長鏈非編碼RNA核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1在婦科惡性腫瘤中的研究進展

黃錦源，代蔭梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科，北京100026)

根據(jù)DNA元素百科全書項目，大約70%的人類基因組被轉(zhuǎn)錄成RNA，但只有不到2%的基因組能夠編碼蛋白質(zhì)[1]。其中，占據(jù)大多數(shù)非編碼RNA的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)被定義為一種長度超過200個核苷酸的調(diào)節(jié)性RNA，其能夠通過各種途徑在多種生理和病理生物學過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，包括增殖、分化、胚胎發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生、干細胞多能性、病原性感染和腫瘤發(fā)生發(fā)展[2]。lncRNA的表達具有細胞類型和疾病狀態(tài)特異性，因此是在包括不同惡性腫瘤的多種病理過程中較為理想的生物標志物[3]。lncRNA核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1)作為最近發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA，在免疫系統(tǒng)疾病、多種病毒性感染、神經(jīng)退行性疾病和惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，其異常表達與疾病發(fā)生發(fā)展、早期診斷、治療應用以及臨床預后等密切相關(guān)[4-5]。多項研究強調(diào)lncRNA NEAT1在婦科惡性腫瘤中異常過表達，能夠通過多種作用機制調(diào)節(jié)下游靶基因或信號通路來介導細胞增殖、遷移、侵襲、耐藥性和放射抵抗等惡性生物學行為，并且與許多臨床病理特征密切相關(guān)，顯示出潛在的早期診斷、靶向治療和預后預測的臨床應用價值[6-9]。現(xiàn)就lncRNA NEAT1在婦科惡性腫瘤中的表達水平、作用機制以及臨床應用進行綜述，以期為婦科惡性腫瘤的診斷、治療和預后提供有前途的靶點。

1 lncRNA NEAT1概論

lncRNA NEAT1最早是在2007年由Hutchinson等[10]通過對2個哺乳動物物種進行全基因組篩選發(fā)現(xiàn)的一種非剪接的、多聚腺苷酸，受核限制的非編碼轉(zhuǎn)錄本，在卵巢、前列腺、結(jié)腸和胰腺等器官組織中含量較高。lncRNA NEAT1由RNA聚合酶Ⅱ從位于人染色體11q13.1的家族性腫瘤綜合征多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型位點轉(zhuǎn)錄而來，包含有兩種異構(gòu)體，即3.7 kb的短型(lncRNA NEAT1_1)和23 kb的長型(lncRNA NEAT1_2)[11]。lncRNA NEAT1_1是多聚腺苷酸和經(jīng)典RNA加工的結(jié)果，而lncRNA NEAT1_2經(jīng)歷了非經(jīng)典的RNA加工，形成三螺旋結(jié)構(gòu)，然后被核糖核酸酶P切割而形成；其中l(wèi)ncRNA NEAT1_2能夠通過5′端和3′端附近的蛋白質(zhì)相互作用位點以及中間結(jié)構(gòu)域,與核內(nèi)RNA和DNA結(jié)合蛋白/非POU(Pit-Oct-Unc)結(jié)構(gòu)域八聚體結(jié)合蛋白,副斑點成分1和多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白相關(guān)剪接因子/富含脯氨酸的剪接因子相結(jié)合，共同參與核旁斑的結(jié)構(gòu)形成和維持，從而調(diào)節(jié)多種細胞生物過程以及生理過程[4,12]。此外，lncRNA NEAT1在多種人類疾病中表達上調(diào)，尤其是在惡性腫瘤中過表達，能夠促進腫瘤細胞的增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性等惡性生物學行為，?？深A示患者預后不良[3,5]。因此，lncRNA NEAT1在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要調(diào)控作用，一定程度上可被認為是一種癌基因。

2 lncRNA NEAT1與婦科惡性腫瘤

宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是婦科三大惡性腫瘤。越來越多的研究顯示，lncRNA NEAT1在宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的表達顯著上調(diào)，能通過作為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移和多重耐藥相關(guān)基因的表達以及調(diào)控下游信號通路等方式參與婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，有望成為婦科惡性腫瘤的診斷和治療的潛在生物標志物。

2.1lncRNA NEAT1與宮頸癌 宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,宮頸癌在185個國家/地區(qū)中共有約60萬例新發(fā)病例和約34萬例死亡病例，其發(fā)病率和死亡率均居女性惡性腫瘤的第4位[13]。Fang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1 rs512715的次等位基因“C”與宮頸鱗狀細胞癌風險增加顯著相關(guān)，提示lncRNA NEAT1單核苷酸多態(tài)性與宮頸癌易感性密切相關(guān)，可作為宮頸癌關(guān)聯(lián)的生物標志物。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染已被證實是導致宮頸癌的主要原因，特別是持續(xù)高危型HPV感染。lncRNA NEAT1在宮頸HPV持續(xù)感染患者脫落細胞中表達異常升高，與宮頸免疫組織化學p16、Ki67表達呈正相關(guān)，其診斷宮頸高危HPV持續(xù)感染的受試者工作特征曲線下面積高達0.838[15]。因此，檢測宮頸脫落細胞中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平對宮頸HPV持續(xù)感染者具有潛在的早期診斷價值，并有助于宮頸癌的早期篩查。然而，徐笑宇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸病變(宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌)患者血清中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平顯著低于健康對照者，其低表達與宮頸癌細胞分化差相關(guān)，而術(shù)后患者血清lncRNA NEAT1的表達較術(shù)前顯著升高。因此，血清lncRNA NEAT1的表達水平可作為宮頸癌潛在的生物標志物,在宮頸病變的早期診斷、宮頸癌分化類型的判斷以及術(shù)后監(jiān)測具有一定的臨床應用前景。另一項研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者血清低lncRNA NEAT1表達水平是宮頸癌分化不良及高淋巴轉(zhuǎn)移潛能的危險因素，低CD3+、CD4+T細胞水平、低CD4+/CD8+比值及高調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)可提示宮頸癌組織分化不良、預后差[6]。因此，lncRNA NEAT1與外周血T細胞亞群水平的聯(lián)合檢測分析有助于臨床評估宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移情況、組織分化程度以及預后。lncRNA NEAT1在宮頸癌組織中的表達高于在非癌組織中的表達，lncRNA NEAT1的表達水平與腫瘤大小、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期、宮頸浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良因素正相關(guān)；lncRNA NEAT1過表達的宮頸癌患者總生存期和無病生存期顯著短于lncRNA NEAT1低表達的患者[17-18]。lncRNA NEAT1過表達與宮頸癌患者較差的臨床病理學特征密切相關(guān)，預示患者預后不良。

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1能夠通過靶向微RNA(micro-RNA，miRNA/miR)-101促進宮頸癌細胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，明顯增加S期細胞的百分比，并抑制細胞凋亡[17]。而下調(diào)lncRNA NEAT1的表達可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路抑制宮頸癌細胞的增殖和侵襲，促進腫瘤細胞凋亡[18-19]。此外，lncRNA NEAT1作為ceRNA與miR-9-5p結(jié)合并抑制miR-9-5p的表達，減弱對人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因和POU結(jié)構(gòu)域2類轉(zhuǎn)錄因子1表達的抑制作用，從而促進宮頸癌細胞的增殖、克隆形成、遷移和侵襲[20]。Yuan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1在宮頸癌發(fā)病機制中作為一個ceRNA，可以“海綿”miR-133a并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū)Y框蛋白4的表達，參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。EMT在宮頸癌的進展和轉(zhuǎn)移中起重要作用。Xu等[22]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1通過競爭性結(jié)合miR-361并抑制其表達，間接上調(diào)EMT誘導物熱激蛋白90的表達，導致Twist家族堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1、髓樣細胞白血病-1、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-4和性別決定區(qū)Y框蛋白2的表達增加，從而促進宮頸癌細胞的增殖、侵襲、球體形成能力和EMT過程。另一項研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1通過競爭性結(jié)合miR-124，促進了宮頸癌細胞核因子κB亞基p65的核轉(zhuǎn)移，增加了核因子κB亞基p65的磷酸化，降低了核因子κB的抑制蛋白α的表達，從而激活核因子κB通路，促進宮頸癌細胞的增殖、遷移、侵襲和EMT過程[7]。因此，以上多項研究表明，lncRNA NEAT1能夠通過ceRNA機制、調(diào)控下游信號通路等作用機制促進宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過程，可認為其為宮頸癌的致癌分子。

隨著臨床上化療和放療在宮頸癌治療中的應用，部分宮頸癌患者對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，對放療產(chǎn)生抵抗性，嚴重影響患者治療效果，導致患者預后不良。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1在5-氟尿嘧啶耐藥的宮頸癌細胞中的表達顯著上調(diào)，而敲除lncRNA NEAT1可顯著提高耐藥宮頸癌細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性；機制上，lncRNA NEAT1在宮頸癌細胞中作為miR-34a的ceRNA，通過多個位點的“海綿”作用抑制miR-34a的表達，減少其直接靶向糖酵解過程中催化丙酮酸生成乳酸的關(guān)鍵酶乳酸脫氫酶A的3′非編碼區(qū)，上調(diào)乳酸脫氫酶A的表達來促進細胞的糖酵解速率，從而介導宮頸癌對5-氟尿嘧啶的化療耐藥性[23]。Han等[24]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA NEAT1在放射抵抗的宮頸癌組織中的表達顯著高于敏感組織，lncRNA NEAT1的高表達與宮頸癌的低分化、高TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和放療無緩解密切相關(guān)；lncRNA NEAT1表達上調(diào)的宮頸癌患者預后較lncRNA NEAT1表達下調(diào)的患者更差；此外，lncRNA NEAT1在放射抵抗的宮頸癌細胞系中表達顯著升高，進一步研究證實lncRNA NEAT1可能通過負調(diào)控miR-193b-3p來調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1的表達，從而發(fā)揮其作為ceRNA促進宮頸癌放射抵抗的作用。不斷探索 lncRNA NEAT1介導宮頸癌的化療耐藥性和放射抵抗性的分子機制，以期為提高患者對放化療的敏感性提供治療靶點。

2.2lncRNA NEAT1與卵巢癌 卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤，其位于盆腔深部，早期癥狀不典型，被確診時常處于晚期，嚴重影響婦女的身心健康[13]。在此前的一個診斷模型中，包含有l(wèi)ncRNA NEAT1的多種基因和基于血漿蛋白的血源性生物標志物的聯(lián)合檢測顯著提高了診斷上皮性卵巢癌的敏感性和特異性[25]。此外，卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平明顯高于癌旁正常組織，lncRNA NEAT1的表達與FIGO分期、腫瘤分級和遠處轉(zhuǎn)移等臨床病理特征顯著相關(guān)；其高表達的卵巢癌患者的總生存率明顯低于低表達lncRNA NEAT1患者，進一步研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1高表達和腫瘤分級、遠處轉(zhuǎn)移、FIGO分期均是影響患者預后的因素，并可作為卵巢癌的獨立危險因素[26]。另一項研究顯示，lncRNA NEAT1的表達水平與人卵巢癌組織標本的病理分級呈正相關(guān)，且認為lncRNA NEAT1高表達與患者較低生存率、腫瘤低分化程度、較大的腫瘤大小、FIGO晚期和顯著的腹膜轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[27]。在Ⅲ期漿液性卵巢癌患者中，通過以退火控制引物系統(tǒng)為基礎(chǔ)的反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應鑒定以及定量聚合酶鏈反應證實在多數(shù)患者中l(wèi)ncRNA NEAT1基因表達上調(diào)[28]。Yong等[29]報道了高級別漿液性卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平顯著高于正常卵巢組織，lncRNA NEAT1高表達與高級別漿液性卵巢癌的腫瘤大小、較短的總生存期和無進展生存期顯著相關(guān)；lncRNA NEAT1的表達水平與FIGO分期、血管侵犯均是影響高級別漿液性卵巢癌患者總生存期和無進展生存期的預后指標和獨立危險因素，提示lncRNA NEAT1是高級別漿液性卵巢癌患者潛在的獨立預后因子。因此推測，lncRNA NEAT1可能作為卵巢癌的新型診斷生物標志物，也有望應用于患者的預后評估。

lncRNA NEAT1在多種卵巢癌細胞系中高表達，過表達亞型lncRNA NEAT1_1顯著促進卵巢癌細胞的增殖、侵襲和S期細胞的百分比，而敲除lncRNA NEAT1_1表現(xiàn)出相反的效應；機制上，RNA結(jié)合蛋白人類抗原R可與lncRNA NEAT1_1相結(jié)合并增加其穩(wěn)定性，而miR-124-3p與lncRNA NEAT1相結(jié)合則下調(diào)其表達[30]。因此，人類抗原R和miR-124-3p共同調(diào)控lncRNA NEAT1的表達，從而介導卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程，有望成為治療的潛在靶點。在卵巢癌細胞中，高表達的lncRNA NEAT1作為致癌lncRNA的作用部分歸因于其作為miRNA的“分子海綿”，調(diào)節(jié)靶基因的表達水平從而參與卵巢癌的進展，如作為miR-34a-5p的“分子海綿”，導致B細胞淋巴瘤/白血病-2表達上調(diào)，從而促進卵巢癌細胞的增殖，抑制其凋亡[31]；競爭性結(jié)合miR-1321并抑制其表達水平，增強緊密連接蛋白3的表達，從而促進卵巢癌細胞的遷移和侵襲[32]；通過miR-4500/堿性亮氨酸拉鏈和W2結(jié)構(gòu)域蛋白1軸介導人卵巢癌細胞增殖、克隆形成、遷移、侵襲和糖酵解過程[33]。同樣，Yuan等[34]研究證實lncRNA NEAT1通過海綿性吸附miR-365來上調(diào)成纖維細胞生長因子-9的表達，從而促進卵巢癌細胞增殖和人臍靜脈內(nèi)皮細胞的血管生成。在探索lncRNA NEAT1在高級別漿液性卵巢癌中的作用機制發(fā)現(xiàn)，由RNA結(jié)合蛋白Lin28同源物B穩(wěn)定的lncRNA NEAT1通過海綿化吸收miR-506，上調(diào)EMT相關(guān)蛋白鋅指E盒結(jié)合同源異型盒蛋白1、波形蛋白和鋅指轉(zhuǎn)錄因子Slug蛋白的表達，從而促進高級別漿液性卵巢癌細胞增殖、遷移和侵襲[29]。此外，與無遠處轉(zhuǎn)移的卵巢癌組織相比，有遠處轉(zhuǎn)移的卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達顯著升高，lncRNA NEAT1作為miR-382-3p的ceRNA促進了Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶1介導的卵巢癌轉(zhuǎn)移過程[27]。根據(jù)以上研究推測lncRNA NEAT1對卵巢癌的進展和轉(zhuǎn)移具有促進作用，也為以lncRNA NEAT1為靶點治療卵巢癌提供了理論基礎(chǔ)。

以順鉑為主的治療方案是卵巢癌患者的一線治療方案，但是其耐藥性已成為卵巢癌治療的一大挑戰(zhàn)。順鉑耐藥卵巢癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平顯著高于順鉑敏感組織，lncRNA NEAT1的過表達與順鉑耐藥和FIGO分期相關(guān)；而lncRNA NEAT1基因敲除通過降低順鉑耐藥卵巢癌細胞對順鉑的半數(shù)抑制濃度、降低細胞存活率和誘導順鉑耐藥卵巢癌細胞凋亡來抑制卵巢癌細胞對順鉑的耐藥性，其可能通過lncRNA NEAT1作為miR-770-5p的ceRNA調(diào)節(jié)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的表達水平來實現(xiàn)[35]。Jia等[36]報道lncRNA NEAT1通過負調(diào)控miR-491-5p，上調(diào)其靶基因性別決定區(qū)Y框蛋白3的表達，從而在卵巢癌順鉑耐藥中發(fā)揮重要作用，提示lncRNA NEAT1/miR-491-5p/性別決定區(qū)Y框蛋白3軸調(diào)控網(wǎng)絡可能是逆轉(zhuǎn)卵巢癌順鉑耐藥的潛在靶點；此外，lncRNA NEAT1在順鉑耐藥卵巢癌患者血清外泌體樣本中過表達，其表達與miR-491-5p的表達呈明顯負相關(guān)，提示血清外泌體中的lncRNA NEAT1可能成為順鉑耐藥卵巢癌患者的潛在診斷標志物。紫杉醇是一種臨床長期應用于治療卵巢癌的一線化療藥物，其耐藥性也同樣影響患者的預后。An等[37]闡明lncRNA NEAT1在紫杉醇耐藥的卵巢癌組織和細胞中表達顯著上調(diào)，而下調(diào)lncRNA NEAT1表達可抑制紫杉醇耐藥卵巢癌細胞中多重耐藥相關(guān)標記蛋白P糖蛋白和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶π的表達，提示下調(diào)lncRNA NEAT1的表達可降低卵巢癌細胞對紫杉醇的耐藥性；研究表明，lncRNA NEAT1可能通過“海綿化”miR-194來上調(diào)EMT誘導轉(zhuǎn)錄因子鋅指E盒結(jié)合同源異型盒蛋白1的表達，從而促進卵巢癌細胞對紫杉醇的耐藥性。以上研究提示，lncRNA NEAT1有望成為逆轉(zhuǎn)化療耐藥性的潛在靶點。

2.3lncRNA NEAT1與子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，其中子宮內(nèi)膜腺癌是子宮內(nèi)膜癌的主要組織學類型[13]。子宮內(nèi)膜腺癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1的表達水平高于鄰近正常子宮內(nèi)膜組織，其表達水平與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[38]，提示lncRNA NEAT1可能是子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生發(fā)展過程的重要調(diào)控因子。過表達lncRNA NEAT1可促進子宮內(nèi)膜腺癌細胞增殖、集落形成、遷移和侵襲，導致S期細胞增多，抑制細胞凋亡，至少部分是通過調(diào)控卵巢癌細胞中的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因c-Myc、胰島素樣生長因子1、基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶7的表達來實現(xiàn)的[38]。Wang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1和高遷移率族蛋白A1水平顯著高于癌旁正常組織，miR-214-3p水平顯著低于癌旁正常組織，進一步發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1通過競爭性結(jié)合miR-214-3p調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白A1的表達，從而調(diào)節(jié)Wnt/β聯(lián)蛋白通路，促進子宮內(nèi)膜癌細胞的生長、遷移和侵襲。此外，lncRNA NEAT1/miR-144-3p/zeste基因增強子同源物2軸和lncRNA NEAT1/miR-202-3p/T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域4軸同樣能夠促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖、遷移和侵襲[39-40]。lncRNA NEAT1在子宮內(nèi)膜癌的進展中具有一定作用，但其致癌作用機制還需進一步探索。

高級別子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性子宮內(nèi)膜癌是侵襲性子宮內(nèi)膜癌的亞型，目前缺乏有效的治療方法?？紤]到lncRNA是腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程的關(guān)鍵分子，Dong等[41]篩選出具有高侵襲、強球體形成能力和對紫杉醇具有耐藥性的人子宮內(nèi)膜癌細胞亞群去探索lncRNA在侵襲性子宮內(nèi)膜癌進展和腫瘤微環(huán)境重建中的作用，研究證實lncRNA NEAT1通過海綿吸附miR-361并抑制miR-361的表達，激活信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，并促進多種促轉(zhuǎn)移基因以及腫瘤微環(huán)境相關(guān)基因的表達，從而參與侵襲性子宮內(nèi)膜癌細胞的侵襲、球體形成和紫杉醇耐藥過程，并重塑腫瘤周圍微環(huán)境；而與單獨下調(diào)lncRNA NEAT1表達或單獨使用紫杉醇治療相比，下調(diào)lncRNA NEAT1的表達聯(lián)合紫杉醇治療顯著抑制移植瘤的生長和細胞增殖標志物Ki-67的表達。因此，單獨靶向lncRNA NEAT1或聯(lián)合紫杉醇化療可能是治療侵襲性子宮內(nèi)膜癌的一種有前途的策略。

孕激素通常用于保護、預防和治療子宮內(nèi)膜癌，深入研究其在子宮內(nèi)膜癌中的分子機制將有助于開發(fā)更有前途的治療方法。經(jīng)孕酮處理前后的子宮內(nèi)膜癌細胞株Ishikawa中的lncRNA和信使RNA存在差異表達，其中，lncRNA NEAT1是在孕酮作用下調(diào)最為顯著的lncRNA，淋巴增強因子1與lncRNA NEAT1的表達呈正相關(guān)，而miR-146b-5p又能同時靶向淋巴增強因子1和lncRNA NEAT1；此外，lncRNA NEAT1、淋巴增強因子1、Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路中下游基因基質(zhì)金屬蛋白酶9和c-Myc在子宮內(nèi)膜癌細胞中過表達，而在孕酮治療后表達下調(diào)；相反，子宮內(nèi)膜癌細胞中miR-146b-5p表達顯著降低，而經(jīng)孕酮處理后miR-146b-5p表達明顯上調(diào)；進一步證實孕酮通過調(diào)節(jié)lncRNA NEAT1/miR-146b-5p/淋巴增強因子1軸調(diào)控Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞周期和活力[42]。通過揭示孕酮在子宮內(nèi)膜癌中的調(diào)控機制，為開發(fā)更有效的治療方法提供了新的策略。

3 小 結(jié)

lncRNA NEAT1在宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌組織和細胞中表達異常升高，參與了增殖、凋亡、遷移、侵襲、耐藥性和放射抵抗等生物學行為，在婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。通過非侵入性便可獲得的婦科惡性腫瘤患者血清或脫落細胞標本lncRNA NEAT1數(shù)據(jù)可能有助于疾病的早期診斷、術(shù)后檢測以及預后評估。與其他血清標志物相結(jié)合，建立統(tǒng)計模型，可能會為婦科惡性腫瘤的檢測提供更敏感、更特異的信號。然而，對lncRNA NEAT1在婦科惡性腫瘤乃至惡性腫瘤中的調(diào)控機制的認識還很局限，目前的研究主要集中于ceRNA機制，對于其他作用機制還須進一步探索。通過深入了解lncRNA NEAT1在婦科惡性腫瘤中的精確調(diào)控分子機制，識別其異常表達水平或與單核苷酸多態(tài)性的關(guān)聯(lián)，lncRNA NEAT1有望成為新的診斷、靶向治療以及預測風險和臨床預后的生物標志物。