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    非酒精性脂肪肝與代謝綜合征各組分關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-11-28 01:27:30王園園蔣建萍
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2022年15期
    關(guān)鍵詞:患病率發(fā)病率血脂

    王園園 蔣建萍

    1.湖州師范學(xué)院,浙江湖州 313000;2.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院心血管診療中心,浙江湖州 313000

    非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver dis ease,NAFLD)指排除由酒精和其他對(duì)肝臟有明確損害致病因素所引起的以脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度沉積為主要病變特征的臨床病理綜合征, 是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷, 其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver disease,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH) 及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1-2]。

    近年來(lái),隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展,人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活水平得到不斷改變和提高,肥胖、高血壓、高血脂以及高血糖的發(fā)病率不斷升高,NAFLD 的發(fā)病率及檢出率逐年增加[3-4]。 有文獻(xiàn)報(bào)道,NAFLD 已經(jīng)成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病,全球流行率約25%,中國(guó)NAFLD 患病率為29.2%[5-6]。 據(jù)預(yù)測(cè),中國(guó)將成為NAFLD患病率總體和相對(duì)增長(zhǎng)幅度最大的國(guó)家,病例數(shù)將從2016年 的2.4633 億例增至2030年 的3.1458 億 例[7]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為NAFLD 與代謝綜合征各組分之間互為因果關(guān)系,IR 是它們共同的生理基礎(chǔ)[8]。

    代謝綜合征各組分是NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素,與NAFLD 相關(guān)的代謝綜合征各組分包括肥胖(51.34%;95%CI:41.38~61.20),2 型糖尿?。?2.51%;95%CI:17.92~27.89),高脂血癥(69.16%;95%CI:49.91~83.46),高血壓(39.34%;95%CI:33.15~45.88)[9-10],相關(guān)報(bào)道也表明,與NASH 相關(guān)的共病中,肥胖者占82%;2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)者占48%;高脂血癥者占82%;高血壓者占70%[11]。 一項(xiàng)針對(duì)3170 名兒童的隊(duì)列研究中,Geurtsen 等[12]發(fā)現(xiàn)NAFLD與血壓升高、血脂不良、胰島素抵抗和血漿C 反應(yīng)蛋白水平升高相關(guān)。 同時(shí),美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)已將NAFLD 作為代謝綜合征的主要條件,NAFLD 被認(rèn)為是代謝綜合征的肝內(nèi)表現(xiàn)[13-14]。 Schwimmer 等[15]對(duì)150 例經(jīng)活檢證實(shí)患有NAFLD 的超重兒童和150 名未患有NAFLD 的超重兒童進(jìn)行了病例對(duì)照研究,結(jié)果表明,與未患有NAFLD 的兒童相比,患NAFLD 的兒童血壓更高,血脂水平更差。 這些研究數(shù)據(jù)一致表明NAFLD 與代謝綜合征各組分之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián), 也充分說(shuō)明了早期識(shí)別NAFLD 并進(jìn)行早期干預(yù)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

    1 NAFLD 與肥胖的關(guān)系

    肥胖是NAFLD 發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素, 肥胖者體內(nèi)三酰甘油(triglyceride,TG)水平升高,脂肪組織增加, 過(guò)量脂肪酸誘導(dǎo)IR 的同時(shí)削弱體內(nèi)外胰島素清除,促進(jìn)NAFLD 發(fā)生并向NASH 進(jìn)展[4,16-18]。

    NAFLD 在肥胖人群中的患病率較高, 且通常與肥胖的流行率平行[19]。袁穎等[20]研究表明,與正常體質(zhì)人群相比,肥胖人群NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可提升4~6倍。在西方國(guó)家,NAFLD 在兒童中的患病率約為3%~10%, 但在肥胖兒童中,NAFLD 的患病率增加到70%左右[21]。 國(guó)外另一項(xiàng)研究[22]納入了44 248 名18~20 歲研究對(duì)象, 測(cè)試體重指數(shù)與終末期肝病或肝臟相關(guān)死亡之間的關(guān)系,經(jīng)過(guò)近38年的隨訪,發(fā)現(xiàn)超重者與正常體重指數(shù)的人群相比,肝臟相關(guān)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加了64%,且每高于正常體重指數(shù)(18~25 kg/m2)一個(gè)單位,相關(guān)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增加5%。 此外,國(guó)外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究[23]表明,肥胖的阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)患者相較于正常體重指數(shù)的OSA患者更容易發(fā)生NAFLD。

    目前, 缺乏NAFLD 導(dǎo)致肥胖發(fā)生方面的深刻認(rèn)識(shí),未來(lái)需要多學(xué)科合作進(jìn)行深入研究,揭示更加確切的發(fā)病機(jī)制及明晰病理生理特點(diǎn),為臨床治療提供新思路。

    2 NAFLD 與高血糖的關(guān)系

    NAFLD 與高血糖互為因果[24]。高血糖不僅屬于該疾病的危險(xiǎn)因素,同時(shí)還會(huì)明顯加重患者病情。 在這方面,英國(guó)的一項(xiàng)活檢研究數(shù)據(jù)顯示,NAFL 患者中,80%的纖維化進(jìn)展者為糖尿病患者,而25%的無(wú)進(jìn)展患者為糖尿病患者(P=0.005),表明血糖是NAFLD 進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[25]。 Alexander 等[13]的研究結(jié)果顯示,糖尿病是HCC 或肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Younossi等[26]對(duì)來(lái)自20 個(gè)國(guó)家的觀察性研究,共涉及約50 000例T2DM 患者進(jìn)行meta 分析, 結(jié)果顯示T2DM 患者中NAFLD 的患病率為55.5%, 證實(shí)了T2DM 是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素, 并提出T2DM 可能加速NAFLD 的肝病進(jìn)展。

    同時(shí),國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)指出,NAFLD 是T2DM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可加重IR,進(jìn)一步導(dǎo)致T2DM[27]。 國(guó)外一項(xiàng)meta 分析[28]納入了19 項(xiàng)隨訪時(shí)間至少1年的大型觀察性研究,評(píng)估了NAFLD 與T2DM 發(fā)病之間的關(guān)系,結(jié)果表明, 與無(wú)NAFLD 的受試者相比,NAFLD 患者的T2DM 發(fā)病率高出約2.2 倍。 與之結(jié)果相似的是,一項(xiàng)薈萃分析顯示,NAFLD 使T2DM 事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約兩倍[29]。 Nobili 等[30]對(duì)患有和不患有NAFLD的兒童/青少年進(jìn)行了橫斷面研究, 以比較糖尿病前期和T2DM 的患病率。結(jié)果顯示,NAFLD 患者糖耐量異常(糖尿病前期或糖尿?。┑幕疾÷曙@著高于未患有NAFLD 人群糖耐量異常的患病率, 分別為20.6%和11%。

    有臨床數(shù)據(jù)表明,NAFLD 合并T2DM 發(fā)病率為28%~55%,NAFLD 合并T2DM 對(duì)兩種疾病的發(fā)展均不利, 可進(jìn)一步導(dǎo)致兩種疾病臨床進(jìn)程迅速惡化,增加治療難度和患者死亡率[31]。

    3 NAFLD 與血脂紊亂的關(guān)系

    NAFLD 往往伴有血脂紊亂, 主要表現(xiàn)為總膽固醇(total cholesterol,TC)、TG、低密度脂蛋白(low den sity lipoprotein-cholesterol,LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)的降低[32]。 TC 代謝與NAFLD 的發(fā)病機(jī)制和病情嚴(yán)重性密切相關(guān), 游離膽固醇作用于肝Kupffer 細(xì)胞和星狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子,從而損傷肝臟細(xì)胞并激活Kupffer 細(xì)胞形成一個(gè)炎癥回路[33-34]。 過(guò)多的TG 積聚在肝臟中,使肝細(xì)胞發(fā)生氣球樣變和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致NASH 的發(fā)生[35]。 劉園等[36]將5415 名體檢人群作為研究對(duì)象的調(diào)查結(jié)果顯示,NAFLD 組高脂血癥患病率為83.78%,高脂血癥者患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)是血脂正常者的4.499 倍(95%CI:3.636~5.566)。

    血脂的特征性改變已經(jīng)成為NAFLD 的標(biāo)志。 基于TG 和HDL 等的NAFLD-ridge 評(píng)分對(duì)NAFLD 的診斷性能良好(ROC 曲線的AUC 為0.87~0.88),排除性能也良好(陰性預(yù)測(cè)值96%)[37]。 由法國(guó)公司Biopredictive 研發(fā)的基于TG 和TC 等的SteatoTest 和NASHTest 計(jì)算公式在預(yù)測(cè)活檢證實(shí)的肝脂肪變方面具有中等的準(zhǔn)確性(ROC 曲線的AUC 分別為0.79~0.80 和0.69~0.79), 相比于超聲檢查能更全面地評(píng)估NASH的程度[38-39]。

    4 NAFLD 與高血壓的關(guān)系

    作為代謝綜合征的重要組分之一, 高血壓與NAFLD 之間的關(guān)聯(lián)成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。 NAFLD會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),已證實(shí)為高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40-41]。 Ryoo 等[42]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)針對(duì)韓國(guó)人群的前瞻性研究,5年后結(jié)果顯示,NAFLD 患者高血壓前期發(fā)病率升高(正常:55.5%,輕度:63.7%,中至重度:70.3%,P<0.001),在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后,不同程度高血壓前期的發(fā)病率仍較健康人群高(趨勢(shì)P<0.001),提示NAFLD 是高血壓前期危險(xiǎn)因素之一。 在瑞典的一項(xiàng)229 例經(jīng)活檢證實(shí)為NAFLD 的隊(duì)列研究中,平均隨訪了(26.4±5.6)年,結(jié)果表明NAFLD 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加(HR:1.55,95%CI:1.11~2.15)[43]。

    此外,高血壓也是NAFLD 的危險(xiǎn)因素。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)5362 名中年健康人群的橫斷面研究結(jié)果顯示,高血壓前期和高血壓與NAFLD 發(fā)病率的升高相關(guān)(高血壓前期OR:7.27,95%CI:1.1~1.6; 高血壓OR:1.8,95%CI:1.4~2.3),與高血壓患者相比,高血壓前期和正常血壓患者肝臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)較低[44]。 國(guó)內(nèi)研究者夏換蘭等[45]回顧性分析了廣州省佛山市21 797 名人員的健康體檢資料,結(jié)果顯示,高血壓是NAFLD 的危險(xiǎn)因素(95%CI:1.391~1.712)。

    綜上所述,NAFLD 已經(jīng)成為21 世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一,亦是我國(guó)愈來(lái)愈重要的慢性肝病問(wèn)題,該疾病的發(fā)生與發(fā)展與代謝綜合征各組分之間關(guān)聯(lián)密切,并與他們并行發(fā)展。晚期NAFLD 的預(yù)后非常惡劣, 但其早期的病理改變是可逆的, 所以對(duì)NAFLD 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)是十分必要的,不僅可以改善患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命,還可以減輕全球衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 此外,未來(lái)還需要針對(duì)NAFLD 及其相關(guān)并發(fā)癥開(kāi)展研究項(xiàng)目, 有了更深刻的認(rèn)識(shí), 臨床工作者才有可能尋求診斷NAFLD 不同階段的手段, 并對(duì)潛在的NAFLD 肝外并發(fā)癥產(chǎn)生懷疑。

    為了達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)的目的,定期體檢已成為NAFLD 篩查的重要手段之一。作為與肥胖、高血糖、血脂紊亂、高血壓并行發(fā)展的一種疾病,在預(yù)防和治療中必須強(qiáng)調(diào)生活方式的改善, 包括戒煙限酒、清淡規(guī)律飲食、加強(qiáng)鍛煉等,從而穩(wěn)定機(jī)體能量代謝自我調(diào)節(jié)機(jī)制,預(yù)防和控制NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。此外還應(yīng)大力開(kāi)展健康教育,提高高危人群的自我保健和防護(hù)意識(shí),為體檢人群建立個(gè)人健康資料電子檔案,有利于后續(xù)提供個(gè)體化的健康管理,共同控制脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。 目前,多個(gè)指南認(rèn)為健康飲食和合理鍛煉相結(jié)合的生活方式、完善電子健康檔案以及構(gòu)建多學(xué)科管理團(tuán)隊(duì)可作為NAFLD 的一線治療方案,各地醫(yī)療團(tuán)隊(duì)可以因地制宜,根據(jù)指南靈活采取干預(yù)措施。

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