胎兒生長受限診斷與監(jiān)測的研究進展

許安立，劉絲蓀，王 芬

(南昌大學第一附屬醫(yī)院婦產科，南昌 330006)

胎兒生長受限(FGR)是圍產期胎兒死亡的第二位原因，對胎兒及其幼兒期的發(fā)育都有不利影響，如：神經系統(tǒng)發(fā)育異常導致的行為學后遺癥、顯著增高的心腦血管系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)疾病發(fā)病率。而在嚴重早發(fā)型FGR給胎兒造成的上述風險更為顯著，且具有較高的圍產期死亡率。因此，盡早診斷FDR，適時進行胎兒監(jiān)測，有助于及時采取相應治療措施，并選擇最佳分娩時機，對于提高胎兒的出生質量有重要意義。

1 FGR的診斷及病因

超聲估測的胎兒體重及腹圍數據進行早期診斷，但此法存在一定的假陽性率和假陰性率，不能很好地排除健康的足月小樣兒。

1.1 核實孕周

準確核實孕周，評估胎齡是正確診斷FGR的前提。應根據月經史、排卵日期、同房日期、孕吐開始時間、胎動日期、子宮底高度以及早中期彩超檢查結果等信息準確核實孕周。

1.2 繪制妊娠圖

確定胎齡后，連續(xù)監(jiān)測孕婦體重，測量記錄宮高并繪制妊娠圖。妊娠圖可簡便、連續(xù)、直觀地評估胎兒生長狀況，及時發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育異常，提示小于胎齡兒(SAG)的發(fā)生，聯(lián)合超聲等檢查可進一步診斷FGR。此法是臨床篩選FGR的常用手段[1]。

1.3 超聲評估胎兒生長

目前診斷FGR的主要超聲監(jiān)測指標為估測胎兒體重(EFW)和腹圍(AC),但FGR的診斷仍缺乏統(tǒng)一標準。英國皇家婦產科學院(RCOG)把EFW<第10百分位數或者AC<第10百分位的胎兒診斷為FGR，而美國婦產科醫(yī)師學會(ACOG)認為只有滿足EFW<第10百分位數才可診斷FGR。有研究[2]表明RCOG和ACOG方法在預測出生時SGA中總準確率相當，RCOG方法在增加了可接受的假陽性數的同時，新確診了少量ACOG漏診病例。目前我國多采用RCOG的診斷標準。胎兒EFW或AC<小于第3百分位數時，稱為嚴重FGR，常提示不良預后[3]。

1.4 FGR主要病因

在孕周核實準確，超聲檢測提示SGA的情況下，確認存在FGR相關病因時即可診斷FGR。

1.4.1 母體因素

營養(yǎng)不良；妊娠合并紫紺心臟病、慢性肝腎疾病、慢性高血壓、內分泌疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等；妊娠期貧血、子癇前期、肝內膽汁淤積等；多胎妊娠(雙胎輸血綜合征等)。

1.4.2 胎兒因素

遺傳學異常：染色體疾病(13-三體綜合征、18-三體綜合征等)，基因疾??；發(fā)育異常：結構或功能異常性心臟病，無腦兒和脊柱裂等。

1.4.3 胎盤、臍帶因素

胎盤異常：形態(tài)異常、數量異常、大小異常、胎盤早剝和胎盤梗死等；臍帶異常：纏繞、過長或過短、扭轉或打結和附著異常等。

1.4.4 其他因素

宮內病毒、細菌或寄生蟲等感染，環(huán)境污染，濫用藥物及其他不良嗜好等因素。

2 FGR監(jiān)測

診斷FGR后，應及時評估胎兒宮內狀況以作出適宜分娩決策，此時對胎兒的監(jiān)測至關重要。監(jiān)測方法主要包括計數胎動、胎心監(jiān)護、生物物理評分、超聲監(jiān)測和血清標志物監(jiān)測等。其中，超聲檢測是公認最理想的手段，可以監(jiān)測胎兒生長趨勢、血流改變和羊水量變化等。

2.1 計數胎動

胎動是胎兒存活的表現(xiàn)，胎動過頻、過緩或節(jié)律異常均與不良圍產期結局有一定關聯(lián)。但一項樣本數為71458的Meta分析[4]結果提示,基于現(xiàn)有研究暫不能得出采用胎動計數監(jiān)測手段能夠降低胎兒死亡率的結論。另一項樣本量達68000例的針對低危FGR的隨機對照臨床試驗(RCT)也得出了相同結論[5]。目前暫無循證醫(yī)學的證據表明孕婦自數胎動能降低死胎率,但此法仍是一種有利于的孕婦自我監(jiān)測手段。當FGR孕婦自數胎動異常時，應及時告知醫(yī)生進一步評估。

2.2 電子胎心監(jiān)護

電子胎心監(jiān)護(EFM)同樣是反映胎兒宮內情況的重要監(jiān)測手段，對指導臨床決策以及降低不良妊娠率都具有重要意義。懷孕晚期胎盤功能的降低、低氧環(huán)境及臍帶繞頸等原因會導致胎兒缺氧酸中毒、電解質紊亂和血流異常從而發(fā)生胎兒宮內窘迫甚至新生兒窒息，不利于母嬰安全。在FGR中，胎兒心率短變異是判斷胎兒宮內健康狀況最有效的指標之一。有研究[6]表明，分娩前24小時內短變異≤3 ms與新生兒代謝性酸中毒及新生兒死亡密切相關，結合超聲多普勒等其他檢查手段可更有效地預防早期FGR胎兒死亡。雖無明確的證據表明傳統(tǒng)的產前電子超聲監(jiān)護可以降低圍產兒死亡率，但FGR孕婦需要自然臨產時，仍建議盡早入院，進行持續(xù)電子胎心監(jiān)護，如有異常，再結合其他手段進行評估。

2.3 生物物理評分

目前尚無高質量RCT證據能夠證明包括生物物理評分(BPP)在內的產前胎兒監(jiān)護手段可有效降低胎兒死亡風險。盡管如此,產前胎兒監(jiān)護仍廣泛應用于臨床，對指導臨床決策有一定作用。

2.4 血流超聲

2.4.1 臍動脈血流

臍動脈血流超聲作為臨床上最常用的監(jiān)測方法，在各國指南中均受到推薦，確定FGR后，加強臍動脈血流的監(jiān)測有利于降低不良妊娠結局概率。監(jiān)測FGR的臍血流指標有：搏動指數(PI)、阻力指數(RI)和收縮末流速/舒張末流速(S/D)。如FGR胎兒臍動脈舒張末期血流異常時，應警惕是否存在胎兒宮內窘迫，并重新評估分娩時機或者轉診至有FGR監(jiān)護和診治經驗的醫(yī)療中心。ACOG認為臍動脈血流監(jiān)測聯(lián)合無應激試驗(NST)、生物物理學評分等標準的胎兒監(jiān)護方法，可改善FGR的結局。對于臍動脈血流監(jiān)測頻次，RCOG表明若未見異常，建議每2周1次；若PI>第95百分位，每周監(jiān)測2次；若臍動脈血流舒張末期缺失或者反向，每天1次。

2.4.2 大腦中動脈血流

胎兒大腦對于缺氧最為敏感，供氧不足時血液重新分配,大腦血管擴張，軀體、腎臟等部位的血管收縮，出現(xiàn)“腦保護效應”。此時臍動脈阻力升高，大腦中動脈血流(MCA)阻力降低，RI值、PI值和S/D值均出現(xiàn)下降。臍動脈血流會因胎盤血管床壞死受損的程度不同而不同，臍動脈舒張末期血流反向時，血管損害最嚴重，提胎兒宮內危險，是FGR的重要監(jiān)測指標。但有研究[7]表明MAC對于32周前的診斷及預測價值遠不如32周后的晚期FGR，因此不建議單獨用MCA指標決定孕32周前FGR胎兒的分娩時機。

2.4.3 主動脈峽部血流

主動脈峽部(AOI)血流指數的降低與早發(fā)型FGR的胎兒死亡率和神經系統(tǒng)發(fā)病率增加有關[8]。主動脈峽部連接左右心室，右心室負責體循環(huán)和胎盤循環(huán)，左心室與腦血流關聯(lián)，此處血流反映了大腦阻抗與全身血管系統(tǒng)之間的平衡。AOI多普勒指數有搏動指數/阻力指數(PI/RI)、峽部血流指數(IFI)和峽部收縮指數(ISI)，這些指數可以較好的評估胎兒宮內缺氧、生長受限等情況，與圍產期并發(fā)癥、胎兒死亡或妊娠不良結局相關。一項回顧性隊列研究[9]發(fā)現(xiàn)對于有輕度多普勒改變的晚發(fā)型FGR，AOI血流逆向或者順向時提示圍產結局不良。

2.4.4 靜脈導管血流

FGR動脈血流參數改變提示胎兒宮內缺血缺氧,而靜脈血流參數異常預示胎兒結局不良[10]，靜脈導管(DV)位于胎兒肝臟內，是臍靜脈與下腔靜脈之間的重要通道，有調節(jié)血流量的作用，可以反映右心舒張功能。DV血流超聲主要應用于胎兒染色體異常、先天性心臟病以及FGR的預測和預后評估。當DV舒張末期血流速度缺失或逆轉(AREDFV)異常時,一周內胎死宮內的可能性極大，應保持高度警惕；DV血流PI>第90百分位數，則提示可能存在FGR[11]。FGR胎兒DV血流頻譜超聲監(jiān)測結果如出現(xiàn)A波倒置，則預示胎兒宮內結局不良，甚至胎死宮內，且與孕齡無關[12]。

2.4.5 子宮動脈血流

在妊娠前后及發(fā)生妊娠合并癥時，子宮動脈(UA)血流超聲參數均有不同的特征。未妊娠及孕早期，UA血流表現(xiàn)為阻力高，血流量低。如患者有復發(fā)性流產、胚胎發(fā)育不良、既往不孕史等情況，其孕前期的子宮動脈阻力也較正常妊娠婦女高。在FGR、妊高癥等病理狀態(tài)下，子宮動脈在妊娠期不能很好的靜脈化，使得母胎血流交換出現(xiàn)障礙，胎兒出現(xiàn)慢性或急性缺氧情況。UA多普勒相關參數有S/D值、搏動指數和阻力及切跡指數(NI)。其中S/D值在臨床上最常用，其變化可以間接地反映子宮胎盤血流的變化情況。一項針對11～13周單胎孕婦的前瞻性研究[13]表明高子宮動脈RI與早發(fā)型FGR有關。子宮動脈參數在不同妊娠階段的預測價值不同，子宮螺旋動脈RI、PI、S/D值在孕早中期對于FGR的監(jiān)測有一定的臨床意義[14]。有研究[15]表明UA多普勒預測FGR和子癇的敏感性與分娩時的胎齡呈負相關。但是一項Meta分析[16]表明，子宮動脈動脈PI預測FGR的敏感度較低，特異性較高，且在孕早期的準確度較孕中期低。綜上，關于子宮血流指標如何預測FGR仍存在爭議，其預測價值有待高質量證據進一步證實。

2.5 生物學指標

2.5.1 孕婦血清促孕激素3

孕婦血清促孕激素3(PTX3)是急性期糖蛋白，其合成受多種因子的調節(jié)，包括脂多糖、IL-1SG和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，目前，直接將PTX3與FGR相聯(lián)系的研究較少，IBRAHIM等[17]研究顯示PTX3的水平在臨床區(qū)分生理性SGA和病理性胎兒宮內生長遲緩(IUFGR)中有參考價值。這表明PTX3是一個有前途的標記物，可應用于FGR胎兒與正常SGA胎兒的區(qū)分。

2.5.2 胎盤生長因子

胎盤生長因子(PLGF)主要在胎盤局部表達，在其他組織有低水平的表達。PLGF有多種生物活性，對于血管內皮細胞的分化增殖至關重要。胎盤絨毛血管生長異常是引起FGR的重要原因，F(xiàn)GR中胎盤血管PLGF的濃度與胎盤血管阻抗呈負相關,影響胎盤血流灌注情況。研究[18]表明妊娠胎盤PLGF低水平與特發(fā)性FGR的發(fā)病機制相關。母血PLGF水平監(jiān)測結果可間接評估胎盤功能狀態(tài)和胎兒宮內生長發(fā)育的狀況,值得在臨床上推廣與應用。

2.5.3 妊娠相關蛋白A

妊娠相關蛋白A(PAPP-A)主要由胎盤合體滋養(yǎng)細胞合成，對于受精卵著床、胚胎發(fā)育、胎兒胎盤的發(fā)育及正常妊娠有重要作用。從妊娠第5周開始，可在母體血清中檢測出PAPP-A。有研究[19]表明PAPP-A水平下降與FGR呈負相關，但其具體作用機制不清。ODIBO等[20]研究發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平可用于預測FGR，且靈敏度高于其他臨床危險因素，PAPP-A預測FGR的ROC曲線下面積(AUC)為0.723(95%CI，64.9%～79.3%)。PAPP-A水平結合其他血清學指標如胎盤蛋白13(PP13)，能夠進一步提高FGR預測的敏感性[21]。

2.5.4 人絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素(HCG)在受精后即可測出且濃度快速增加，孕8～10周達高峰，隨后緩慢降低，孕18～20周保持穩(wěn)定。孕期母體血中HCG主要以完整形式存在，游離的β-HCG亞基占總HCG的1%～8%。有研究[22]表明血清游離HCG水平過低顯著增加宮內生長受限(IUGR)、早產、低出生體重(LBW)和低Apgar評分的風險，而高HCG水平顯著降低早產和妊娠期糖尿病(GDM)的風險。ANDROUTSOPOULOS等[23]認為孕中期HCG結合多參數(AFP篩查、子宮動脈多普勒和胎盤形態(tài))可為預測嚴重胎盤功能不全和妊娠并發(fā)癥提供參考依據。

2.5.5 內皮生長因子

內皮生長因子(VEGF)是促進血管生成的調節(jié)因子,可選擇性地促使血管和淋巴管內皮細胞的增生，生成新生血管。VEGF及其家族成員在參與正常妊娠、胎盤血管生成的調節(jié)和滋養(yǎng)葉細胞生理性侵入過程中起重要作用,相應組織內正常濃度的VEGF對于維持正常妊娠十分重要。由此推斷,VEGF在FGR發(fā)病中占有一定的地位,但具體機制不清。有研究[24]還發(fā)現(xiàn)重組VEGF121注射劑在子癇前期小鼠模型中有預防胎兒生長受限的潛在作用。低水平的VEGF與FGR的發(fā)生可能存在一定關系。

2.6 其他監(jiān)測

2.6.1 胎盤磁共振

胎盤異常是引起FGR的眾多因素之一，胎盤的形態(tài)評估目前還沒有被納入胎盤并發(fā)癥篩選項目。KINGDOM[25]表示胎盤超聲可以在胎兒受限的情況下應用。龐穎等[26]研究表明FGR與胎盤體積、胎盤最大厚度、胎盤最大厚度/胎盤體積、胎盤/羊水信號以及胎盤病灶體積(如出血、梗死等)檢測值相關。因此對FGR進行磁共振(MRI)檢查時，應對其胎盤狀態(tài)進行檢測。MRI檢查的安全性相對高，幾乎不會導致胎兒畸形。JOELG等[27]對142.410 5萬名孕婦(平均孕周39周)進行的研究發(fā)現(xiàn)，孕3月前核磁并不會增加不良妊娠結局發(fā)生的概率，但美國FDA建議MRI檢查的時間最好不要選擇在妊娠18周之前,推薦檢查時間為20-22周，且可與超聲的檢查結果進行對比。

2.6.2 有關胎盤的生物學及病理檢測

因為與FGR相關的潛在病理因素有復發(fā)風險，所以應在FGR胎兒出生后對其胎盤進行病理學檢測。SPINILLO等[28]發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛周圍大量的纖維蛋白沉積對FGR新生兒結局有不良影響，與新生兒腦出血，壞死性小腸炎相關，且下次妊娠FGR復發(fā)率達50%。以胎盤檢測為中心的產后研究項目，可為產婦提供有效的風險咨詢，并可根據FGR的病理基礎規(guī)劃未來的妊娠護理。AVIRAM等[29]的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)以胎盤病理學為指導來區(qū)分FGR早期與晚期的最佳胎齡為33周，而非傳統(tǒng)的32周。

3 結語

綜上，F(xiàn)GR是多因素共同參與的結果，其診斷國際上尚未達成統(tǒng)一標準，但是超聲檢查與適時監(jiān)測的作用無可替代。其中，生長徑線是判斷嚴重FGR最關鍵的指標，聯(lián)合多項超聲血流指標可提高FGR預測價值。生物指標的出現(xiàn)，為進一步闡述其機理指明了方向。FGR各項預測指標的價值仍需要高質量的循證研究證實。臨床上應重視多手段聯(lián)合監(jiān)測FGR,提高預測的準確性，降低假陽性率，以免過多過早的干預。