癢的機理及火針止癢探析*

李洋洋 趙黨生，2 劉志杰 曹思齊 湯勝男

(1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院，廣東 深圳 518101)

臨床上將瘙癢分為急性和慢性，后者持續(xù)6周以上。瘙癢感覺是由初級感覺神經(jīng)元接受外源性或內(nèi)源性癢介質(zhì)以及某些物理(機械、電氣和化學性物質(zhì))刺激，經(jīng)癢覺纖維傳遞到脊柱背角的次級神經(jīng)元，后由脊髓纖維延續(xù)傳導投射至大腦多個功能區(qū)域，最終在大腦編輯癢覺。癢覺相關(guān)介質(zhì)復雜多樣，主要包括組胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、類胰蛋白酶、神經(jīng)生長因子(NERVES growth factor,NGF)、P物質(zhì)(Substance P,SP)、白三烯B4(Leukotriene B4,LTB4)、氯喹(Chloroquine,CQ)、牛腎上腺髓質(zhì)(Bovine adrenal medulla,BAM)、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(Thymic matrix lymphocyte,TLSP)、白介素-31(Interleukin-31,IL-31)等，致癢因子與其對應(yīng)受體相結(jié)合，通過直接或間接作用，激活一個共同的瞬時受體電位(Transient receptor potential channel,TRP)下游通道，傳遞瘙癢信號。研究證實[1]，上述致癢因子的相關(guān)受體同屬G蛋白耦聯(lián)受體(G Protein coupled receptor,GPRS)或細胞因子受體。

1 瞬時受體電位

TRP超家族由膜蛋白組成，使帶正電荷的離子穿過細胞膜。TPR超家族是感官知覺的主要組成部分，包括瘙癢以及其他各種感覺方式，它的幾個亞家族在正常人皮膚中表達，主要與瘙癢有關(guān)的亞家族包括TRPA1和TRPV1[2-3]。TRPV1在肥大細胞、角質(zhì)形成細胞和皮膚感覺神經(jīng)中表達，TRPV1的活化多與組胺依賴性瘙癢有關(guān)，在檢測有害熱、疼痛和調(diào)節(jié)體溫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4-5]；TRPA1可在黑素細胞、角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞和感覺C纖維中直接表達，其參與了幾種不同感覺方式(痛覺和癢感)的傳播，對于瘙癢而言，TRPA1的激活多與組胺非依賴性瘙癢有關(guān)[6]。TRPA1和TRPV1都可被各種外源性和內(nèi)源性刺激激活，包括有害熱(高于43 ℃)、低pH或氧化劑直接激活等。而GPRS介導TRP通路的敏化或激活，其機制是：Ga2+介導的磷脂酶(如PLC、PLA2)的活化，產(chǎn)生內(nèi)源性TRP激動劑；刺激激酶(PKC、PKA)磷酸化TRPs通路，以增加細胞表面表達和與適配蛋白的相互作用[7]。

2 G蛋白耦聯(lián)受體和細胞因子受體

瘙癢既是一種疾病，也是某些疾病的主要癥狀，其發(fā)病機制錯綜復雜，信號通路環(huán)環(huán)相扣。下列通過對幾大主要致癢源的簡要闡述，以期對瘙癢的發(fā)病機理有個更為系統(tǒng)的認識。

2.1組胺 組胺是最早被發(fā)現(xiàn)的的致癢源，主要存在于肥大細胞和嗜堿粒細胞中，肥大細胞接受內(nèi)源性致敏物質(zhì)刺激釋放組胺，作用于表達在感覺神經(jīng)的組胺受體1和組胺受體4，通過PLCβ3/PKC途徑和PLA2/脂氧合酶(LO)途徑，激活TRPV1通路[8-9]，活化感覺神經(jīng)元下游靶分子，導致瘙癢。

2.25-羥色胺 5-HT普遍存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是一種不可或缺的炎癥介質(zhì)，所有5-HT受體均屬于GPCR(除5-HT3外)，人血小板中含有5-HT，當血小板凝集時可以被釋放。目前研究5-HT3和5-HT7成為主要致癢源，5-HT3經(jīng)膜去極化而直接興奮皮膚感覺神經(jīng)纖維而引起瘙癢；5-HT7則依賴于腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase，AC)或Gβγ激活TRPA1通路[8,10]，介導瘙癢發(fā)生。

2.3類胰蛋白酶 蛋白酶通過配體、受體的簡單結(jié)合，從而誘導癢覺的產(chǎn)生。蛋白酶激活受體(Protease-activated receptor,PARs)是某些細胞膜外結(jié)構(gòu)區(qū)域的裂解及重新整合通過蛋白酶誘導形成新的系鏈配體進一步與受體結(jié)合[11]。各種內(nèi)源性和外源性瘙癢相關(guān)蛋白酶均可激活PARs，特別是PAR-2，它廣泛存在于各種細胞和組織中，主要分布于易發(fā)生Ⅰ 型變態(tài)反應(yīng)性疾病的組織(如皮膚、氣道、腸道)中。類胰蛋白酶作為蛋白酶家族的主要致癢源，目前是研究瘙癢發(fā)生機制的熱點之一。C類神經(jīng)纖維末梢的PAR-2受體被類胰蛋白酶激活，將癢覺信號傳遞至大腦中樞進而形成瘙癢感覺[12]。

2.4神經(jīng)生長因子 NGF作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起調(diào)控作用，影響神經(jīng)元的生長、分化以及再生。NGF的主要來源為嗜酸性粒細胞，致癢機制為[13]：一方面上調(diào)神經(jīng)肽，如SP和降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide,CGRP)，降低瘙癢感覺的閾值，而SP和CGRP反過來增加嗜酸性粒細胞的趨化、活化和存活，從而傳播瘙癢的惡性循環(huán)；另一方面NGF通過瘙癢神經(jīng)元上的酪氨酸激酶(Tyrosine kinase,TrKA)受體，增加了TRPV1的表達和促進鈣離子內(nèi)流，進一步傳遞瘙癢信號。

2.5P物質(zhì)、白三烯B4 SP作為神經(jīng)肽的重要成員，主要存在于神經(jīng)纖維內(nèi)，當神經(jīng)纖維接受某種刺激后，使其從中樞端或外周端末梢被釋放，與角質(zhì)形成細胞(Keratinocyte,NK)胞膜上的神經(jīng)激肽1(Neurokinin 1,NK-1)受體結(jié)合[14]，促使細胞內(nèi)花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)通過環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase,CO)或脂氧合酶(Lipoxygenase,LO)兩種不同途徑生成前列腺素(Prostaglandins,PG)和LTB4，而LTB4與G蛋白耦聯(lián)受體白三烯B4受體1(BLT1)進一步結(jié)合，激活下游的TRPV1、TRPA1通路，傳遞瘙癢信號；SP還可結(jié)合胞膜上NK-1受體，促進組胺的釋放，進而傳遞瘙癢。因此，P物質(zhì)也通過間接途徑介導瘙癢的發(fā)生。研究證實，雖然PG不是致癢源，但PGE1可降低皮膚瘙癢的癢閾，使癢感加劇[15]。

2.6氯喹、牛腎上腺髓質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，抗瘧疾藥物CQ和BAM均可引發(fā)瘙癢，其對應(yīng)受體MrgprA3和MrgprC11同屬MAS相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體(MRGPR)，當CQ和BAM作用于對應(yīng)受體時，通過Gβγ/磷脂酶C(Phospholipase,PLC)途徑，將MrgprA3和MrgprC11都耦合到TRPA1并激活TRPA1通路，傳遞瘙癢信號，同時也可使TRPV1、TRPA1致敏[16-17]。實驗發(fā)現(xiàn)敲除TRPA1即可大大減少由CQ和BAM產(chǎn)生的抓痕，更有力地證實了這一瘙癢信號傳導通路。

2.7細胞因子受體 胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(Thymic matrix lymphocyte,TSLP)是一種上皮細胞衍生的細胞因子，是T淋巴細胞成熟和活化的重要介質(zhì)[18]。TSLP與其受體(TSLPR)和IL7受體α(IL7-α)結(jié)合，通過PLC途徑與TRPA1通路連接，傳遞瘙癢[19-20]；白介素-31(IL-31)是一種來源于T淋巴細胞的致癢源，已被證實IL-31不會引起人類立即的瘙癢反應(yīng)，而是通過間接機制發(fā)揮延遲瘙癢的作用[21]。IL-31由Th2細胞和信號與其受體結(jié)合產(chǎn)生IL-31受體A和抑瘤素M受體(OSMR)組成的復合物，激活JAK酪氨酸激酶家族，導致轉(zhuǎn)錄因子的激活(STAT-1/5和ERK-1/2)和MAP激酶信號級聯(lián)的誘導，激活下游TRPV1和TRPA1通路[22-23]，誘導瘙癢。

3 火針止癢的微觀機制

由上所述，瘙癢的機理錯綜復雜，目前治療上除了對癥用藥外，很難做到藥到癢除?；疳樖怯没饘⑨樇庖约搬橌w燒紅或燒至發(fā)白，并迅速刺入病變部位以達治療疾病的一種方法?，F(xiàn)代醫(yī)學闡述了火針的治療機制，有損傷學說、激活學說、炭化學說、排出學說等。在治療瘙癢性疾病上通過減少瘙癢介質(zhì)的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)免疫、抗過敏等方面發(fā)揮止癢作用，火針止癢起效迅速、副作用少。隨著對瘙癢機制的深入研究，復雜的信號通路逐漸浮現(xiàn)，火針止癢的微觀機制包括致癢因子與選擇性受體、傳入神經(jīng)纖維和腦網(wǎng)絡(luò)癢覺表達特定區(qū)域三個部分協(xié)同完成，三者之間密切聯(lián)系。

3.1直接影響?zhàn)W介質(zhì) 李晶晶等[24]利用微透析技術(shù)通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，火針可降低類風濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型局部肌肉內(nèi)的5-HT、HA的含量；張其鎮(zhèn)等[25]通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)，局部針刺治療風寒濕痹型關(guān)節(jié)炎，可明顯降低血清中LTB4以及炎癥介質(zhì)含量；楊靜芬等[26]利用溫針灸治療變應(yīng)性鼻炎，發(fā)現(xiàn)通過一定溫度的針刺，可有效降低血清中TLSP、IL-13、IgE等分子含量；炭化和排出學說[27]表明火針可使微小范圍內(nèi)的病灶被灼燒炭化，通過高溫破壞炎性病灶，抑制并損傷炎癥細胞浸潤，還可建立人工通道，使病灶內(nèi)的炎性介質(zhì)及被損壞的組織殘液排出，加速創(chuàng)面愈合等。以上研究結(jié)果表明火針可通過直接破壞癢介質(zhì)或是降低介質(zhì)含量，從而減少癢覺神經(jīng)沖動的傳遞，起到止癢的目的。

3.2阻斷神經(jīng)傳導通路 誘導瘙癢產(chǎn)生的受體主要位于表皮的無髓C纖維游離神經(jīng)末梢及真皮乳頭上。關(guān)于癢覺和痛覺相關(guān)性的學說多種多樣，如選擇性學說、特異性學說、強度學說等。癢感和痛覺同樣由表皮-真皮交界處的非特異性游離神經(jīng)末梢來調(diào)控，抓撓可減輕瘙癢，但有時卻表現(xiàn)出疼痛，表明瘙癢和疼痛有一些共同的受體、中介和神經(jīng)元途徑[28]。選擇性學說[29]指出傷害性的痛覺神經(jīng)元可阻斷癢覺的產(chǎn)生最終引發(fā)痛覺，這與實際臨床相符合，當進行火針治療時，患者會感受到疼痛，此時癢感減輕乃至消失；針刺局部組織，通過刺激Aδ或C纖維和分泌炎癥細胞的介質(zhì)，使針頭周圍血管擴張，釋放SP、NKA、CGRP、緩激肽、白細胞介素和5-HT等血管活性物質(zhì)，而針刺可激活C類感覺神經(jīng)纖維，消耗神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生快速耐受以止癢[29]。

3.3影響腦網(wǎng)絡(luò)癢覺表達 Dhond RP等[30]利用功能磁共振成像技術(shù)對瘙癢的椎管內(nèi)處理進行了研究，結(jié)果表明針灸調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域與癢覺產(chǎn)生的腦區(qū)是一致的。因此，有學者推測，通過火針強烈的針刺感，可快速、有效抑制大腦產(chǎn)生癢覺，緩解搔抓欲望。同時，人體免疫功能失調(diào)可介導瘙癢的產(chǎn)生，環(huán)境、飲食、感染等外界因素及精神刺激、某些系統(tǒng)疾病均可使免疫功能失調(diào)，引發(fā)細胞免疫降低、體液免疫亢進等一系列機體反應(yīng)，產(chǎn)生大量癢覺相關(guān)介質(zhì)引起搔抓欲望。火針療法又被視為一種應(yīng)激療法，通過局部的灼烙微創(chuàng)作用，誘導糾正細胞、體液免疫，從而達到止癢的療效。如激活學說[27]表明火針對機體的輕度灼燒引發(fā)超急性局部組織反應(yīng)，從而激活機體免疫反應(yīng)，到達治療目的。

4 火針止癢的宏觀機制

火針在臨床上應(yīng)用范圍廣泛，作為中醫(yī)特色外治法療效顯著，而火針治療瘙癢性疾病已成為臨床上一大突顯優(yōu)勢。中醫(yī)學認為火針止癢的作用機制主要有以下兩方面：一是火針作用于肌膚腠理之間，達到“祛風透邪、活血養(yǎng)血”的目的。中醫(yī)學認為癢的形成，外因常與風、濕、熱、蟲淫侵襲以及肌膚間氣血不和有關(guān)，內(nèi)因多由臟腑氣血失調(diào)，血虛風燥，肌膚失養(yǎng)所致?；疳榿碓从诨鹋c針的結(jié)合體，既有火的溫熱效應(yīng)，又有強烈的針刺感，溫熱效應(yīng)可促進血行，針孔可引邪外出?；疳槸煼扔虚_門驅(qū)邪、除濕消腫、引熱外出的局部作用，又有激發(fā)經(jīng)氣、養(yǎng)血潤燥之全身功效。因火針能溫通經(jīng)絡(luò)、行氣活血，故可開門逐賊驅(qū)動風邪、蟲淫使之無處存留；或可利用火針助陽化氣、溫散濕邪的功能，使氣機疏散，津液輸布運行調(diào)達，則濕邪祛；或者利用火針的引氣和發(fā)散之功，借火力強開外門，引體內(nèi)火熱毒邪直接外達。風散濕除熱泄血足則癢止。正如《針灸聚英》云：“蓋火針大開其孔穴，不塞其門，風邪從此而出?！迸R床常見的慢性濕疹、神經(jīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病等慢性瘙癢性皮膚病，纏綿難愈，經(jīng)反復搔抓、摩擦刺激后導致皮損肥厚、浸潤、苔蘚樣變，由于火針灼烙作用，出針后針孔不會立即閉合，進而人為打開經(jīng)絡(luò)之外門，使得風寒濕熱等邪氣直接從針孔排除體外而達到治愈的目的。二是火針可使皮膚的“癢”轉(zhuǎn)“痛”而化。中醫(yī)學從病機側(cè)重上講氣血不和則為癢，氣血不通則為痛。從癥狀輕重上講“癢為痛之漸，痛為癢之甚?！彼砸话阋詾榘W和痛是由同一神經(jīng)傳導，痛的閾下刺激可產(chǎn)生癢[31]。當患者使勁抓撓瘙癢部位，即使皮膚被撓爛都絲毫感覺不到疼痛，皮損劇烈瘙癢時，皮膚痛覺敏感性會大幅度降低，甚至不敏感。火針直接作用于表皮與真皮間游離的神經(jīng)末梢，將針刺信號傳導給大腦皮層的第二興奮灶，提高痛覺、降低癢覺已達止癢目的。

5 結(jié)語

綜上所述，通過對GPRS、細胞因子受體和TRP兩大模塊之間信號通路的梳理，從分子層面對瘙癢機理有了更為細致的了解。火針以其溫熱之性大開體表孔竅，可使邪不從內(nèi)消而直接從肌表腠理而解，邪去正安，故能迅速緩解癥狀，起到止癢的目的。因其止癢起效快、療程短、療效顯著、操作簡便，可作為目前以及將來治療瘙癢性疾病的新亮點被臨床醫(yī)者廣泛應(yīng)用。本文雖從宏觀、微觀角度論述了火針的止癢機理，但目前對于火針止癢的實驗研究仍然不足，還需進一步探索火針治療瘙癢有關(guān)疾病的相關(guān)機制，為火針止癢提供有力證據(jù)。