抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

張皓楠，王志平

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所 甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730030)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/6的前列腺腫瘤患者伴有各種抑郁癥狀，特別是已接受雄激素剝奪療法的晚期患者[1]。Izard和Siemens[2]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，雄激素剝奪療法可導(dǎo)致抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加約41%。而抑郁癥也會(huì)對(duì)前列腺腫瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。Jayadevappa等[3]通過分析SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中臨床局限性前列腺腫瘤及高級(jí)別前列腺腫瘤病例發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁癥的前列腺腫瘤患者的病死率顯著升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀可作為獨(dú)立因子預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者的生存時(shí)間[4]。但由于前列腺腫瘤患者的某些癥狀與抑郁癥重疊，因此臨床診斷前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁仍較困難，導(dǎo)致大部分前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁患者無法接受完整的抗抑郁治療。因此，深入研究抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，對(duì)于改善前列腺腫瘤患者的預(yù)后具有積極意義。Sharpley等[5]通過測(cè)試不同量表評(píng)估前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁的準(zhǔn)確度發(fā)現(xiàn)，其結(jié)果與患者實(shí)際抑郁程度均不完全一致。因此，目前亟須尋找準(zhǔn)確的診斷性標(biāo)志物客觀評(píng)估前列腺腫瘤患者的抑郁狀況。抑郁情緒可通過降低機(jī)體免疫、幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視以及強(qiáng)化腫瘤炎癥微環(huán)境等促進(jìn)前列腺腫瘤的生長(zhǎng)，因此深入研究抑郁情緒影響前列腺腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，可以及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，改善前列腺腫瘤患者的精神狀況和預(yù)后?，F(xiàn)就抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 交感神經(jīng)分布增加、內(nèi)分泌上調(diào)及休眠腫瘤細(xì)胞激活

交感神經(jīng)可通過多種途徑促進(jìn)前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。Magnon等[6]使用化學(xué)及手術(shù)方法消融交感神經(jīng)，并利用藥理激動(dòng)劑、拮抗劑以及轉(zhuǎn)基因小鼠探究交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)在前列腺腫瘤中的功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，切除交感神經(jīng)或β2腎上腺素能受體缺失的小鼠異種移植的前列腺腫瘤生長(zhǎng)不佳，且小鼠前列腺腫瘤組織被副交感神經(jīng)膽堿能纖維浸潤(rùn)，而藥理阻滯或遺傳破壞1型膽堿能受體后，小鼠膽堿能誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移均被抑制；此外，研究者通過分析低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者的根治性切除組織樣本還發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者的總體神經(jīng)密度高于低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者，且交感神經(jīng)主要在腫瘤周圍的正常前列腺組織中分布增加，而副交感神經(jīng)則滲透進(jìn)入前列腺腫瘤組織中，且交感與副交感神經(jīng)密度增高的患者預(yù)后較差，包括前列腺特異性抗原水平升高、前列腺癌轉(zhuǎn)移及生化復(fù)發(fā)等。以上研究表明，前列腺腫瘤組織內(nèi)部及周圍的神經(jīng)纖維均可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，改變腫瘤特性，其中交感神經(jīng)在腫瘤組織周圍促進(jìn)前列腺腫瘤早期階段的生長(zhǎng)，而副交感神經(jīng)在腫瘤組織內(nèi)部促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

Cheng等[7]研究證實(shí)，抑郁癥一定程度上可增加前列腺內(nèi)交感神經(jīng)的分布，且高水平的去甲腎上腺素可通過β2腎上腺素能受體-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)通路激活局灶性黏附激酶(一種非受體蛋白酪氨酸激酶)。而局灶性黏附激酶可促進(jìn)轉(zhuǎn)基因小鼠前列腺腫瘤組織內(nèi)的交感神經(jīng)向內(nèi)分泌方向分化[8]。此外，局灶性黏附激酶還可通過樁蛋白磷酸化提高腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，并通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放而重塑細(xì)胞外基質(zhì)，從而提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[6]。

Cheng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥可激活交感神經(jīng)，促進(jìn)腎上腺素合成，而腎上腺素可通過環(huán)腺苷酸信號(hào)通路直接激活前列腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路，參與腫瘤細(xì)胞局部組織炎癥微環(huán)境的形成；腎上腺素還可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)肽，而神經(jīng)肽又可激活脾臟周圍的交感神經(jīng)，介導(dǎo)脾臟中的骨髓生成，進(jìn)而促進(jìn)骨髓細(xì)胞向前列腺腫瘤細(xì)胞募集；在局部腫瘤組織中，神經(jīng)肽還可通過巨噬細(xì)胞表面尚未確定亞型的神經(jīng)肽受體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-6，進(jìn)而激活前列腺腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3通路，促進(jìn)前列腺腫瘤的發(fā)展。

Decker等[10]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞β2腎上腺素能受體信使RNA表達(dá)水平顯著高于其他類型的腎上腺素能受體，且骨髓中存在的腎上腺素能信號(hào)可抑制前列腺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，從而將骨髓中的前列腺癌細(xì)胞由靜止表型轉(zhuǎn)化為增殖表型；為了進(jìn)一步探究交感神經(jīng)信號(hào)改變前列腺腫瘤細(xì)胞周期的具體途徑，研究者在體外環(huán)境將成骨細(xì)胞與交感神經(jīng)細(xì)胞共培養(yǎng)，并對(duì)已知與前列腺腫瘤細(xì)胞休眠相關(guān)的分子進(jìn)行定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6(growth arrest-specific protein 6，GAS6)信使RNA表達(dá)顯著下調(diào)；進(jìn)一步構(gòu)建GAS6表達(dá)陰性的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并將小鼠的股骨取出，然后將前列腺癌細(xì)胞分別注射至模型小鼠的股骨骨髓和GAS6表達(dá)陽(yáng)性的小鼠股骨骨髓中，并在富含交感神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GAS6表達(dá)陽(yáng)性小鼠處于 DNA合成后期/有絲分裂期的腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加了26.6%。以上結(jié)果表明，交感神經(jīng)不僅可通過β2腎上腺素能受體直接刺激前列腺癌細(xì)胞增殖，還可間接下調(diào)骨髓中成骨細(xì)胞表達(dá)的GAS6的分泌，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞向骨髓轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)。

綜上可知，抑郁情緒一方面可導(dǎo)致前列腺腫瘤組織周圍交感神經(jīng)分布增加及機(jī)體交感神經(jīng)的內(nèi)分泌水平上調(diào)，促進(jìn)前列腺癌腫瘤細(xì)胞增殖；另一方面還可通過交感神經(jīng)改變骨髓中休眠腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。

2 吲哚胺2,3-雙加氧酶表達(dá)增加

抑郁情緒可導(dǎo)致吲哚胺2,3-雙加氧酶(indolea-mine 2,3-dioxygenase，IDO)表達(dá)顯著增加[11]。經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠血清、額葉前皮質(zhì)及海馬體中的IDO水平均較正常小鼠顯著增加[12]。此外，前列腺腫瘤患者的IDO活性增加，這也是前列腺腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制之一[13]。IDO在腫瘤中的表達(dá)已被證實(shí)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲[14]。K?llberg等[15]建立轉(zhuǎn)基因前列腺癌動(dòng)物模型分析IDO表達(dá)對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDO在前列腺癌的早期階段即可介導(dǎo)免疫抑制。在腫瘤的早期階段，IDO活性呈增強(qiáng)趨勢(shì)[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IDO活性增強(qiáng)與腫瘤患者的預(yù)后較差相關(guān)，作為胞內(nèi)含鐵血紅素單體蛋白，IDO也是肝臟外唯一可催化色氨酸降解的限速酶，IDO主要包括IDO1和IDO2，兩者均可將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，但活性不同，其中IDO1活性較強(qiáng)，且與γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和IL-6等促炎細(xì)胞因子密切相關(guān)[17]。IFN-γ可激活I(lǐng)DO1的表達(dá)，進(jìn)而激活I(lǐng)L-6；而激活產(chǎn)生的IDO1又可負(fù)反饋?zhàn)饔糜贗FN-γ，并部分上調(diào)IL-6的表達(dá)[18]。作為IFN-γ與IL-6之間的調(diào)節(jié)媒介，IDO1具有促炎作用，可加快腫瘤新生血管的產(chǎn)生[19]。更重要的是，IDO1可通過作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、效應(yīng)性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[20]。研究表明，IFN-γ和腫瘤壞死因子-α均可誘導(dǎo)IDO和IL-6基因的表達(dá)與釋放，提示由IFN-γ和腫瘤壞死因子-α等誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤來源可溶性因子可使前列腺癌發(fā)展為無法治療的表型；同時(shí)，該研究中關(guān)于生化復(fù)發(fā)時(shí)間的分析顯示，編碼合成IDO的基因表達(dá)對(duì)預(yù)測(cè)前列腺癌患者無復(fù)發(fā)生存期具有重要意義[21]。

抑郁導(dǎo)致的IDO表達(dá)上調(diào)一方面通過作用于炎癥因子在局部促進(jìn)前列腺腫瘤炎癥微環(huán)境的形成；另一方面又可通過促進(jìn)新生血管生成從整體加快前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。目前可抑制IDO的化合物較多，包括唑抗真菌乙醇、苯胺唑衍生物以及1-甲基-D-色氨酸等[13]。由于IDO在體內(nèi)廣泛表達(dá)，高效、精準(zhǔn)地將抑制劑運(yùn)送至前列腺腫瘤區(qū)域成為未來研究的重點(diǎn)。有研究者開發(fā)了一種對(duì)酶、pH值和氧化還原三重敏感的納米給藥系統(tǒng)，即使用介孔硅納米顆粒作為膠囊阿霉素的核心，并在核心表面覆蓋β-環(huán)糊精修飾聚乙烯亞胺接枝氧化石墨烯及1-甲基-D-色氨酸共軛明膠[22]。該納米給藥系統(tǒng)可將IDO抑制劑1-甲基-D-色氨酸精確地運(yùn)送至腫瘤區(qū)域，為前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁患者的靶向治療提供了新方向。

3 糖皮質(zhì)激素分泌增加

下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)是抑郁癥的經(jīng)典通路之一[23]。近年研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控腎上腺素和糖皮質(zhì)激素信號(hào)通路的基因在前列腺腫瘤組織中的表達(dá)也出現(xiàn)失調(diào)[24]。下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵在于糖皮質(zhì)激素。一方面，前列腺腫瘤患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、副交感神經(jīng)系統(tǒng)被抑制，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸被過度激活，進(jìn)而產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素，而這種超正常水平的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致免疫器官萎縮、淋巴T細(xì)胞和淋巴B細(xì)胞溶解，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫能力下降，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[25]。而腫瘤進(jìn)展過程中的糖皮質(zhì)激素分泌增加可導(dǎo)致腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的糖皮質(zhì)激素受體激活，增加腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和轉(zhuǎn)移性[26]。另一方面，糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)活化IDO1，而IDO1可降解色氨酸，從而導(dǎo)致進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的色氨酸水平降低，5-羥色胺合成減少，加重腫瘤患者的抑郁癥狀[27]。但糖皮質(zhì)激素在腫瘤患者的臨床治療中也具有有益作用，在某些化療方案中，糖皮質(zhì)激素具有的抗炎作用可緩解骨疼痛及腫瘤轉(zhuǎn)移引起的其他不適，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓迫等[28]。

綜上所述，下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素過度分泌可促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。而作為人體應(yīng)激反應(yīng)最重要的激素之一，糖皮質(zhì)激素參與的生理過程較復(fù)雜，因此，以糖皮質(zhì)激素為靶點(diǎn)治療前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁的可能性較低。

4 犬尿氨酸通路過度激活

犬尿氨酸通路在抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤發(fā)展過程中具有重要作用。Khan等[29]通過分析50例前列腺腫瘤患者的血液發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，前列腺腫瘤患者犬尿氨酸通路的代謝物水平呈增加趨勢(shì)。同時(shí)，與良性前列腺增生患者相比，前列腺腫瘤患者血清犬尿氨酸與色氨酸的比值顯著升高[21]。犬尿氨酸通路具有免疫抑制特性，有助于人體對(duì)自身免疫疾病的管理，但犬尿氨酸通路過度激活可幫助腫瘤細(xì)胞逃避正常的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。有研究證實(shí)，犬尿氨酸通路代謝物是腫瘤患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。近年，犬尿氨酸在抑郁癥領(lǐng)域的研究逐漸深入。人體內(nèi)大部分色氨酸(>95%)經(jīng)由犬尿氨酸通路代謝，其余的色氨酸則由5-羥色胺代謝[32]。抑郁癥患者血清色氨酸水平降低，同時(shí)色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑也發(fā)生改變[33]。炎癥激活的犬尿氨酸通路可導(dǎo)致色氨酸降解，從而引發(fā)抑郁癥狀。炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)、強(qiáng)度過高或處理不當(dāng)均可出現(xiàn)抑郁癥狀，犬尿氨酸代謝途徑介導(dǎo)炎癥到抑郁的轉(zhuǎn)變，過度激活該通路可導(dǎo)致神經(jīng)毒性犬尿氨酸代謝產(chǎn)物形成，包括喹啉酸，而喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸受體激動(dòng)劑[34]。犬尿氨酸作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，與喹啉酸處于平衡狀態(tài)，而炎癥可導(dǎo)致該平衡向喹啉酸方向移動(dòng)，引起神經(jīng)毒性，從而引發(fā)嚴(yán)重的抑郁癥[35]。但也有研究指出，犬尿氨酸通路激活與抑郁癥無相關(guān)性，甚至呈負(fù)相關(guān)。如Dahl等[36]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)12周抗抑郁治療后，與健康對(duì)照者相比，抑郁發(fā)作患者的《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙》-Ⅳ和蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表評(píng)分均顯著降低，但血漿中的犬尿氨酸通路標(biāo)志物水平卻未增加。出現(xiàn)這種矛盾結(jié)果的原因?yàn)槿虬彼嵬犯淖兛赡軆H存在于與免疫共病的特定亞組的抑郁癥中[37]。

綜上，抑郁與炎癥微環(huán)境通過犬尿氨酸通路形成相互促進(jìn)的正反饋。抑郁情緒可通過犬尿氨酸通路的過度激活為腫瘤細(xì)胞生存、侵襲周圍組織提供適宜且敏感的免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但犬尿氨酸通路異常可能僅存在于免疫共病的抑郁癥中，因此未來研究前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁機(jī)制時(shí)需合理設(shè)計(jì)研究方案，以保證結(jié)果的可靠性。

5 小 結(jié)

抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制較復(fù)雜。雖然目前關(guān)于抑郁情緒促進(jìn)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的研究較多，但多處于表觀水平且主要集中于交感神經(jīng)及腫瘤免疫等方面。無論是交感神經(jīng)還是腫瘤免疫，其本身的生理或病理機(jī)制均較復(fù)雜且影響機(jī)體各種活動(dòng)，因此從中尋找治療前列腺腫瘤相關(guān)抑郁的精確靶點(diǎn)較困難。此外，抑郁作為精神因素，無法在細(xì)胞層面建立模型，增加了研究的難度。目前國(guó)外已開始對(duì)腫瘤患者的抑郁情緒進(jìn)行心理及藥物干預(yù)，雖然具體機(jī)制仍不清楚，但研究已證實(shí)經(jīng)典抗抑郁藥物(如氟西汀)與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可長(zhǎng)期抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[38]。而經(jīng)典抗抑郁藥物對(duì)前列腺腫瘤的抑制作用少見報(bào)道。因此，未來應(yīng)重點(diǎn)探求抗抑郁藥物對(duì)前列腺腫瘤的作用效果及機(jī)制，以為前列腺腫瘤伴發(fā)抑郁患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案提供更多依據(jù)。