特發(fā)性膜性腎病的臨床治療進(jìn)展

薛志杰綜述，王荔，楊虎，康莉?qū)徯?/p>

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300211）

膜性腎病屬于免疫復(fù)合物相關(guān)腎小球疾病，是成人腎病中常見的類型。特發(fā)性膜性腎病是膜性腎病的常見類型，患者往往起病隱匿，在疾病發(fā)展過程中會出現(xiàn)蛋白尿，部分嚴(yán)重患者會出現(xiàn)鏡下血尿以及高血壓[1-2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病、腫瘤以及感染性相關(guān)疾病患者是特發(fā)性膜性腎病的高發(fā)群體。近年來，兒童膜性腎病的患病率不斷升高，有研究提出，兒童膜性腎病的發(fā)病率高于成年人，多繼發(fā)于乙肝病毒感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以微小病變?yōu)橹鱗3]。特發(fā)性膜性腎病患者若沒有及時治療，三分之一在發(fā)病10 年后發(fā)展成終末期腎病。特發(fā)性膜性腎病屬于慢性遷徙性疾病，臨床上多采用藥物進(jìn)行干預(yù)治療，疾病治療方案的分析對于選擇安全、有效的治療途徑具有重要價(jià)值。

1 特發(fā)性膜性腎病的治療原則

特發(fā)性膜性腎病是自身免疫性疾病，是循環(huán)抗體和腎小球足細(xì)胞的靶抗原結(jié)合，引發(fā)原位免疫復(fù)合物沉積，激活補(bǔ)體，刺激足細(xì)胞，釋放炎癥，使腎小球毛細(xì)血管壁的功能受損，出現(xiàn)蛋白尿[4]。大量蛋白尿（尿蛋白＞3.5 g/L）是特發(fā)性膜性腎病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。膜性腎病典型的腎臟病理改變是腎小球基膜出現(xiàn)彌漫性增厚，基底膜出現(xiàn)釘突改變，免疫熒光檢驗(yàn)顯示：免疫球蛋白和補(bǔ)體沿毛細(xì)血管壁沉積。特發(fā)性膜性腎病主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物治療，降低患者的尿蛋白，同時為患者提供抗凝治療、調(diào)脂治療、對癥支持治療、激素聯(lián)合免疫制劑類藥物治療[5]。

特發(fā)性膜性腎病患者體內(nèi)靶抗原及其特異性抗體的逐步發(fā)現(xiàn)為該疾病的免疫抑制治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。2019 年KDIGO 會議報(bào)告提出，較低毒性的免疫治療方法可以促使免疫抑制治療早期開啟，使腎病綜合征癥狀更快消除。

特發(fā)性膜性腎病需要根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇治療方案，針對激素吸收障礙所致病情難治的患者，應(yīng)為患者提供利尿劑，補(bǔ)充白蛋白治療，降低患者的胃腸道水腫；針對急性腎衰竭的患者，需要積極進(jìn)行腎臟治療，糾正可逆因素；針對激素及免疫抑制劑不規(guī)范者，需要根據(jù)患者癥狀酌情調(diào)整劑量，嚴(yán)格根據(jù)醫(yī)囑用藥并采用個性化治療方案。

2 特發(fā)性膜性腎病的治療方法

2.1 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

2.1.1 環(huán)孢素 環(huán)孢素屬于環(huán)狀多肽，可以影響鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，抑制白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-3，穩(wěn)定足細(xì)胞，選擇性地抑制輔助淋巴細(xì)胞，降低淋巴細(xì)胞的增殖。在特發(fā)性膜性腎病的治療中，環(huán)孢素的起效速度快，但是對于體液免疫抑制作用小，短期復(fù)發(fā)率高于環(huán)磷酰胺。樊小寶等[6]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素治療，可提高特發(fā)性膜性腎病患者的治療效果，降低疾病復(fù)發(fā)率，且患者在用藥治療的12 個月內(nèi)未發(fā)生明顯并發(fā)癥。不同的給藥劑量、生理狀況，藥物的血藥濃度不同，一般維持環(huán)孢素血藥濃度在100～175 ng/mL。

2.1.2 他克莫司 他克莫司是臨床應(yīng)用率較高的免疫抑制劑，可以抑制CD4 輔助性T 淋巴細(xì)胞活性，以及細(xì)胞因子表達(dá)，降低患者蛋白尿水平。他克莫司的免疫抑制效果比環(huán)孢素高10～100 倍，但費(fèi)用高，且容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)、高血壓、糖耐量異常、感染和肝臟毒性。范立明等[7]對66 例特發(fā)性膜性腎病患者進(jìn)行不同濃度的他克莫司治療，發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的2 期至3 期的特發(fā)性膜性腎病患者，采用低濃度與高濃度他克莫司治療后，蛋白尿緩解率無較大差異，且不良反應(yīng)無明顯差別，說明使用低濃度的他克莫司可以與高濃度他克莫司達(dá)到相似的治療效果?？滴凝g等[8]提出，他克莫司聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素可有效緩解特發(fā)性膜性腎病患者的癥狀，改善腎小球?yàn)V過率、血清白蛋白及膽固醇水平，減少低蛋白血癥和高膽固醇血癥的發(fā)生。孫嫻靜等[9]對比特發(fā)性膜性腎病患者采用他克莫司與環(huán)磷酰胺治療的差異，經(jīng)過3 個月的治療發(fā)現(xiàn)，他克莫司組的臨床療效更好，不良反應(yīng)更低。梁衍等[10]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病患者，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，聯(lián)合他克莫司治療組治療效果更好。

2.2 霉酚酸酯 霉酚酸酯屬于高度選擇性的免疫抑制劑，可抑制T 淋巴細(xì)胞與B 淋巴細(xì)胞增殖。周瑛等[11]發(fā)現(xiàn)，低聚果糖與霉酚酸酯聯(lián)用可增強(qiáng)霉酚酸酯的腎臟保護(hù)作用,減少蛋白尿的生成，減少小鼠腎臟中CD8+T 淋巴細(xì)胞的浸潤數(shù)量, 下調(diào)白細(xì)胞介素-6 表達(dá)，降低小鼠腸道屏障損傷不良反應(yīng)。霉酚酸酯治療特發(fā)性膜性腎病的緩解率低于環(huán)磷酰胺，所以臨床上的使用率低于環(huán)磷酰胺?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯單藥治療特發(fā)性膜性腎病的效果欠佳，臨床上多與激素類藥物聯(lián)合治療。

2.3 多靶點(diǎn)免疫抑制治療 多靶點(diǎn)免疫抑制治療的原則是采用不同藥物聯(lián)合治療，通過不同藥物發(fā)揮各自的療效，達(dá)到協(xié)同之效。臨床上多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素+霉酚酸酯+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療。周彬等[12]給予特發(fā)性膜性腎病患者多靶點(diǎn)免疫抑制治療，結(jié)果顯示，多靶點(diǎn)治療有利于改善腎功能指標(biāo)，患者的性激素水平波動更小，是一種安全、理想的治療方法。近年來，多靶點(diǎn)免疫抑制治療特發(fā)性膜性腎病取得了理想的效果，未來特發(fā)性膜性腎病治療方案可能會朝著靶向免疫抑制藥物的方向發(fā)展[13-18]。多靶點(diǎn)免疫抑制治療采用數(shù)藥并用的方式，藥物各自發(fā)揮優(yōu)勢，起到協(xié)同治療的效果。

2.4 生物制劑治療

2.4.1 利妥昔單克隆抗體（單抗）治療 利妥昔單抗（rituximab，RTX）為針對B 細(xì)胞表面CD20 抗原的單抗，可促進(jìn)B 細(xì)胞凋亡，在腎小球疾病治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。但是心力衰竭、嚴(yán)重活動性感染、自身免疫力損傷者，需要在醫(yī)師指導(dǎo)下酌情使用。利妥昔單抗價(jià)格昂貴，因此無法作為一線藥物進(jìn)行推廣。但可作為環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物無效或禁用時的二線治療方案。戶慶峰等[19]在常規(guī)治療上應(yīng)用利妥昔單抗治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可更好的降低特發(fā)性膜性腎病患者尿白蛋白、血肌酐、血尿酸、總膽固醇水平，可以更好的改善患者血清M 型磷脂酶A2 受體、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、血清PLA2R 和NGAL 水平，患者生活質(zhì)量得到明顯提升。張雪琴等[20]提出，血清磷脂酶A2 受體抗體是預(yù)測特發(fā)性膜性腎病患者使用利妥昔單抗療效的預(yù)測因子。

2.4.2 其他生物制劑治療 咪唑立賓（mizoribine）在日本醫(yī)療行業(yè)常被用于治療特發(fā)性膜性腎病，其療效和安全性與環(huán)磷酰相似，但不良反應(yīng)更低[21-25]。奧法木單抗（ofatumumab）的靶標(biāo)位置與利妥昔單抗不同，但是同樣可以降低機(jī)體蛋白尿[26-27]。貝利木單抗（belimumab）能夠促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞生存活力，抑制B 細(xì)胞凋亡。貝利木單抗與利妥昔單抗聯(lián)合治療，可以起到協(xié)同作用，抑制患者機(jī)體自身反應(yīng)性B細(xì)胞的克隆[28-29]。此外，也有研究提出，在特發(fā)性膜性腎病的治療中應(yīng)用奧濱尤妥珠單抗、奧美珠單抗的療效突出。

綜上所述，隨著人們對特發(fā)性膜性腎病認(rèn)識的加深，如何選擇準(zhǔn)確的治療方式，如何提升治療效果成為臨床研究的熱點(diǎn)。臨床上多采用利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病，多靶點(diǎn)治療也是目前研究的重點(diǎn)，但研究樣本仍然很少，需要大樣本研究來支持。此外，特發(fā)性膜性腎病患者要注重生活規(guī)律，保證充足的休息，限制鹽和蛋白質(zhì)的攝入，如果水腫較明顯，還要適當(dāng)控制飲水量?；颊叱霈F(xiàn)雙下肢浮腫，可以使用氫氯噻嗪治療。臨床醫(yī)師在治療中需要結(jié)合患者具體情況，制定個性化的治療對策，以此提升療效。