腫瘤相關(guān)性睡眠障礙的研究進(jìn)展

賴小英 陳麗君

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧，530021)

腫瘤患者常常合并有抑郁、焦慮、疲乏等癥狀，睡眠障礙也是腫瘤患者較常見的癥狀。有研究結(jié)果顯示，睡眠障礙在腫瘤患者中的發(fā)生率為30%～88%[1]。隨著腫瘤診療技術(shù)的提高，越來越多的患者可獲得長期的生存。腫瘤患者的睡眠障礙即可出現(xiàn)在腫瘤診斷后、治療前、治療過程中及治療后[2-3]。睡眠障礙不僅可影響腫瘤患者的日常功能，降低患者的生命質(zhì)量，甚至影響預(yù)后降低腫瘤患者的生存[4]。故本文對(duì)腫瘤相關(guān)睡眠障礙的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、影響因素及治療方法進(jìn)行綜述，為減輕腫瘤患者睡眠障礙的程度、降低睡眠障礙的發(fā)生率、提高腫瘤患者的生命質(zhì)量提供理論基礎(chǔ)。

1 腫瘤患者睡眠障礙的流行病學(xué)

睡眠障礙可在腫瘤治療前、治療中及治療后出現(xiàn)。有研究結(jié)果顯示，腫瘤患者治療前使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)測試患者的睡眠，其睡眠障礙的發(fā)生率為26%～57%[5-6]。在治療過程中，有研究對(duì)823例不同腫瘤類型患者在第1周期化療后第7天評(píng)價(jià)患者的睡眠，有36.6%患者有失眠癥狀，43%患者達(dá)到失眠綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在治療后，對(duì)肺癌患者化療后進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果顯示約69%的患者有睡眠障礙[7]。鼻咽癌患者放療結(jié)束后1周內(nèi)高達(dá)64.7%的患者睡眠質(zhì)量差[8]。而一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示中國普通人群中僅有15%出現(xiàn)失眠[9]。Leger等[10]大樣本研究結(jié)果顯示意大利及法國普通人群失眠發(fā)生率約為37%，美國約為27%，日本則為6.6%。上述研究結(jié)果提示腫瘤患者睡眠障礙的發(fā)生率往往高于普通人群。

腫瘤患者的睡眠障礙可持續(xù)存在。對(duì)962例不同腫瘤類型患者研究隨訪結(jié)果顯示治療后18個(gè)月仍有36%的腫瘤患者有睡眠障礙(18月前基線水平為59%)[2]。在另一項(xiàng)研究中74%的腫瘤患者開始時(shí)存在失眠，而3年后仍有46%的患者存在失眠，特別是對(duì)于既往有失眠、女性及年齡較大的患者更易持續(xù)失眠[11]。

2 腫瘤患者睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

由于患者群體來源、腫瘤類型、治療方案及生活方式等因素的不均一性，目前腫瘤相關(guān)睡眠障礙的機(jī)制尚不明確，但與控制睡眠及覺醒的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路相關(guān)，主要有下丘腦及腦干，而特定神經(jīng)群釋放的神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)對(duì)控制覺醒狀態(tài)起主要作用。下丘腦泌素/食欲素(Hypocretin/Orexin，HO)神經(jīng)元表達(dá)的hypocretin-1及hypocretin-2是哺乳動(dòng)物調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的多肽類神經(jīng)調(diào)質(zhì)。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示下丘腦神經(jīng)元對(duì)睡眠及覺醒之間的轉(zhuǎn)換必不可少，刺激小鼠此部位神經(jīng)元可持續(xù)抑制非快速眼動(dòng)(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠從而引起覺醒[12]，而通過轉(zhuǎn)基因干預(yù)此神經(jīng)元可導(dǎo)致嗜睡或昏睡[13]。與HO神經(jīng)元相融在下丘腦的黑色素聚集激素(Melanin Concentrating Hormone，MCH)神經(jīng)元在快動(dòng)眼(Rapid Eye Movement，REM)睡眠時(shí)活動(dòng)明顯，在NREM睡眠活動(dòng)較少，而覺醒狀態(tài)時(shí)則靜止。有研究表明小鼠敲除MCH會(huì)出現(xiàn)REM睡眠異常，NREM睡眠減少，覺醒增多[14]。下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(Ventrolateral Preoptic Nucleus，VLPO)的神經(jīng)細(xì)胞主要包括γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid，γ-GABA)能神經(jīng)細(xì)胞及甘丙肽能神經(jīng)細(xì)胞，是促睡眠調(diào)節(jié)中樞之一[15]。VLPO主要與NREM睡眠相關(guān)，而Extended VLPO則與REM睡眠相關(guān)，這些區(qū)域的細(xì)胞受破壞可抑制NREM睡眠及REM睡眠。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area，VTA)多巴能神經(jīng)元與REM睡眠相關(guān)，其激活會(huì)促進(jìn)覺醒[16]。另外中縫背核的血清素(5-HT)能神經(jīng)元及藍(lán)斑(LC)去甲腎上腺素能神經(jīng)元也參與睡眠及覺醒的調(diào)節(jié)。所有腫瘤存在固有免疫及適應(yīng)性免疫細(xì)胞浸潤，腫瘤可通過炎癥機(jī)制作用于腦睡眠及覺醒中樞從而引起睡眠的改變。中樞或全身注射IL-1β可增加NREM睡眠δ波，而通過給予中和抗體或IL-1β受體拮抗劑抑制IL-1β使自發(fā)性NREM睡眠減少[17-18]，但高劑量IL-1β卻抑制REM睡眠[19]。IL-6在覺醒時(shí)水平較低而睡眠時(shí)達(dá)到高峰[19]，人體皮下注射IL-6可增加慢波睡眠并減少REM睡眠[19]，IL-6對(duì)睡眠的影響呈時(shí)間及劑量依賴性。而TNF可促進(jìn)NREM睡眠及慢波睡眠。

3 腫瘤患者睡眠障礙的影響因素

腫瘤患者睡眠障礙的影響因素除了不良生活習(xí)慣及睡眠衛(wèi)生如營養(yǎng)不良、吸煙、飲酒或飲用含咖啡因飲料等以外，還包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、并發(fā)癥狀及抗腫瘤治療等。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料包括患者性別、年齡、文化水平、卡氏評(píng)分(Karnofsky Performance Status Scale，KPS)、婚姻狀況、收入水平等。在一項(xiàng)對(duì)820例晚期腫瘤患者睡眠調(diào)查的研究結(jié)果顯示，年齡、KPS及文化水平與患者睡眠相關(guān)，年齡較小、KPS得分較低的患者更易合并睡眠障礙，而接受過中學(xué)或者本科教育的患者則較少出現(xiàn)睡眠障礙[20]。Miaskowski等[21]對(duì)前列腺癌患者睡眠的研究也支持年齡較小的患者較易出現(xiàn)睡眠障礙。另有研究支持文化程度較低的患者越容易合并睡眠障礙[22]。一項(xiàng)對(duì)1903例腫瘤患者睡眠隨訪長達(dá)9年的研究結(jié)果顯示經(jīng)濟(jì)困難與患者的睡眠質(zhì)量差及睡眠障礙相關(guān)[23]，低收入的患者睡眠質(zhì)量更差[24]。然而，也有研究結(jié)果表明腫瘤患者睡眠與性別、年齡、婚姻及文化水平等無關(guān)[8,25]。腫瘤患者的睡眠質(zhì)量與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

睡眠障礙是腫瘤患者常見的癥狀，但患者往往合并焦慮、抑郁、疲乏及疼痛等，部分患者以癥狀群的形式出現(xiàn)，這些癥狀與患者睡眠密切相關(guān)[24,26]，合并這些癥狀的患者往往睡眠更差。在腫瘤治療方面，患者化療及放療均可對(duì)患者睡眠產(chǎn)生影響，接受過化療或放療的患者更易出現(xiàn)睡眠障礙[27]。其他與睡眠障礙相關(guān)的有糖尿病史、關(guān)節(jié)疼痛、潮熱等[28]。另有研究顯示獨(dú)居、失業(yè)、惡心、手足麻木、化療引起的發(fā)熱及晚期腫瘤也是腫瘤患者睡眠障礙的高危因素[29]。

4 腫瘤患者睡眠障礙的非藥物治療

腫瘤患者睡眠障礙的治療包括藥物治療和非藥物治療。本文重點(diǎn)介紹常見非藥物治療在腫瘤患者睡眠障礙中的研究進(jìn)展。

4.1 認(rèn)知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy) 認(rèn)知行為療法主要從睡眠限制、刺激控制和認(rèn)知重建3個(gè)方面進(jìn)行多維度干預(yù)，通過睡眠衛(wèi)生和放松訓(xùn)練2個(gè)潛在的輔助手段改善睡眠。Meta分析結(jié)果顯示，認(rèn)知行為療法在改善腫瘤患者睡眠效率、入睡時(shí)間、覺醒時(shí)間和失眠癥狀的嚴(yán)重程度方面有重要意義[30]。其他學(xué)者的研究結(jié)果也支持認(rèn)知行為療法可改善腫瘤患者的睡眠。然而，認(rèn)知行為療法也存在一定局限性，通過網(wǎng)絡(luò)或者視頻進(jìn)行認(rèn)知行為療法干預(yù)，患者的睡眠效果并不及面對(duì)面的互動(dòng)干預(yù)，運(yùn)用互聯(lián)網(wǎng)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行認(rèn)知行為干預(yù)仍待進(jìn)一步考究。

4.2 正念療法(Mindfulness-Based Therapy) 越來越多的研究證實(shí)正念療法可改善腫瘤患者相關(guān)睡眠障礙，通過標(biāo)準(zhǔn)訓(xùn)練方法如正念壓力減少、正念癌癥康復(fù)或正念認(rèn)知療法(共通點(diǎn)為正念的聚集，即對(duì)當(dāng)下開放的、不反抗、不評(píng)判的理念)及各種冥想訓(xùn)練(包括站立、坐姿和行走等)，提高患者的正念意識(shí)，并逐漸增加冥想時(shí)間，從而改善睡眠。有研究對(duì)失眠的乳腺癌患者進(jìn)行正念減壓干預(yù)6周后，患者的客觀睡眠明顯改善，總體睡眠時(shí)間增加，干預(yù)12周后患者的睡眠效率、睡眠時(shí)間和夜間睡眠時(shí)間均有較大改善[31]。在化療期間對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行正念減壓干預(yù)，結(jié)果顯示正念減壓療法可改善患者的睡眠質(zhì)量[32]。正念療法改善腫瘤患者的睡眠質(zhì)量可能是通過改善非特異性的并發(fā)癥如抑郁、焦慮和痛苦等發(fā)揮作用。

4.3 瑜伽(Yoga) 瑜伽是一種集冥想、放松、想象、控制呼吸、伸展肢體及體力運(yùn)動(dòng)于一體的健身項(xiàng)目。瑜伽的修煉主要涉及人的心靈、呼吸和身體3個(gè)方面，因此修煉者要追求和掌握心靈、呼吸和身體三者的聯(lián)結(jié)、統(tǒng)一和控制，最終達(dá)到身心和諧，從而改善睡眠。瑜伽影響睡眠的機(jī)制可能取決于瑜伽的類型。Mustian等[33]對(duì)410例癌癥幸存者采取為期4周的瑜伽干預(yù)，結(jié)果顯示瑜伽鍛煉可以顯著提高患者的睡眠質(zhì)量，并減少催眠藥物的使用，但體動(dòng)記錄儀結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其可改善患者的客觀睡眠。對(duì)91例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者進(jìn)行綜合瑜伽干預(yù)鍛煉后，患者的主觀睡眠效率明顯提高[34]。然而，也有研究表明西藏瑜伽并不能改善正在接受化療的乳腺癌患者的睡眠質(zhì)量[35]。提示瑜伽是否改善腫瘤患者睡眠質(zhì)量尚存一定的爭議，有待進(jìn)一步研究。

4.4 其他 有Meta分析結(jié)果顯示，氣功/太極可改善腫瘤患者的睡眠質(zhì)量[36]。針灸作為中國傳統(tǒng)的治療手段，可提高患者的睡眠質(zhì)量[37]，原因可能為針灸刺激了中央或自主神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素、褪黑素、γ-氨基酸和β-內(nèi)啡肽從而影響患者睡眠[38-39]。目前腫瘤相關(guān)睡眠障礙非藥物治療手段作用機(jī)制尚未明確，未來期望更多研究證實(shí)非藥物治療手段可改善腫瘤相關(guān)睡眠障礙。

隨著腫瘤患者生存率的提高，患者對(duì)生命質(zhì)量的要求也逐漸提高，在以患者為中心的整體性照護(hù)的時(shí)代背景下，解決腫瘤患者睡眠問題顯得越加迫切，在未來應(yīng)常規(guī)評(píng)估腫瘤患者的睡眠質(zhì)量，并尋找相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)高危患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防或干預(yù)，從而提高患者的生命質(zhì)量。