關(guān)節(jié)及其包膜聯(lián)系起來。KOA疼痛機(jī)制很復(fù)雜，它可能包括多種病因，如外周機(jī)制中的滑膜炎癥和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷，以及中樞原因，如中樞敏化，甚至還會受到環(huán)境和過多的心理社會因素的影響。在KOA的發(fā)展過程中，外周和中樞疼痛機(jī)制可能會導(dǎo)致KOA的疼痛敏感化，這與OA動物模型的研究結(jié)果一致[31-33]。由于敏感化與KOA的疼痛嚴(yán)重程度相關(guān)，并且可能有助于KOA從急性疼痛向慢性持續(xù)性疼痛的轉(zhuǎn)變，因此防止敏感化的發(fā)展將是預(yù)防和治療KOA疼痛惡化的一種潛在的有效的新方法。因此，當(dāng)臨床醫(yī)生在制定治療方案時，不要自動將疼痛等同于炎癥，還要考慮疼痛的非炎癥性原因。需要進(jìn)一步的研究來確定如何在臨床環(huán)境中更好地評估疼痛，以及如何更好地管理由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛調(diào)節(jié)異常引起的疼痛。因此，早期針對KOA的炎癥反應(yīng)可能是一種合理的策略，用來檢測是否有預(yù)防致敏作用，從而減輕疼痛的嚴(yán)重程度。