肝移植治療非酒精性脂肪性肝炎的研究進(jìn)展

周艾煒，黃明珠，吳逸馳，劉源，夏強(qiáng)（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，上海 200127）

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的一類，以肝臟脂肪變性、肝內(nèi)炎癥、纖維化等肝細(xì)胞損傷為組織學(xué)特征，伴或不伴有門脈周圍和竇周纖維化，約占NAFLD 的20%［1-3］。隨著NASH 的發(fā)展，肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。

隨著生活水平的提升和飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD 的全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)預(yù)測(cè)，未來十年我國NAFLD 發(fā)病率預(yù)計(jì)增加29.1%， NASH 增加48%，成為全球增速最快的幾個(gè)國家之一［4］。目前，NASH 相關(guān)終末期肝病已成為美國肝移植的第二常見適應(yīng)證［5］。然而，由于NASH 患者常合并肥胖、高血脂、2 型糖尿病等疾病，對(duì)此類患者進(jìn)行肝移植時(shí)應(yīng)考慮相關(guān)術(shù)前原發(fā)病的影響，加強(qiáng)術(shù)前評(píng)估與管理，預(yù)防術(shù)后不良事件，以期提高患者的總體生存期。本文擬對(duì)肝移植治療NASH 的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期總結(jié)并提高該類患者的診治水平，改善NASH 肝移植患者的預(yù)后。

1 NASH 的流行病學(xué)

一項(xiàng)薈萃分析顯示，1999 年至2019 年期間亞洲人口NAFLD 的總體患病率達(dá)到29.62%（95% CI ＝28.13 ～31.15），發(fā)病率為50.9/1 000 人年（95% CI ＝44.8 ～57.4），總體患病率和發(fā)病率都呈逐年升高的趨勢(shì)［6］，而NASH 相關(guān)肝纖維化和肝硬化的發(fā)生比例也分別升高了2 倍和3 倍。目前，NASH 已成為HCC 第二常見的致病因素，占所有HCC 患者的18%，歐美國家中約0.7%～2.6%的NASH患者會(huì)發(fā)生HCC［7-8］。NASH 患者通常年齡較大，并伴肥胖（51.34%； 95% CI ＝41.38 ～61.20）、2 型糖尿?。?2.51%； 95% CI ＝17.92 ～27.89）、高脂血癥（69.16%； 95% CI ＝49.91 ～83.46%）、高血壓（39.34%； 95% CI ＝33.15 ～45.88）和代謝綜合征（42.54%； 95% CI ＝30.06 ～56.05）等疾?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，合并代謝性疾病特別是糖尿病的NASH患者肝纖維化程度明顯升高，而肝纖維化≥F3 則是NASH 患者死亡的高危因素［9-10］。

2 NASH 的診斷與發(fā)病機(jī)制

NASH 的診斷主要根據(jù)肝組織活檢，即通過肝組織活檢發(fā)現(xiàn)5%以上的脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變性及肝小葉炎癥，并排除過量飲酒導(dǎo)致的肝損傷。目前廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)是NAFLD 活性評(píng)分（NAFLD activity score，NAS），通過對(duì)肝脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變性及肝小葉炎癥的量化分級(jí)，以明確NASH的組織學(xué)診斷［11］。NASH 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜并與多種因素相關(guān)，包括性別、年齡、人種、代謝綜合征、氧化應(yīng)激、炎癥因子、腸道微生物和表觀遺傳學(xué)因素等［12］。目前較為公認(rèn)的是多次打擊學(xué)說，即高脂飲食攝入過多的熱量，大量游離脂肪酸促進(jìn)脂肪生成和肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯堆積，形成第一次打擊；脂肪組織通過釋放腫瘤壞死因子-α、白介素-6、脂聯(lián)素、瘦素等導(dǎo)致胰島素抵抗和炎癥，形成第二次打擊；胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)的共同作用會(huì)導(dǎo)致炎癥因子的釋放，肝星狀細(xì)胞激活并誘導(dǎo)肝纖維化產(chǎn)生，最終發(fā)展為肝硬化［13-14］。

3 肝移植治療NASH

據(jù)美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，NASH 已成為美國肝移植的第二大原因，等待肝移植的NASH 成人患者數(shù)量自2004 年以來增長了2 倍。相比于其他病因所致的終末期肝病， NASH 患者在等肝期的病死率更高，接受肝移植的可能性更低［5］。對(duì)于NASH 患者的評(píng)估與管理，應(yīng)充分考慮原發(fā)疾病對(duì)身體機(jī)能的影響，控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，提升等肝期生存率，減少術(shù)后并發(fā)癥及NASH 的復(fù)發(fā)。

3.1 術(shù)前評(píng)估與管理：NASH 肝移植術(shù)前評(píng)估與管理的主要目標(biāo)是減少等肝期病死率，提高患者手術(shù)耐受度，從而降低術(shù)后并發(fā)癥率，提高預(yù)期生存率?？刂茻崃繑z入和增加體育鍛煉是NASH 肝移植術(shù)前管理的基礎(chǔ)，對(duì)所有處于肝移植等候名單上的NASH 患者都應(yīng)加以相應(yīng)指導(dǎo)。代謝危險(xiǎn)因素（心血管疾病、肥胖和糖尿病等）的改善對(duì)于NASH肝移植手術(shù)的成功與否是至關(guān)重要的，必要時(shí)應(yīng)經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論制定治療方案。

NASH 與多種心血管并發(fā)癥相關(guān)，包括早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈瓣硬化、左心室肥大及充血性心力衰竭和心律失常等［15］。對(duì)于NASH 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理目前還沒有明確共識(shí)。心電圖和超聲心動(dòng)圖是最常用的無創(chuàng)心血管評(píng)估工具，當(dāng)檢查異常時(shí)可應(yīng)用心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描心肌灌注成像和/或心臟計(jì)算機(jī)斷層掃描進(jìn)行進(jìn)一步檢查，如仍有異常應(yīng)考慮行有創(chuàng)的冠狀動(dòng)脈造影檢查［16］。嚴(yán)重心衰、中重度肺門動(dòng)脈高壓且血管擴(kuò)張治療無效、高風(fēng)險(xiǎn)冠心病人群是NASH 患者接受肝移植的禁忌證［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能有效減少肝硬化失代償患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，可常規(guī)應(yīng)用于等肝期治療［18-19］。非心臟選擇性β 受體阻滯劑可以同時(shí)改善高血壓和門靜脈高壓，而冠心病高風(fēng)險(xiǎn)患者可應(yīng)用心臟選擇性β 受體阻滯劑［20］。

1 ～3 級(jí)肥胖并非肝移植的禁忌證，但一旦合并其他疾病如糖尿病等，需經(jīng)過嚴(yán)格評(píng)估后才能進(jìn)行肝移植［14］。對(duì)于超重或普通肥胖患者，可通過調(diào)整飲食模式和體育鍛煉降低體重。體重的減輕有助于減少心血管和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減重至少10%以上才能改善肝細(xì)胞損傷、肝纖維化等組織學(xué)表現(xiàn)［21］。對(duì)于病態(tài)肥胖（BMI ＞40 kg/m2）患者，外科手術(shù)治療是一種可行、有效的干預(yù)方式，袖狀胃切除術(shù)是目前臨床上較多施行的術(shù)式［20］。袖狀胃切除術(shù)可以緩解部分NASH 患者的臨床癥狀和代謝異常，甚至逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)纖維化，延長患者術(shù)前等待時(shí)間，提高患者的手術(shù)耐受度。對(duì)于部分接受肝移植的NASH 患者，肝移植術(shù)中或術(shù)后進(jìn)行袖狀胃切除術(shù)不僅安全可行，也有助于改善患者的代謝性并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者的總體生存率［22］。

肝移植術(shù)前糖尿病是移植物失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝硬化失代償期的一線治療是胰島素，但對(duì)于肝硬化代償期的患者尚缺少數(shù)據(jù)支持，目前可考慮吡格列酮和GLP-1 受體激動(dòng)劑，其中吡格列酮已證實(shí)其可促進(jìn)NASH 的組織學(xué)改善，但可能會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)［23-24］。盡管二甲雙胍被認(rèn)為是糖尿病治療的安全用藥，但在NASH 人群中未能證實(shí)其對(duì)于組織學(xué)具有改善作用，故不推薦二甲雙胍治療伴有糖尿病的NASH 患者［2，25］。

3.2 NASH 患者接受肝移植的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)：從NAFLD 發(fā)展為NASH 通常需要幾年至幾十年的時(shí)間，而NASH 相關(guān)的肝硬化失代償和肝惡性腫瘤是NASH 患者進(jìn)行肝移植的主要適應(yīng)證。已經(jīng)合并肝硬化的NASH 患者通常會(huì)接受比較嚴(yán)密的隨訪以明確肝硬化的發(fā)展程度，而輕度纖維化的NASH 患者通常隨訪不夠嚴(yán)格而容易發(fā)展為晚期腫瘤。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在接受肝移植治療的NASH 患者中39.1%的患者合并肝臟惡性腫瘤，且這一比例在不斷升高。因此，對(duì)于早期NASH 患者，定期隨訪排除肝臟惡性腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要［26］。

3.3 術(shù)后生存率及并發(fā)癥：盡管NASH 肝移植患者術(shù)后因心血管并發(fā)癥或膿毒血癥死亡的比例更高，但長期生存率與其他原因行肝移植治療的患者無差異［27］，其1 年、3 年、5 年生存率分別達(dá)到84%～89%、78%～83%和76.7%～81%［14］。其中，心血管疾病仍然是肝移植后患者最常見的死亡原因［28-30］。研究表明，NASH 患者肝移植圍術(shù)期因心血管并發(fā)癥導(dǎo)致的病死率達(dá)到50%［31］。而免疫抑制劑、糖尿病腎病、急性腎小管壞死均可導(dǎo)致肝移植后慢性腎臟病，進(jìn)而降低肝移植后生存率［32-35］。

3.4 術(shù)后NASH 的復(fù)發(fā)：近期一項(xiàng)薈萃分析顯示，NASH 肝移植后1 年、3 年、5 年復(fù)發(fā)率分別為53%、57.4%和38%，顯著高于其他肝病相關(guān)肝移植［36］。 術(shù)后NASH 的復(fù)發(fā)可能與術(shù)后糖尿病、高血脂、高血壓、肥胖狀態(tài)及免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)［14］。因此，為預(yù)防術(shù)后NASH 復(fù)發(fā)及相關(guān)不良事件，國際肝移植協(xié)會(huì)共識(shí)推薦術(shù)后持續(xù)對(duì)原發(fā)代謝綜合征進(jìn)行治療，并減少類固醇激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的給藥劑量［37］。西羅莫司作為mTOR 抑制劑可以增加甘油三酯生成，導(dǎo)致血脂異常和胰島素抵抗的產(chǎn)生，增加術(shù)后NASH 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此不適合作為首選的長期免疫抑制方案［38-40］。

綜上所述，隨著NASH 發(fā)病率的升高和肝移植技術(shù)的進(jìn)步，NASH 患者接受肝移植的病例逐漸增多，對(duì)NASH 肝移植患者的圍術(shù)期和術(shù)后長期管理將成為制約患者術(shù)后生存的重要因素，也對(duì)肝移植團(tuán)隊(duì)的綜合管理能力提出了更高的要求。通過完善術(shù)前評(píng)估與治療、圍術(shù)期管理和術(shù)后隨訪，可以減少NASH 相關(guān)代謝并發(fā)癥的影響，實(shí)現(xiàn)對(duì)NASH 患者的全生命周期管理，提高患者的總體生存率和生活質(zhì)量。