雌雄激素水平、良性前列腺增生、前列腺炎的關系

王波，田野，班勇，羅光恒，孫兆林

(1.貴州省人民醫(yī)院泌尿外科，貴陽 550002； 2.貴州醫(yī)科大學，貴陽 550001)

目前我國已成為世界上老年人口最多的國家，且人口老齡化趨勢嚴峻。研究發(fā)現(xiàn)，良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的發(fā)生率與年齡呈正相關，其中50歲以上人群BPH的發(fā)生率約為50%，80歲以上人群BPH的發(fā)生率為80%～100%[1-2]。因此，BPH的防治已成為人口老齡化社會亟待解決的問題。但目前BPH確切的發(fā)病機制仍存在一定爭議。有研究指出，男性體內雌、雄激素水平維持動態(tài)平衡，這種動態(tài)平衡被打破可導致BPH[3]。有觀點認為，前列腺是一個具有復雜免疫系統(tǒng)的器官，在某些刺激因素作用下可誘發(fā)前列腺炎癥反應，而隨后的組織損傷和慢性修復則可能導致BPH的發(fā)生[4]。但雌、雄激素水平與前列腺炎癥反應之間的關系目前尚不明確，且國內外仍缺乏針對雌、雄激素水平與前列腺炎癥反應之間內在聯(lián)系的體內外系統(tǒng)研究?，F(xiàn)就雌雄激素水平、BPH、前列腺炎三者之間的關系予以綜述。

1 雌、雄激素水平與BPH的關系

20世紀70年代，Wilson等[5]發(fā)現(xiàn)，增生組織中的雙氫睪酮水平顯著高于正常組織(約為正常組織的3倍)，因此提出激素-內分泌學說，認為雙氫睪酮在組織中的積聚是BPH的致病因素，這一經典理論在BPH的病因學研究中具有深遠影響。然而，隨著BPH病因學研究的深入，這一理論受到學術界的質疑，即雄激素是BPH的直接致病原因，但其通常發(fā)生于雄激素水平相對較低的中老年男性，卻不發(fā)生于雄激素分泌旺盛的青壯年，因此學術界又提出雌、雄激素協(xié)同作用在BPH發(fā)病中具有重要作用這一觀點。如Gallardo等[6]研究認為，雌激素發(fā)揮作用的前提是需要有雄激素存在，但雌激素的存在并非總是表現(xiàn)為對抗雄激素，雌激素在一定范圍內可協(xié)同雄激素促進前列腺增生。但激素和內分泌因素仍不夠完善，前列腺腺體中還存在許多非激素依賴性的細胞和組織，前列腺增生狀態(tài)下這些細胞和組織的病理生理變化目前仍未闡明，因此單純的激素-內分泌學說并不能闡明BPH的發(fā)病機制。

1.1雄激素與BPH 一定量的雄激素支持在前列腺生長發(fā)育及功能結構完整性的維持中具有重要意義。雄激素作用于無正常睪丸功能的動物可誘導BPH的發(fā)生[7]。研究證實，雄激素支持是BPH發(fā)生的前提和基礎[8-9]。雄激素主要有兩種活性形式，即睪酮與雙氫睪酮，兩者在BPH的發(fā)生過程中起重要作用[10]。睪酮是體內促前列腺細胞有絲分裂的重要激素，在5α-還原酶作用下，體內睪酮在前列腺間質轉化為雙氫睪酮[11]；而雙氫睪酮不僅可通過細胞間的相互作用調節(jié)細胞因子的分泌，還可為上皮組織和間質組織之間的緊密聯(lián)系創(chuàng)造有利條件，從而促進前列腺上皮細胞和間質細胞增生[12]。但單獨的雙氫睪酮無法發(fā)揮作用，其需要與雄激素受體結合才能起到相應的生物學效應。隨著年齡的增長，BPH患者前列腺組織中的雄激素受體表達也會發(fā)生改變，同時前列腺體內穩(wěn)態(tài)的變化也可導致不同雄激素受體亞型的表達，這些變化均可能增加雄激素對前列腺上皮和基質細胞增殖的促進作用，從而導致BPH的進一步發(fā)展[13]。因此，BPH組織中的雄激素受體表達增加和雄激素受體亞型表達的改變也可通過增強前列腺內雙氫睪酮的作用促進前列腺上皮細胞和間質細胞增生。但臨床工作中，BPH主要發(fā)生于雄激素水平降低而雌激素水平相對升高的中老年人群，很少發(fā)生在雄激素分泌旺盛而雌激素水平相對偏低的青年人群。因此，雄激素并不是前列腺增生的唯一因素，雌激素在BPH的發(fā)病過程中也具有重要作用。

1.2雌激素與BPH 雌激素在調節(jié)細胞的生長與凋亡、參與生殖系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育及分化等方面具有突出作用。研究指出，雌激素誘導BPH的作用由前列腺雌激素受體α和雌激素受體β介導，其中，雌激素受體α通過信號轉導可促進基質細胞增殖，而雌激素受體β在腺上皮細胞中起抗增殖、分化的作用，雌激素受體β信號的破壞可誘導前列腺增生的發(fā)生[14]。此外，雌激素受體α介導的雌激素作用可促進良性前列腺上皮細胞向間質細胞轉化，而雌激素則可作為細胞表型轉換的誘導因子，這也進一步提示雌激素在老年男性BPH發(fā)病中具有重要作用[15]。Xu等[1]通過評估239例BPH患者血清雌激素水平與前列腺體積之間的關系發(fā)現(xiàn)，雌激素水平與前列腺體積顯著相關，且高雌激素水平可能是我國老年男性前列腺體積增大的危險因素。此外，Abdel-Naim等[16]研究發(fā)現(xiàn)，作為雌激素的最終代謝產物，2-甲氧基雌二醇可通過下調缺氧誘導因子-1和磷酸化Smad2蛋白的表達減弱睪酮在誘導大鼠BPH發(fā)生發(fā)展中的作用，這也從另一方面證實雌激素在BPH調控中的重要作用。

1.3雌、雄激素協(xié)同作用與BPH 體內雄激素和雌激素均可參與前列腺細胞增殖與凋亡的調節(jié)，雌、雄激素間的協(xié)同作用在BPH的發(fā)病機制中具有重要作用。研究指出，人體內雌、雄激素水平處于一種平衡狀態(tài)，對前列腺的生長發(fā)育、增殖和凋亡均具有重要意義，而雌激素或雄激素水平變化均會影響并打破這一平衡[17]。此外，與正常前列腺相比，60～70歲BPH患者前列腺雌、雄激素受體的表達均顯著升高，而70～80歲BPH患者雌激素受體表達顯著升高，但60～70歲與70～80歲BPH患者雄激素表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義[18]。由此可見，雌/雄激素比例失衡是BPH發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，雌/雄激素比例與前列腺體積及殘余尿量均呈正相關，與最大尿流率呈負相關[19]。此外，陳金海等[20]通過研究雌/雄激素比例變化對前列腺間質細胞增殖、凋亡及雌激素受體表達的影響發(fā)現(xiàn)，高雌/雄激素比例可促進間質細胞增殖并抑制其凋亡，同時還可上調雌激素受體的表達。King等[21]研究發(fā)現(xiàn)，雌/雄激素比例升高可促進前列腺間質細胞和上皮細胞增殖。因此，性激素水平保持動態(tài)平衡，對前列腺的正常生長發(fā)育及生理功能的維持具有重要意義。

2 雌、雄激素水平與前列腺炎的關系

炎癥在機體抵抗病原體入侵及組織損傷修復等方面發(fā)揮積極作用，但過度或失控的炎癥反應亦可導致自身組織損傷。一些慢性自身免疫性疾病，如風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者體內的雄激素水平均有一定程度降低[22]。臨床前研究表明，性腺功能減退男性前列腺內的炎癥反應及組織結構重構更嚴重，而補充雄性激素后這種現(xiàn)象消失[23]。此外，Aravamudan等[24]研究發(fā)現(xiàn)，人氣道平滑肌內表達雌激素受體，且與氣道炎癥及哮喘發(fā)病密切相關。因此，體內某些參與炎癥反應的基因由性激素調控，但體內性激素水平影響炎癥反應基因表達的機制目前仍不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，與保留雙側睪丸的空白對照比格犬相比，切除雙側睪丸的去勢比格犬銩激光腔內切除前列腺創(chuàng)面炎癥反應較輕，補充雄激素后，創(chuàng)面炎癥反應明顯加重[25]。此外，作為建立慢性非細菌性前列腺炎動物模型的常用方法之一，去勢聯(lián)合雌激素誘導可導致動物體內雌/雄激素比例失調，使原有的雌/雄激素平衡被打破，進而誘導前列腺非細菌性炎癥反應的發(fā)生[26-27]。Qian等[28]經皮下注射雌二醇誘導SD(sprague-dawley)大鼠，結果發(fā)現(xiàn)，大鼠前列腺組織中可見明顯的炎癥細胞浸潤，且腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和白細胞介素-8三種炎癥因子呈高表達。Almeer等[29]予去勢Wistar大鼠皮下注射雌二醇，結果發(fā)現(xiàn)外源性補充雌激素可增加大鼠前列腺濕重；此外，大鼠前列腺組織中的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2等相關炎癥標志物表達也顯著增加。以上研究表明，雌、雄激素水平變化在前列腺炎癥反應調控中具有重要作用。

但目前仍缺乏針對雌、雄激素水平變化與前列腺炎癥反應調控的系統(tǒng)研究。前期研究發(fā)現(xiàn)，在一定范圍內，前列腺組織炎癥反應程度以及轉化生長因子-β1等炎癥因子的表達均可隨外源性雄激素或雌激素水平的升高而增加[30]。然而，雌、雄激素水平是否參與前列腺炎癥反應的調控及具體調控機制等仍有待進一步系統(tǒng)研究驗證。

3 BPH與前列腺炎的關系

盡管目前BPH的確切機制尚未明確，但炎癥在BPH發(fā)病機制中起關鍵作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)，BPH的慢性炎癥與腺上皮環(huán)加氧酶2的局部上調有關，而環(huán)加氧酶2上調可產生前列腺素，導致前列腺細胞增殖[32]；同時，白細胞介素-8在前列腺組織中表達上調也可誘導堿性成纖維細胞生長因子表達，從而刺激前列腺上皮細胞和間質細胞增殖[33]。史立綱[34]通過分析40例前列腺增生合并慢性炎癥患者的組織病理結果發(fā)現(xiàn)，前列腺組織中可見淋巴細胞、巨噬細胞等炎癥細胞浸潤，且慢性炎癥嚴重的患者腺體炎癥反應以輕度為主，腺周和基質炎癥反應則以中、重度為主。Kramer等[35]在切除的BPH組織中發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞衍生的細胞因子(如白細胞介素-2、白細胞介素-4和γ干擾素)水平均升高，而這些炎癥因子可刺激前列腺纖維肌的生長。此外，在幾乎所有前列腺穿刺和手術標本組織中均可見大量炎癥因子浸潤[36]；而炎癥反應程度越高的患者國際前列腺癥狀評分、前列腺體積以及血清前列腺特異性抗原水平也越高[37]，且慢性炎癥反應程度與BPH的臨床進展密切相關[38]。

有研究指出，在一定條件下，前列腺間質細胞表達并分泌白細胞介素-6、白細胞介素-8、堿性成纖維細胞生長因子及胰島素樣生長因子-1等炎癥因子，加重炎癥反應[39]，而相關炎癥因子又可反作用于前列腺間質細胞及其他細胞，進而分泌大量炎癥因子并募集炎癥細胞進一步作用于前列腺組織，誘導炎癥反應的發(fā)生[40]。此外，在免疫/炎癥浸潤與前列腺上皮和基質之間，趨化因子和細胞因子可提供促有絲分裂信號，促進前列腺生長[41-42]。雖然目前炎癥過程的初始刺激尚不清楚，但初始刺激可誘導活化的T細胞使其釋放導致細胞損傷的細胞因子和白細胞介素，而淋巴細胞激活、細胞因子釋放和生長因子誘導的增生過程可作為一個自我延續(xù)的循環(huán)，導致慢性炎癥和前列腺體積逐漸增加，進而形成一種“惡性循環(huán)”[43]。因此，前列腺組織的炎癥反應達到一定程度后，不僅可導致前列腺組織內的炎癥反應循環(huán)逐漸放大，還可引起前列腺組織增生，進而導致BPH發(fā)生。

4 小 結

明確BPH的發(fā)病機制需要全面、系統(tǒng)地揭示性激素水平、前列腺炎癥以及BPH三者之間的內在聯(lián)系。首先，雌、雄激素在體內存在平衡機制，雌、雄激素水平在體內維持動態(tài)平衡有助于前列腺的正常生長發(fā)育及生理功能的維持，而原有平衡被破壞則可導致前列腺細胞增殖與凋亡，繼而誘發(fā)BPH[3，44]；其次，作為性激素的靶器官，前列腺炎癥反應必然受到體內雌、雄激素水平的調節(jié)，但這一系統(tǒng)性問題仍有待進一步研究證實；此外，炎癥反應是BPH發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，調控前列腺組織中的炎癥反應對于BPH的防治具有重要意義。因此，明確BPH的發(fā)病機制以及性激素水平變化在前列腺炎癥反應中的調控作用，可以為未來BPH的治療提供幫助。