中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭評價指標應用現(xiàn)狀分析*

呂玲，李霖，李明玥，李霄，于亞君，張晗

（天津中醫(yī)藥大學，天津 301617）

慢性心力衰竭（CHF）指由任何初始心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，導致心室泵血和（或）充盈功能低下的一種復雜的臨床綜合征。CHF為各種心臟病的嚴重和終末階段，是21世紀最重要的慢性心血管病癥。據(jù)不完全統(tǒng)計，CHF患者的住院率占心血管病的20%，但病死率占心血管病的40%，其中CHF患者中的病死率高達15%～50%，且呈上升趨勢，逐步成為導致心血管疾病患者死亡的主要原因[1]。中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭過程獨具優(yōu)勢[2]，但臨床療效方面主要套用西醫(yī)的理化指標體系進行評價，側(cè)重于以“病”為核心的理化指標，如病理損害指標、生化指標等，無法客觀地反映中醫(yī)藥的臨床療效，彰顯其獨特優(yōu)勢和特色[3]，缺乏適用于中醫(yī)藥自身的有效結(jié)局指標[4]?，F(xiàn)將目前中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的常用臨床評價指標匯總?cè)缦隆?/p>

1 心功能評價

1.1 紐約心功能分級 紐約心功能分級（NYHA）是由紐約心臟學會制定的，主要依據(jù)患者的癥狀及活動能力將心臟功能分為4級，是最早的心功能分級方法，用于評價心力衰竭（簡稱心衰）治療前后的癥狀變化[5]。陳輝[6]將82例心功能IV級的CHF患者隨機分為治療組41例和對照組41例，對照組予西醫(yī)標準化治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用實脾飲治療，結(jié)果顯示，兩組CHF患者心功能分級均較前改善，中醫(yī)證候積分較前降低，且治療組顯著優(yōu)于對照組。梁建軍[7]將120例CHF患者隨機分為觀察組和對照組各60例，對照組予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加予參附注射液治療，治療2周后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的心功能均出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組療效優(yōu)于對照組（93.33%vs 55.0%，P＜0.05）。

1.2 6分鐘步行試驗（6MWT） 6MWT是指在特定的環(huán)境通過測量患者在6 min之內(nèi)步行的距離來評價患者的心肺功能。美國心臟病學會、美國心臟協(xié)會及歐洲心臟學會各自頒布的CHF診斷和治療指南中均明確提出將6MWT作為一項評價心功能的指標[8-9]，且6MWT距離與NYHA心功能分級呈負相關(guān)[10]。侯雅竹等[11]系統(tǒng)回顧以6MWT距離作為心衰療效評價指標的臨床隨機對照試驗，對6MWT在心衰臨床評估中的應用價值進行分析評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6MWT距離與心衰患者臨床癥狀、生活質(zhì)量、左心室射血分數(shù)（LVEF）等指標改善程度相一致，6MWT距離可以作為CHF療效評價的可靠指標之一。汪艷麗等[12]臨床將60例CHF患者隨機分為治療組30例和對照組30例，對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加服通陽活血方，3周治療后發(fā)現(xiàn)兩組6MWT距離均較治療前增加，且治療組改善程度優(yōu)于對照組（86.67%vs 66.67%，P＜0.05）。

1.3 超聲心動圖 超聲心動圖是利用超聲的物理學特性檢查心臟和大血管的解剖結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的一種首選無創(chuàng)性技術(shù)。目前臨床上常用的有M型、二維和多普勒超聲，實時三維超聲、斑點追蹤成像等技術(shù)也在不斷地探索挖掘。LVEF及各心腔的大小改變可以作為評價CHF治療效果的客觀指標[13]。實時三維超聲心動圖（RT-3DE）和二維斑點追蹤（2D-STI）技術(shù)是臨床評價心功能的新型診斷技術(shù)，能夠通過實時測量容積變化及追蹤心肌應變角度等心肌力學參數(shù)，實現(xiàn)對左心房結(jié)構(gòu)和功能變化的定量評估，從整體和局部對心肌功能進行全面評價。廖振琦等[14]對芪藶強心膠囊影響慢性心衰患者LVEF和左室舒張末期內(nèi)徑（LVEFd）進行Meta分析，分析結(jié)果顯示芪藶強心膠囊能夠有效改善患者心功能，提高LVEF，限制LVEDd增加，延緩心臟擴大。

2 生物學標志物

2.1 利鈉肽（BNP） BNP是由心肌細胞合成分泌的具有生物活性的一種肽類激素，主要由心室肌細胞表達，隨室壁張力及心室容量負荷的增加而增加，能夠反映心室功能的改變，具有較高的特異性。其中B型利鈉肽和N末端B型利鈉肽（NT-proBNP）是在目前的心力衰竭診療過程中應用最為廣泛的生物標志物[15]。2017年美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）以及美國心衰學會（HFSA）聯(lián)合更新發(fā)布的心力衰竭管理指南中指出[16]，BNP或NT-proBNP可以用于篩選識別心衰的高危人群及預測HF的預后或疾病的嚴重程度。研究表明，HF患者血漿中BNP或NT-proBNP平均水平與中醫(yī)證型由輕到重的演變趨勢基本一致，尤其與氣虛、陽虛、血瘀、水飲關(guān)系密切[17-19]，中醫(yī)可以通過益氣溫陽，活血化瘀利水等方法有效降低血漿BNP水平，改善心衰患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[20-21]。研究將200例慢性心力衰竭患者隨機分為芪參顆粒治療組和安慰劑顆粒組各100例，治療12周后，芪參顆粒組NT-proBNP水平下降了30%以上，同時患者復合心臟事件、NYHA、6MWT距離、LVEF、生活質(zhì)量和中醫(yī)證候積分量表均有明顯改善[22]。鄭立文等[23]將186例CHF患者隨機分為治療組95例和對照組91例，對照組予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸，經(jīng)過12周治療后，治療組療效明顯優(yōu)于對照組（88.4%vs 59.4%，P＜0.05），NT-proBNP 水平降低，LVEF 及 6MWT 距離較治療前增加，且顯著優(yōu)于對照組。

2.2 心肌損傷標志物 心肌肌鈣蛋白（cTn）為位于心肌細胞用于調(diào)節(jié)肌肉組織收縮的調(diào)節(jié)蛋白。cTn是由肌鈣蛋白 T（cTnT）、肌鈣蛋白 I（cTnI）、肌鈣蛋白C（cTnC）3種亞單位絡(luò)合物，其中cTnT和cTnI是心肌細胞的特有抗原，當心肌細胞受損時釋放入血，其血漿濃度隨心肌細胞損傷的加重而升高，是目前診斷心肌損傷和壞死的“金標準”[24-25]。高敏感心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）是指用高敏感方法測定cTn，其敏感性更高，是傳統(tǒng)心肌肌鈣蛋白的10倍。研究發(fā)現(xiàn)大部分CHF患者都存在不同程度的hscTn異常升高，升高幅度小、維持時間長，有別于急性心肌梗死時的大幅升高[26-27]。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南中指出cTn有利于心衰患者的進一步危險分層（Ia級推薦）[28]。心衰的發(fā)生發(fā)展過程中伴隨著不同程度的心肌細胞損傷和凋亡，cTn與NT-proBNP具有高度相關(guān)性，隨年齡的增長而增長，對于死亡或早期再入院風險等不良結(jié)局的預測價值與BNP相當，但敏感性低于NT-proBNP，cTn聯(lián)合NT-proBNP檢測對于HF的臨床診斷、危險分層及預后更為敏感全面[29-31]。李得清等[32]將72例心衰患者隨機分為觀察組36例和對照組36例，對照組予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液，經(jīng)過5 d治療后，觀察組血清hsCRP、NT-proBNP水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 心肌纖維化標志物 受體家族的基質(zhì)裂解素-2（ST2）是白介素-1受體超家族成員之一，包括跨膜型（ST2L）和可溶性（sST2）兩種表達形式，其中ST2L通過與IL-33特異性結(jié)合，可以起到心肌保護的作用[33]。研究表明，心肌成纖維細胞受到機械性牽拉刺激后釋放IL-33增多，與此同時ST2釋放也會增多（以可溶性受體sST2為主），sST2通過與IL-33競爭性結(jié)合削弱了IL-33/ST2L信號通路的內(nèi)源性心肌保護作用，加速心肌纖維化和心室重構(gòu)進程[34-35]。與BNP/NT-proBNP相比，ST2的血漿濃度不受年齡、腎功能等體質(zhì)因素干擾[36]，生物變異性低、穩(wěn)定性高，sST2的血漿濃度與心衰的癥狀分級成正相關(guān)[37]，可以作為心衰預后評估可靠的候選指標，預測發(fā)病后30 d、1年的患病和死亡風險。NT-proBNP與ST2聯(lián)合檢測可提高HF危險分層和預后評估作用，優(yōu)于各自單獨[38-39]。向常清等[40]臨床將80例CHF患者隨機分為治療組和對照組各40例，對照組予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強心膠囊，經(jīng)過2個療程治療后發(fā)現(xiàn)，與治療前及對照組相比，芪藶強心膠囊組的NT-proBNP、sST2水平顯著降低，LVEF、6MWT距離明顯增加。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種鈣非依賴性的糖結(jié)合蛋白，可在巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞等多種細胞中表達。多項研究發(fā)現(xiàn)Gal-3參與炎癥反應和心肌纖維化等多種生理病理過程，在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用，在急性或CHF患者，無論射血分數(shù)降低或保留，Gal-3表達均增加[41-43]。有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3對于短期預后（60d）Gal-3為最有力的預測因子[44]；Gal-3對于伴有腎功能不全的心衰患者或短期預測價值高于BNP[45-46]。馬寧等[47]臨床將142例老年CHF患者隨機分為對照組和觀察組各71例，對照組予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強心膠囊，2周治療后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率高于對照組（95.77%vs 84.51%，P＜0.05），血清中Gal-3和sST2水平明顯下降。蔡茵萍等[48]將108例CHF患者隨機分為觀察組和對照組各54例，對照組予常規(guī)抗心衰治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服芪藶強心膠囊，經(jīng)6個月治療后，兩組患者的部分心功能指標均較前改善，Gal-3水平較治療前顯著降低，且觀察組優(yōu)于對照組。

生長分化因子15（GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族成員中的一種應激反應蛋白，其主要生物學功能包括抗炎、抗細胞凋亡和抑制細胞生長。生理條件下，GDF-15在心臟中低表達或幾乎不表達；病理條件或環(huán)境應激條件下，如GDF-15在心肌細胞中強烈表達，提供內(nèi)源性的保護作用，改善心室肥厚、細胞凋亡和心室重構(gòu)，抑制心衰的發(fā)生和惡化[49]。研究表明，GDF-15的血清學水平與心衰的嚴重程度呈正相關(guān)，隨病死率的升高而增加，同時可以間接地反映心臟重構(gòu)和纖維化程度，與NT-proBNP聯(lián)合檢測更有助于心血管疾病的診斷、危險分層及預后評估[50-51]。佟彤等[52]臨床將60例CHF患者隨機分為治療組30例和對照組30例，對照組予西藥基礎(chǔ)治療，治療組采用瀉肺利水法在西藥基礎(chǔ)上加服心衰合劑，2周治療后發(fā)現(xiàn)治療組血清NT-proBNP和GDF-15水平均較前明顯降低，且治療組明顯低于對照組。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組以無活性酶原形式分泌的鋅依賴性內(nèi)源性蛋白水解酶，活化后能夠特異性降解膠原和其他基質(zhì)蛋白，心肌細胞外基質(zhì)成分的合成或降解代謝失調(diào)會導致膠原結(jié)構(gòu)的破壞，繼而出現(xiàn)左心室構(gòu)型改變，促進心衰的發(fā)生和發(fā)展[53]。研究表明CHF患者血漿中MMP-2、MMP-9表達水平較正常人明顯升高，且增高程度與心功能等級及預后改善程度相關(guān)，可作為評估心功能和左室重構(gòu)的有效指標[54-56]。曾凱等[57]將90例CHF患者隨機分為福辛組45例和健心組45例，福辛組予福辛普利，健心組在福辛普利基礎(chǔ)上加服健心顆粒，治療1個月后發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，福辛組LVEF 水平升高，但 MMP-2、MMP-3、MMP-9 及金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）水平無明顯改善；健心組LVEF和TIMP-1水平明顯升高，血清MMP-2、MMP-3、MMP-9 水平明顯降低，且 MMP-2、MMP-3水平明顯低于福辛組（P＜0.05）。

2.4 炎癥標志物 C反應蛋白（CRP）是一種急性期反應蛋白，主要在 IL-6、IL-1β、TNF-α、TNF-β 和IFN-γ等細胞因子刺激下由肝臟合成，是人體天然免疫系統(tǒng)的重要成分，其血清學水平與組織損傷后的修復程度密切相關(guān)。大量研究證據(jù)表明CRP與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且由高敏感方法檢測獲得的hs-CRP已被證實是由慢性炎癥引發(fā)心血管疾病獨立危險因素，聯(lián)合檢測NT-proBNP、CRP、LVEF和左室舒張末期內(nèi)徑（LVEFDD）等指標對CHF的診斷、危險分層及預后評估的敏感性和穩(wěn)定性更高，可以增強對CHF患者長期病死率的預測能力[58]。2013年美國心衰指南中提出hs-CRP是心衰預后的獨立預測指標[59]。黃嘉濱等[60]將88例確診舒張性心衰的患者隨機分為觀察組46例和對照組42例，對照組予常規(guī)西藥治療，觀察組在西藥常規(guī)的基礎(chǔ)上予心脈隆注射液，治療2周后發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率明顯高于對照組（97.83%vs 85.71%，P＜0.05），且觀察組BNP和hs-CRP水平明顯低于對照組。

3 中醫(yī)證候積分

證候是中醫(yī)學所特有的概念，指每個證所表現(xiàn)的、具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀及體征，反映了疾病過程中所處一定階段的病位、病性等病理狀態(tài)[61]，是中醫(yī)辨證論治的精髓，診斷及療效評價的核心。中醫(yī)證候量表通過量化中醫(yī)“軟指標”，實現(xiàn)對證候的量化診斷，提高臨床辨證論治的準確性[62]。何江等[63]將60例CHF患者隨機分為治療組30例和對照組30例，對照組予西藥常規(guī)治療，治療組予穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥常規(guī)治療，經(jīng)過8周治療，對比治療前后的中醫(yī)證候積分發(fā)現(xiàn)，治療組的心悸氣喘、水腫尿少、面肢水腫等中醫(yī)證候積分較前明顯改善，且治療組的證候積分改善情況優(yōu)于對照組。趙娜等[64]將88例CHF患者隨機分為西藥組44例和觀察組44例，西藥組予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上協(xié)同芪藶強心膠囊治療，經(jīng)治療6個月后發(fā)現(xiàn)西藥組的總有效率明顯低于觀察組（68.2%vs 84.1%，P＜0.05），對比治療前后的明尼蘇達州心衰質(zhì)量問卷（MLHF）評分和中醫(yī)證候積分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MLHF評分和中醫(yī)證候積分均較治療前下降，但觀察組下降更為顯著。

4 生活質(zhì)量評價

生活質(zhì)量量表是評價疾病對患者生存狀態(tài)影響、治療效果及生活變量的一種重要方法，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地制定診療方案，幫助患者改善提高生活質(zhì)量改善健康狀態(tài)[65]。目前CHF患者的生活質(zhì)量評價量表主要采用簡明36項健康問卷（SF-36）、明尼蘇達心衰量表（MLHFQ）和Lee氏心衰評分，但缺乏基于中醫(yī)理論針對CHF患者的標準化測評量表。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)氣血辨證與MLHFQ相結(jié)合，能夠提高對心衰患者的功能類別的正確預測率[66]。CHF中西醫(yī)結(jié)合生活質(zhì)量量表是在MLHFQ的基礎(chǔ)上納入了心衰中醫(yī)特色條目研制而成，該量表包含39個條目，涉及生理機能、角色限制、活力、社會功能、心理健康及醫(yī)療支持6個領(lǐng)域，經(jīng)過測評其具有較好的信度和標準效度，可以作為中西醫(yī)結(jié)合診療CHF患者的療效評價工具[67]。徐學功等[68]將213例CHF患者隨機分為試驗組106例和對照組107例，對照組予西醫(yī)規(guī)范化治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的證型要素加用相應免煎中藥治療，4周治療后，治療后兩組組內(nèi)各維度積分及總分差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明該量表可信高，能夠反映中醫(yī)特色，中西醫(yī)結(jié)合治療可以優(yōu)化患者生活質(zhì)量。

5 預后評估

預后是指疾病發(fā)生后，對將來發(fā)展為各種不同后果（痊愈、復發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥或死亡等）的預測或事前估計。由于CHF疾病的復雜性，患者往往存在多種危險因素，它們之間可以相互作用，疊加影響疾病預后，因此目前疾病轉(zhuǎn)歸預測進入多因素評分模式，常選用NYHA心功能分級、心肌損傷標志物、炎癥因子、BNP、再住院率等多種指標聯(lián)合評價，更加客觀、全面地評價患者的預后趨勢[69]。研究表明，在遵循中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，積極地使用中藥治療能夠有效降低心衰患者的再住院率和平均住院次數(shù)，延長住院間隔時間[70]。鄭佳[71]采用臨床調(diào)查表方法，對既往入組“CHF中醫(yī)治療方案研究”的300例CHF患者進行為期4年的隨訪調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、原發(fā)疾病、心功能狀態(tài)、合并癥數(shù)量及藥物治療等多種因素與CHF患者的預后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，且參附益心顆?？梢杂行岣呋颊叩纳媛?，改善遠期預后趨勢。此外，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能夠顯著增加HF患者的5年生存率（P＜0.000 1），降低累計醫(yī)療費用，可以作為干預HF患者醫(yī)療保健費用的一個重要組成部分[72]。

6 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變及對心衰病理機制的認知不斷深入，臨床提出心衰的治療目標不僅僅是病情與生活質(zhì)量的改善，更重要的是預防或延緩心肌重構(gòu)發(fā)展。中醫(yī)藥治療心衰強調(diào)從整體出發(fā)，改善全身機能狀態(tài)，依據(jù)病程發(fā)展不同階段的證候特點辨證施治，進而促進患者身體機能恢復，在改善患者的生活質(zhì)量、預后、降低復發(fā)率等方面，具有獨特的優(yōu)勢。急性加重期，患者多表現(xiàn)為本虛不支，標實邪盛，常常需要住院治療，可考慮在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的同時，加用中藥湯劑活血利水、化痰逐飲，迅速緩解患者喘促、氣短等臨床癥狀，降低BNP、NT-proBNP水平，提高生存質(zhì)量。慢性穩(wěn)定期，本虛明顯，標實不甚，應注重固本培元，兼施以活血化瘀、化痰利水治標，建議長期動態(tài)監(jiān)測患者的心功能，定期復查 LVEF、LVEFDD、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、BNP/NT-proBNP、6MWT、中醫(yī)證候積分等指標，評估患者的心功能和生活質(zhì)量[73]。同時，關(guān)注心衰再住院率、其他心血管事件發(fā)生率（急性冠狀動脈綜合征、嚴重心律失常、心臟休克、中風、肺栓塞和周圍血管發(fā)生率等）及心血管病死率等終點結(jié)局指標，用于評估中醫(yī)藥治療的遠期效應。藥物不良反應發(fā)生率、停用或減少心衰藥物用量等指標也可用于評估中醫(yī)藥治療心衰的增效減毒效應。通過系統(tǒng)分段和多維指標綜合評價中醫(yī)藥治療CHF的臨床療效，明確中醫(yī)藥干預的優(yōu)勢作用環(huán)節(jié)，更加科學合理地指導臨床用藥。

此外，目前中醫(yī)藥治療CHF的臨床研究仍存在病例樣本數(shù)量較小，未處理脫落病例，隨機對照研究不夠嚴謹，缺乏對復合終點事件的觀察、不良反應報道較少及治療機制研究較少或不夠深入等問題。為進一步明確中醫(yī)藥治療CHF的臨床療效優(yōu)勢及安全性，應加強頂層設(shè)計，開展大規(guī)模，多中心，高質(zhì)量且隨訪時間長，關(guān)注病死率、再住院率、心血管事件等終點結(jié)局指標和關(guān)鍵事件的高質(zhì)量臨床研究，以期獲得更好的研究成果，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治CHF的優(yōu)勢作用。