對(duì)比劑腎病的防治進(jìn)展

陳 瑜 秦 艷 曾 清

廣西壯族自治區(qū)第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，廣西南寧 530021

對(duì)比劑又稱造影劑， 是為增強(qiáng)影像效果而注入（或服用）到人體組織或器官的化學(xué)制品，是介入放射學(xué)操作中最常用的藥品之一，如碘普羅胺、泛影葡胺、碘克沙醇等[1-2]。而對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）是當(dāng)前門診和入院患者發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的病因。伴隨著當(dāng)前各種對(duì)比劑的使用，CIN 已成為醫(yī)院獲得性AKI 的第三大常見病因。 據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，普通人群發(fā)生CIN 的風(fēng)險(xiǎn)為1%～2%，而合并多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿?、慢性腎功能不全等）的患者發(fā)生CIN 的風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)50%以上[1]。CIN 的發(fā)生不僅明顯延誤了患者住院時(shí)間，也明顯導(dǎo)致了不良結(jié)局和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增多，已成為當(dāng)前臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。 當(dāng)前，CIN 的病理生理尚未闡明， 但已有相關(guān)結(jié)果表明，CIN 的病理改變可能與對(duì)比劑導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡、腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂及對(duì)比劑對(duì)腎髓質(zhì)缺氧的毒副作用有關(guān)[3]。然而，需要指出的是盡管CIN 已引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，但當(dāng)前很少有明確的防治策略能有效和準(zhǔn)確地預(yù)防和治療CIN[1，4]。 因此，在對(duì)比劑給藥前全面評(píng)估患者發(fā)生CIN 的危險(xiǎn)性，并積極采取恰當(dāng)?shù)姆乐未胧┲陵P(guān)重要。 因此，本文在綜合查閱并匯總當(dāng)前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有文獻(xiàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)CIN 的診斷及防治進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 CIN 的定義及診斷

隨著物質(zhì)生活程度的增長(zhǎng)和人均預(yù)期壽命的提高，心血管疾病的發(fā)病率逐年增多。 冠狀動(dòng)脈介入診療技術(shù)在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越多。 與此同時(shí)，對(duì)比劑的使用也逐漸增多。 同時(shí)，對(duì)比劑腎病患者數(shù)量的增加也引起了臨床的關(guān)注[1-2，4]。一般認(rèn)為，使用含碘對(duì)比劑后排除其他原因引起的急性腎功能不全的復(fù)雜綜合征稱為CIN[5]。

隨著人們生活水平及預(yù)期壽命的不斷提高，各種心腦血管疾病（cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCD）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，接受血管造影的患者也逐年增加。 相應(yīng)地，血管造影的主要并發(fā)癥，CIN也顯著增多[1-2]。 以下情況可考慮為CIN 或者CIN 高?；颊撸孩賹?duì)比劑注射后24～72 h 內(nèi)，血清肌肝（serum creatinine，SCr）濃度較基線SCr 濃度上升25%以上，或兩者差值的絕對(duì)值升高44.2 mmol/L 以上（排除其他因素干擾的情況下或在沒有其他病因解釋的情況下）[6]。 ②計(jì)劃使用對(duì)比劑的患者中，如果同時(shí)罹患有眾多基礎(chǔ)疾?。ㄈ? 型糖尿病、慢性腎功能不全或者心功能不全等），可高度考慮為CIN 高?；颊遊7]。 Pakfetrat 等[8]的結(jié)論表明，導(dǎo)致CIN 發(fā)生的高危因素為慢性腎功能不全。

因?yàn)槟I臟長(zhǎng)期處于高代謝和高滲透壓的環(huán)境，并且有復(fù)雜的微血管循環(huán)供應(yīng)能力，因此極易受局部血流和全身灌注不足的影響[4-5]。 此外，這一特征在腎臟的外髓質(zhì)區(qū)域最為明顯。 慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）者因?yàn)榇x需求增多而面臨額外的腎缺血風(fēng)險(xiǎn)，主要是由于減少的腎單位床常伴有微血管和大血管循環(huán)受損。 在對(duì)比劑注射的早期，腎臟血管持續(xù)發(fā)生擴(kuò)張，繼之為持續(xù)性的腎臟血管收縮，致使腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率大幅下降，進(jìn)而引起腎臟內(nèi)血流的重新分布。 在此情況下，腎髓質(zhì)的血流量也明顯減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟缺血缺氧性損傷，進(jìn)一步發(fā)展為CIN。 此外，在基礎(chǔ)腎功能不全的情況下使用對(duì)比劑會(huì)導(dǎo)致氧自由基增多，可改變氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而引起急性腎損傷。

2 CIN 的預(yù)防

2.1 水化療法

對(duì)比劑進(jìn)入患者腎血管后數(shù)小時(shí)或數(shù)天，可引起腎血管痙攣和收縮。 長(zhǎng)期、持續(xù)的補(bǔ)液治療可以緩解腎血管的痙攣，從而保護(hù)患者的腎功能[9]。 其預(yù)防CIN發(fā)生的可能機(jī)制包括：降低對(duì)比劑的滲透壓、注射前糾正血容量不足、減少腎髓質(zhì)缺血的風(fēng)險(xiǎn)、降低腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）系統(tǒng)的活化、減輕腎小血管的收縮程度、規(guī)避腎小管梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)比劑對(duì)腎臟的直接腎毒性作用，最終減低CIN 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

靜脈補(bǔ)液是預(yù)防CIN 最直接、最快速的方法，對(duì)保證經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 的效果和改善患者預(yù)后非常重要，也是臨床實(shí)踐中得到廣泛認(rèn)可的、可顯著降低CIN 發(fā)生的經(jīng)典策略[10-12]。當(dāng)前水化療法主要有：口服補(bǔ)液和靜脈補(bǔ)液（如碳酸氫鈉靜脈補(bǔ)液和等滲鹽水補(bǔ)液等）。然而，慢性心功能不全患者的補(bǔ)液治療和補(bǔ)液總量仍缺乏充足的研究試驗(yàn)和規(guī)范的臨床準(zhǔn)則，對(duì)單位時(shí)間內(nèi)的攝入量也無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的解讀，這給慢性心功能不全患者的水化療法帶來(lái)諸多的不確定性。

2.2 他汀類藥物

他汀類藥物能介導(dǎo)多種途徑和信號(hào)通路降低CIN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。研究表明，他汀類藥物具有降低血脂、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定易損斑塊、減少對(duì)比劑腎病風(fēng)險(xiǎn)的作用[14-15]。

既往研究結(jié)論表明，術(shù)前使用阿托伐他汀能大幅減少大鼠對(duì)比劑后出現(xiàn)腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。 Meta 分析提示， PCI 圍手術(shù)期間使用他汀類藥物可降低CIN的發(fā)生率[16]。Patti 等[14]研究指出，PCI 術(shù)前給予強(qiáng)化阿托伐他汀治療能減少急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者術(shù)后發(fā)生CIN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Chana等[17]研究報(bào)道提示了他汀類藥物的使用可使腎小管上皮細(xì)胞免受對(duì)比劑的毒性作用。 然而，有關(guān)腎功能不全的老年患者能否采用他汀類藥物來(lái)減少CIN 的發(fā)生仍缺乏充足的證據(jù)。

3 減少CIN 影響的藥物

3.1 尼可地爾

尼可地爾作為三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的K+通道開放劑，具有擴(kuò)充血管、減輕細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣超載、抑制氧自由基等作用[18-20]，同時(shí)它還可以擴(kuò)張血管。 越來(lái)越多的相關(guān)研究指出，ATP 敏感的K+通道也存在于胰腺β 細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞膜和線粒體膜中[19]。

臨床上已發(fā)現(xiàn)尼可地爾具有減少炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)的作用，并可以改善微血管的循環(huán)和患者的運(yùn)動(dòng)耐量[19]。 尼可地爾還可以促進(jìn)腎血流量的改善，減少腎缺血再灌注損傷時(shí)的炎癥。 此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)K+-ATP 通道活性可以阻斷活性氧的產(chǎn)生，改善腎臟缺血再灌注損傷[20]。

3.2 前列地爾

前列地爾是一種前列腺素E1 靜脈注射制劑，以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體，具有抑制血小板聚集、防止腎小球血栓形成、保護(hù)腎功能、激活脂蛋白酶、促進(jìn)甘油三酯水解、減少血脂和血液黏度的作用[21]。 同時(shí)，它還能增加血管平滑肌細(xì)胞中環(huán)磷腺苷的含量， 擴(kuò)張血管，降低外周阻力，降低分布于血管周圍的交感神經(jīng)末梢分泌去甲腎上腺素的能力，進(jìn)一步擴(kuò)張血管平滑肌，從而改善局部血管的微循環(huán)。 它也可減輕腎小球動(dòng)脈痙攣， 增加腎血流量， 抑制體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，改善腎功能[22]。

Miao 等[23-24]的研究表明，前列地爾可以改善對(duì)比劑所造成的腎損傷， 降低患者的尿素氮和血肌酐，對(duì)CIN 有顯著的預(yù)防作用。 王振璞等[25]研究闡明：腎移植患者的腎功可顯著的從前列地爾的治療中獲益。然而，Cao 等[26]的結(jié)果指出前列地爾僅僅對(duì)輕度腎損害的患者有顯著療效，這種療效暫不適用于嚴(yán)重腎功能損害的患者。

3.3 重組人腦利鈉肽

重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic pep tide，rhBNP）主要作用部位為人體內(nèi)的腦鈉肽受體（A 型和B 型），是一種合成的內(nèi)源性激素，可舒張血管，減輕心臟前后負(fù)荷，抑制心室重構(gòu)，拮抗RAAS 系統(tǒng)，增加腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）[27]。報(bào)告指出，與水化治療相對(duì)比，rhBNP 不僅可以減輕腎臟的損傷、 減少CIN 發(fā)生的可能性，且有利于腎功能的正常[27]。

rhBNP 可擴(kuò)張腎入球動(dòng)脈、收縮腎出球動(dòng)脈，從而增加腎小球?yàn)V過(guò)率和對(duì)比劑的排泄， 加強(qiáng)對(duì)腎功能的保護(hù)。 rhBNP 還能顯著降低腎靜脈內(nèi)去甲腎上腺素的水平，擴(kuò)張腎動(dòng)脈。 國(guó)內(nèi)研究也表明，注射rhBNP 后，患者體內(nèi)RAAS 相關(guān)的激素水平受到抑制，腎功能得到改善[28]。 同時(shí)，在水化的基礎(chǔ)上給予小劑量rhBNP 對(duì)腎功能不全患者具有腎臟保護(hù)作用，并降低CIN 的發(fā)生率[29]。

3.4 維生素

維生素是一種從食物中提取的微量有機(jī)物質(zhì)。其中，維生素C 和維生素E 是較安全、較易獲取、耐受性較好的抗氧化劑，它們?cè)谀I組織中的抗氧化應(yīng)激作用可能具有腎臟保護(hù)作用。

Zusman 等[30]的研究中，α-生育酚、β-生育酚（維生素E 的兩種活性形式）及安慰劑相比，使用維生素E 干預(yù)的患者發(fā)生CIN 的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組患者（P<0.05）。

3.5 輔酶Q10

作為一種強(qiáng)抗氧化劑，輔酶Q10 可以減少細(xì)胞和線粒體膜的氧化應(yīng)激損傷，可通過(guò)抗氧化作用保護(hù)心血管系統(tǒng)，降低低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，降低冠心病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)冠心病患者有益。 同時(shí)，輔酶Q10 能有效降低冠心病患者PCI 術(shù)后發(fā)生CIN 的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)CIN 有很好的預(yù)防作用[31]。 但這一觀點(diǎn)仍需大量臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3.6 中成藥

丹紅注射液是一種從中成藥（丹參和紅花）提煉出來(lái)的復(fù)方制劑。 研究表明，丹紅注射液可減輕自由基損傷后分泌出的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、并進(jìn)一步改善內(nèi)源性超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，清除氧自由基引起的過(guò)氧化反應(yīng)，從而對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用[32]。

4 小結(jié)

目前，靜脈補(bǔ)液是臨床公認(rèn)的預(yù)防CIN 的經(jīng)典方法[11]，但不能完全預(yù)防CIN 的發(fā)生，其他藥物也不能有效地逆轉(zhuǎn)CIN 的進(jìn)展。因此，早期識(shí)別高危人群，充分了解可導(dǎo)致CIN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素極為重要。目前公認(rèn)的是，CIN 的高危因素：高齡、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、糖尿病、高血壓、脫水、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、休克和既往使用過(guò)腎毒性藥物等。

在可引起CIN 的病因當(dāng)中，對(duì)比劑的劑量是一個(gè)可以控制的變量。同時(shí)，高齡患者多數(shù)合并有糖尿病、心血管疾病等因素，冠脈血管可能多合并迂曲、鈣化病變，介入診治過(guò)程復(fù)雜，對(duì)比劑的用量會(huì)有所升高，這些因素都很大概率加重腎臟的負(fù)擔(dān)以及CIN 的發(fā)生。 因此，在高齡患者介入診療過(guò)程中嚴(yán)格把控對(duì)比劑的用量，在不降低治療效果的基礎(chǔ)上，盡可能使用小導(dǎo)管，同時(shí)盡可能減少X 線暴露時(shí)間，確保設(shè)備一次就位，避免不必要的“冒煙”和重復(fù)操作。 對(duì)于復(fù)雜的冠脈疾病，盡可能選擇分期行PCI 術(shù)，并適當(dāng)采用相應(yīng)的藥物進(jìn)行恰當(dāng)干預(yù)。 CIN 的防治，還有很多問(wèn)題值得研究和探索。