藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)要點分析

顏若曦

(國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044)

質(zhì)量保證系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的核心要素[1]，致力于提供質(zhì)量要求會得到滿足的信任，其基礎(chǔ)與前提是滿足要求和保證質(zhì)量，保證藥品生產(chǎn)企業(yè)能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。目前現(xiàn)行的《藥品管理法》已取消了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacturing Practices，GMP)認(rèn)證，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持續(xù)地符合藥品GMP規(guī)定，這更加突出了對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求。在國內(nèi)外藥品檢查中，質(zhì)量保證系統(tǒng)是發(fā)現(xiàn)問題較為集中的部分[2-3]，進(jìn)一步提高質(zhì)量保證系統(tǒng)運(yùn)行的實效性對藥品生產(chǎn)企業(yè)提前識別并控制風(fēng)險、保證藥品質(zhì)量具有至關(guān)重要的作用。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)概述

藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系可以劃分為質(zhì)量實現(xiàn)和質(zhì)量保證兩個系統(tǒng)[4]，其中質(zhì)量保證在全球各國或國際組織頒發(fā)的GMP中均有明確的要求。如世界衛(wèi)生組織(WHO)GMP通則的第1，2，5，6，8及15節(jié)，國際藥品認(rèn)證合作組織GMP基本原則的第1，4，8，9章，歐盟GMP基本要求的第1，4，8，9章，國際協(xié)調(diào)理事會Q7的第2，6，13及15節(jié)，以及我國2010版GMP的第2，8，10，12，13章。根據(jù)國際協(xié)調(diào)理事會Q10的描述，從質(zhì)量管理體系分析質(zhì)量保證系統(tǒng)的有關(guān)要求并不局限于藥品生產(chǎn)，其適用范圍還包括藥品的研制、流通、上市后評估與報告[5]。

從質(zhì)量管理角度對質(zhì)量保證系統(tǒng)進(jìn)行分析可以確認(rèn)其內(nèi)容并不是單純的保證質(zhì)量，更重要的是要通過對那些影響質(zhì)量的質(zhì)量管理體系要素進(jìn)行一系列有計劃、有組織的評價活動，為取得企業(yè)管理層和外部其他各方的信任而提出充分可靠的證據(jù)。質(zhì)量保證系統(tǒng)的要點在于證實性、預(yù)防性、系統(tǒng)性和反應(yīng)能力。證實性的關(guān)鍵是能提供產(chǎn)品符合要求及質(zhì)量管理過程符合要求的證據(jù)，特別強(qiáng)調(diào)文件、記錄與數(shù)據(jù)的管控。預(yù)防性要求對質(zhì)量問題的發(fā)生應(yīng)有充分的預(yù)防能力，在實施中還應(yīng)針對發(fā)生的問題采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施，這就需要變更控制、自檢、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、糾正措施、預(yù)防措施及管理評審。系統(tǒng)性的意義在于不能把質(zhì)量保證活動當(dāng)作孤立的事件，而應(yīng)從系統(tǒng)性的高度，從全局作出安排并加以協(xié)調(diào)控制，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量保證系統(tǒng)在藥品研制、生產(chǎn)、檢驗、流通等環(huán)節(jié)的應(yīng)用。企業(yè)實際生產(chǎn)管理中要使問題根本不發(fā)生是難以做到，然而質(zhì)量保證的前提是滿足要求，因此對任何偏離要求的現(xiàn)象，應(yīng)能迅速作出反應(yīng)，這就需要建立偏差、投訴、不良反應(yīng)及召回管理系統(tǒng)。

2 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)要點與缺陷分析

2.1文件管理 質(zhì)量管理體系的建立首先是文件化、制度化，并對質(zhì)量管理體系文件進(jìn)行控制，控制的核心在于保證有效性。其中記錄與數(shù)據(jù)可以視為是一種特殊的文件，是闡明所取得結(jié)果或提供完成活動的證據(jù)性文件。如果沒有記錄與數(shù)據(jù)，可認(rèn)為對應(yīng)的工作未曾開展過，記錄與數(shù)據(jù)特別需要強(qiáng)調(diào)可靠性。文件管理需要在合理分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行生命周期的管理，根據(jù)其3個不同階段(編制階段、使用階段、過時作廢階段)制訂文件的生命周期管理程序。編制階段包括文件編號、起草、審核、批準(zhǔn)、存檔、發(fā)放和培訓(xùn)；使用階段包括文件生效、使用、執(zhí)行、查閱、發(fā)放申請、定期回顧；過時作廢階段包括失效處理、失效文件備份銷毀及原件歸檔、歷史文件檢索。需要確保文件的系統(tǒng)性、協(xié)調(diào)性、可行性和可操作性，注意相關(guān)文件之間的索引與銜接，盡可能地在編寫階段消除文件之間的矛盾與重復(fù)，制定必要且最少的文件，明確紙質(zhì)文件與電子文件的管理要求，建立外來文件管理的規(guī)定。在記錄管理方面，除了人員外應(yīng)當(dāng)考慮記錄設(shè)計、記錄環(huán)境及監(jiān)控要求，確保數(shù)據(jù)與記錄符合數(shù)據(jù)可靠性的有關(guān)要求。

文件管理方面的常見問題主要是數(shù)據(jù)可靠性的問題，涉及版本控制、程序規(guī)定遺漏或矛盾，操縱數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不一致、電子數(shù)據(jù)管控不足，記錄不及時、記錄不真實、數(shù)據(jù)和記錄缺失，文件記錄控制不足、保存不當(dāng)、銷毀缺少審批控制、記錄原始性問題等方面[6]。

2.2偏差處理 偏差定義的關(guān)鍵在于“偏離”。國際協(xié)調(diào)理事會Q7中將偏差表述為偏離已批準(zhǔn)的程序或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。我國2010版GMP將偏差定義為任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況。WHO將偏差定義為任何偏離標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、驗證程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或其他與質(zhì)量有關(guān)要求的情況。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要建立偏差管理程序?qū)ζ钸M(jìn)行管理，評估偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。管控要點包括偏差的定義、分級、處理流程[7]、原因分析、影響評估、處理措施與跟蹤、編號與臺賬管理、定期分析、運(yùn)行有效性等方面。

常見問題：①未按程序進(jìn)行偏差調(diào)查；②偏差調(diào)查不科學(xué)、不充分，如缺少正式的調(diào)查方案、調(diào)查范圍不夠深入、調(diào)查內(nèi)容不夠全面等；③偏差處理缺少有效的風(fēng)險評估；④未能識別偏差產(chǎn)生根本原因；⑤偏差影響評估不充分，如未分析事件孤立性與關(guān)聯(lián)性，未開展必要的穩(wěn)定性實驗等研究；⑥偏差調(diào)查記錄信息不完整，缺少儀器編號、偏差編號等關(guān)鍵信息；⑦偏差分類不合理；⑧允許進(jìn)行計劃性偏差，但未規(guī)定允許的最大次數(shù)；⑨缺少定期的偏差趨勢分析；⑩偏差處理的有效性問題，未進(jìn)行必要的措施有效性評估；在偏差之外，另行建立了事件處理程序，事件處理相關(guān)記錄與調(diào)查不完善、不清晰；針對偏差未采取必要的糾正與預(yù)防措施；偏差處理人員未明確界定職責(zé)；未能清晰區(qū)分偏差與超標(biāo)結(jié)果。

2.3變更控制 質(zhì)量管理強(qiáng)調(diào)持續(xù)不斷的質(zhì)量改進(jìn)。質(zhì)量改進(jìn)就是通過采取各種有效措施，提高產(chǎn)品、過程或體系滿足質(zhì)量要求的能力，使質(zhì)量管理達(dá)到一個新水平、新的高度。質(zhì)量改進(jìn)往往涉及對原有技術(shù)要求或體系的變更，如何保證質(zhì)量管理中的各類變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響就需要通過充分的評估及必要的實驗，盡量降低風(fēng)險，實施有效的變更管理，建立變更控制系統(tǒng)，明確保證系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并進(jìn)行記錄。從驅(qū)動變更的因素分析，通常包括創(chuàng)新的需要、對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控持續(xù)的改進(jìn)、糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)控制的需要、成本控制、法律法規(guī)要求等方面。建議關(guān)注的要點包括：變更的定義、適用范圍、分類、處理流程、影響評估(風(fēng)險管理的應(yīng)用[8])、控制措施、措施跟蹤、編號與臺賬管理、定期分析等方面，保證變更不對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響[9]。

常見問題：①變更控制與注冊申報和監(jiān)管的銜接不足，如未向藥監(jiān)部門備案或?qū)徟搓P(guān)閉變更，新增功能性房間未經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)；②變更控制程序規(guī)定不完善，如關(guān)于文件修訂的變更控制要求不足、變更控制流程圖與描述不一致，變更分類標(biāo)準(zhǔn)不明確或規(guī)定不合理、變更流程設(shè)計不合理、未明確哪些變更除通知客戶外還需獲得客戶同意(特別是對于海外客戶)、對于同樣的重復(fù)變更沒有設(shè)置上限、適用范圍不全面、缺少對變更后首批產(chǎn)品評價的具體要求等；③臨時性變更管理中，未明確臨時變更最多能出現(xiàn)多少次后需要成為永久性變更；④具體變更控制事件問題，如變更分類錯誤、同一變更中有關(guān)事件時間邏輯錯誤、變更完成后延遲批準(zhǔn)、缺少變更計劃、缺少正式的風(fēng)險評估、未進(jìn)行必要的驗證與研究、變更影響描述不清晰、行動計劃描述不充分、未采取有效的風(fēng)險評估等。⑤變更臺賬方面，存在多份臺賬信息矛盾、編號不連續(xù)、未采用預(yù)先裝訂有頁碼的記錄本等問題；⑥部分變更未按變更控制程序執(zhí)行，如新增供應(yīng)商，標(biāo)簽變更、穩(wěn)定性實驗由委托檢驗改為自行檢驗、實驗室設(shè)備搬遷、降低物料(如氮?dú)?檢測頻次、修改建筑物編號、組織機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵崗位人員變化、批量變化、潔凈級別調(diào)整、質(zhì)量限度變化、操作軟件升級等；⑦變更控制報告及記錄信息不完整，如季度回顧報告未包括對上一季度主要變更的回顧，設(shè)備變更信息中未記錄對應(yīng)設(shè)備編號等。

2.4質(zhì)量回顧 質(zhì)量回顧就是定期回顧分析與產(chǎn)品相關(guān)的一系列生產(chǎn)和質(zhì)量數(shù)據(jù)，評價產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的一致性，分析相關(guān)物料和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的適用性，以識別其趨勢并對不良趨勢加以控制，進(jìn)而確保產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并為持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量提供依據(jù)。要點考慮：回顧流程(包括數(shù)據(jù)收集、審核、分析、報告起草、審核、批準(zhǔn)與存檔等)，回顧頻次與不同頻次回顧內(nèi)容的差異，回顧的內(nèi)容，發(fā)現(xiàn)問題的分析與處理，數(shù)據(jù)分析軟件、質(zhì)量回顧報告管理。

常見問題：①產(chǎn)品質(zhì)量回顧管理程序規(guī)定存在不足，如本年度未生產(chǎn)則不要求進(jìn)行質(zhì)量回顧(穩(wěn)定性實驗、投訴)、未明確過程能力指數(shù)(Cpk/Ppk)的計算方式與標(biāo)準(zhǔn)、未規(guī)定年度質(zhì)量回顧報告完成期限等；②質(zhì)量回顧內(nèi)容不全面，如缺少微粉化工序、物料平衡、含量、廢品率、回收溶劑、供應(yīng)商審計與質(zhì)量協(xié)議，未與上一年度回顧數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析等；③質(zhì)量回顧的統(tǒng)計分析方法不科學(xué)，存在簡單的數(shù)據(jù)羅列、關(guān)鍵指標(biāo)未進(jìn)行Cpk/Ppk分析，統(tǒng)計分析用軟件未經(jīng)驗證等；④質(zhì)量回顧報告內(nèi)容存在錯誤及不一致性，如超標(biāo)結(jié)果臺賬不一致，質(zhì)量回顧報告前后數(shù)據(jù)矛盾等；⑤質(zhì)量回顧報告不是受控文件，多個報告審核人員在1 d 內(nèi)完成審核并簽字，不能保證實際審核效果；⑥質(zhì)量回顧有效性問題，包括未基于回顧情況調(diào)整限度標(biāo)準(zhǔn)(警戒限與行動限)、未對異常趨勢或情況進(jìn)行有效分析、質(zhì)量回顧結(jié)論與實際數(shù)據(jù)不符等；⑦未開展質(zhì)量回顧，涉及特定藥品、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)等。

2.5自檢與外部檢查 檢查是指為獲得檢查證據(jù)并對其進(jìn)行客觀評價，以確定滿足檢查標(biāo)準(zhǔn)的程度所進(jìn)行的系統(tǒng)的、獨(dú)立的并形成文件的過程。按檢查方的不同，分為自檢和外部檢查(如委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查)。管理要點考慮：程序規(guī)定、自檢及外部檢查機(jī)構(gòu)與人員能力確認(rèn)、檢查計劃與頻次[10]、檢查內(nèi)容、檢查報告與記錄。

常見問題：①自檢組成的部門回避要求；②自檢及外部檢查人員資質(zhì)與能力評估方式；③自檢內(nèi)容不完整，檢查時間、檢查人員與檢查內(nèi)容不匹配；④自檢記錄設(shè)計過于簡單，例如只能選擇“是”“否”。

2.6投訴 投訴管理的核心在于識別潛在的產(chǎn)品缺陷，并及時采取適宜的措施(包括必要的召回)。要點考慮：投訴記錄、分類、調(diào)查、影響分析(包括關(guān)聯(lián)批次)、措施制定與實施、投訴反饋及定期分析。

常見問題：①投訴調(diào)查不徹底，如對內(nèi)包材的投訴未涉及使用該批內(nèi)包材的其他批次與其他產(chǎn)品，投訴發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)偏差后未啟動偏差調(diào)查；②投訴調(diào)查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量隱患時未報告藥品監(jiān)督管理部門，未通知境外市場；③投訴反饋存在不足，如反饋時限超出規(guī)定，回復(fù)內(nèi)容描述不清晰；④投訴記錄信息缺失，如未記錄投訴人員/單位地址、未將投訴郵件及電話記錄納入投訴檔案；⑤投訴管理程序存在不足，如投訴處理流程不合理、關(guān)于境外市場的規(guī)定不清晰、缺少投訴關(guān)閉的規(guī)定、未要求建立投訴臺賬。

2.7不良反應(yīng)報告與監(jiān)測 在GMP中規(guī)定不良反應(yīng)的收集、報告與監(jiān)測應(yīng)由專人負(fù)責(zé)，對不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查與處理，要求及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，按要求報告藥品監(jiān)督管理部門。目前，我國藥品管理法已明確提出了藥物警戒的概念與要求[11]，企業(yè)需要進(jìn)一步加強(qiáng)對不良反應(yīng)的報告與監(jiān)測，切實做好藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測和不良事件的現(xiàn)場核實工作[12]。

常見問題：①程序規(guī)定不足，例如程序規(guī)定未依據(jù)藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)的不良反應(yīng)監(jiān)測有關(guān)辦法制定、未規(guī)定主動收集不良反應(yīng)的具體途徑、未規(guī)定藥品更新報告的時間周期；②ADR報告不符合要求，涉及報告時限、對病例數(shù)據(jù)的分類與分析等方面；③未能有效主動收集不良反應(yīng)，例如所有數(shù)據(jù)均來自國家ADR監(jiān)測中心信息；④未按要求對出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行評價、調(diào)查和處理，或評價、調(diào)查和處理不充分。

2.8召回 藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品，包括主動召回和責(zé)令召回兩類。關(guān)注要點考慮：影響評估與分級、召回的啟動與通知、召回時效性和有效性的保證、召回產(chǎn)品的管控、召回記錄與報告。

常見問題：①未開展境外市場的模擬召回；②程序文件中對何種情況下需要召回的規(guī)定不清晰。

2.9糾正措施與預(yù)防措施(corrective actions and preventive actions，CAPA) CAPA的目的不僅是糾正某一個體性的缺陷，同時需要找到導(dǎo)致缺陷的根本原因，采取措施防止同類缺陷的重復(fù)發(fā)生。來自于投訴、召回、拒收、偏差、超標(biāo)及超常結(jié)果、自檢或外部檢查、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)信息均可作為CAPA的啟動輸入。其中，糾正是采取措施以消除已發(fā)生的不合格，一般通過對不合格進(jìn)行處置的方式實現(xiàn)(如返工、返修等)，是對問題的一種處置，不分析原因，是被動的措施。糾正措施是采取措施以消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的原因，通過消除導(dǎo)致現(xiàn)在的不合格的原因，防止類似問題再次發(fā)生，也是被動的措施。預(yù)防措施是采取措施以消除潛在不合格或其他潛在不期望情況原因，是為了消除潛在不合格分析原因，防止問題發(fā)生所采取的措施，是主動的措施。

常見問題：①CAPA未能有效融入質(zhì)量管理體系，對外部檢查、偏差處理中出現(xiàn)的問題未啟動CAPA；②未對CAPA有效性進(jìn)行跟蹤； ③CAPA內(nèi)容不到位，如缺少相關(guān)人員的培訓(xùn)、采取的措施仍難以避免類似的問題的再次發(fā)生；④未制定CAPA的最長關(guān)閉時限。

2.10管理評審 高層管理者參與對質(zhì)量管理體系周期性的管理評審的目的是識別產(chǎn)品、工藝、體系持續(xù)改進(jìn)的機(jī)會。至少每年需要召開1次，通常每季度召開。需要建立對應(yīng)的管理程序、明確評審內(nèi)容、提前做好會議準(zhǔn)備(如必要的數(shù)據(jù)分析與評審材料)、做好有關(guān)記錄與報告。

常見問題包括：①管理評審未涵蓋所有要素，如數(shù)據(jù)可靠性、超標(biāo)結(jié)果、自檢、法規(guī)指南更新情況等；②缺少管理評審報告、記錄、參會人員簽字等；③管理評審報告結(jié)論不清晰。

3 結(jié)束語

質(zhì)量保證系統(tǒng)是質(zhì)量管理體系的核心要素。2019年12月1日生效的新修訂《藥品管理法》規(guī)定在全國范圍內(nèi)執(zhí)行藥品上市許可持有人制度，其中對藥品上市許可持有人的質(zhì)量保證系統(tǒng)進(jìn)行了明確與強(qiáng)調(diào)，其應(yīng)用范圍不再局限于藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，同時還涉及藥品研制、流通銷售、上市后研究、藥物警戒、藥品的備案、補(bǔ)充申請與再注冊等方面，其中基本要求與原則是一致的。通過本文有關(guān)分析，希望為制藥行業(yè)進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量保證系統(tǒng)的建設(shè)提供參考，不斷完善質(zhì)量保證各項工作，為藥品全生命周期的質(zhì)量提供保證，進(jìn)而保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。同時，也希望為各類藥品檢查工作提供借鑒，提高質(zhì)量保證有關(guān)問題的辨識實效。