CT定量成像在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

楊瑩，華奇峰

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見、可預(yù)防及可治療的以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾病，這是因氣道和/或肺泡異常引起，肺氣腫和小氣道管壁增厚是主要病理表現(xiàn)。慢性阻塞性肺疾病全球倡議組織（GOLD）在2020年11月18日發(fā)布了2021版診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中仍然是以支氣管擴(kuò)張后第1秒用力呼氣量（FEV1）與用力肺活量（FVC）的比值小于70%（即FEV1/FVC＜70%）為診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)已大量用于臨床試驗(yàn)。胸部CT是放射學(xué)中最常用的成像方式之一，并根據(jù)肺氣腫的程度和支氣管壁增厚的情況分為三個表型[2-3]：A表型，以支氣管管壁增厚為主；E表型，以肺氣腫表現(xiàn)為主；M表型，同時有肺氣腫和支氣管壁增厚。早在1988年，Muller等[4]將“密度掩?！狈ㄓ糜诜螌?shí)質(zhì)，開創(chuàng)了定量成像在肺氣腫中的應(yīng)用。目前的研究表明，定量分析結(jié)果與患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳及吸煙等因素有不同程度的相關(guān)性[5]。因此，進(jìn)一步探索CT定量測定指標(biāo)與各種因素之間的關(guān)系，也許有助于揭示COPD的發(fā)病原因和病理生理特點(diǎn)。本文對近年來雙相CT定量成像用于COPD的研究進(jìn)行綜述。

1 肺氣腫的測量

肺氣腫在組織學(xué)上定義為終末支氣管遠(yuǎn)端腔隙的永久擴(kuò)大和肺泡壁破壞[6]，在CT上主要表現(xiàn)為肺的密度減低。

1.1 肺氣腫所占百分比 既往的研究將吸氣相時肺密度小于－950或－910 HU定義為肺氣腫[2,7]。肺氣腫的嚴(yán)重程度常用低密度所占百分比（LAA%）來評估，即CT值低于肺氣腫閾值所占體積元素的百分比，百分比越大，肺氣腫越明顯。LAA%測量簡單、直觀及易理解，是臨床常用的指標(biāo)。

1.2 全肺像素CT直方位上第15位百分比的CT值（Perc15）用量化軟件將全肺CT值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后，用直方圖表現(xiàn)，選定某個百分位點(diǎn)的CT值作為閾值，低于該閾值的區(qū)域?yàn)榉螝饽[。閾值越低，肺氣腫越明顯，閾值的選擇與百分位點(diǎn)相關(guān)。有研究對肺氣腫的進(jìn)展進(jìn)行了分析，早期選擇15%百分位點(diǎn)的閾值是評價肺氣腫的可靠指標(biāo)，能正確反映肺氣腫的嚴(yán)重程度[8-10]，目前已廣泛用于臨床。

1.3 肺密度測量的體積校正 LAA%和Perc15均是在患者吸氣相測量，二者均能較好地反映肺功能中的通氣和彌散指標(biāo)[11]。由于患者各次CT檢查時吸氣幅度難以保持一致，并不能用以正確評估肺氣腫的進(jìn)展。基于此，Steol等[12]提出肺密度的測定必需進(jìn)行體積校正，并認(rèn)為Perc15的體積調(diào)整更穩(wěn)健，每年的變化對肺氣腫的嚴(yán)重程度依賴性較小，比LAA%更適合監(jiān)測肺氣腫的進(jìn)展。其計(jì)算公式為：調(diào)節(jié)后的肺密度CT值=[（Perc15+1000）×（CT肺容積/預(yù)測功能性總肺容量）]。

2 小氣道病變的測量

阻塞性細(xì)支氣管炎也是引起COPD的主要原因。長期吸煙會導(dǎo)致氣道壁上皮細(xì)胞增生、平滑肌肥大和黏液化生，黏液化生被認(rèn)為是氣道阻塞的最重要因素[12]。盡管CT掃描技術(shù)有了長足的發(fā)展，然而對細(xì)支氣管仍不能直接評估。多項(xiàng)研究表明，基于呼氣相或成對的吸氣呼氣相CT掃描的肺密度測定可間接評估COPD患者小氣道阻塞的情況[14-15]，即呼氣末的肺密度與氣流受限顯著相關(guān)。

2.1 呼氣相肺低密度百分比（LAA-856E）即呼氣相上CT值小于－856 HU肺體積元素的百分比。Schroeder等[15]根據(jù)雙相呼吸研究，認(rèn)為該值與COPD的氣流下降關(guān)系最密切。并且在GOLD1期和2期患者中，LAA-856E在上葉和下葉差異最大，小氣道病變好發(fā)于上葉。

2.2 吸氣與呼氣平均肺密度的比值（E/I MLA）即呼氣和吸氣掃描的密度直方圖中的平均肺衰減比值，又稱為CT氣體潴留指數(shù)。Young等[5]認(rèn)為肺中每個體積元素的HU單位可以代表每個體積元素中的肺組織重量或密度。因此，通過比較吸氣和呼氣CT之間的平均肺密度，可評估每個體積元素中肺重量的相對變化，從而評估塌陷的肺組織。此外，用比率替代絕對體積或質(zhì)量，可以最小化肺大小差異的影響。

3 大氣道的測量

慢性支氣管炎是COPD的重要原因。支氣管壁慢性炎癥導(dǎo)致黏液腺的肥厚和平滑肌層纖維化是支氣管壁增厚和支氣管腔狹窄的原因[17-19]。HRCT能夠顯示亞段支氣管以上氣道，既往對大氣道管壁的增厚有多種測量，包括氣道壁厚度（WT）、氣道壁截面積（WA）、管壁占?xì)獾烂娣e的百分比（WA%）及管腔周長為10 mm的氣道管壁截面積平方根（Pi10）等。Schroeder等[15]研究認(rèn)為，這些參數(shù)與肺功能的相關(guān)性較差。但Nakano等[18]認(rèn)為測量大氣道的增厚或狹窄可能是評估小氣道疾病嚴(yán)重程度的一種方法。

3.1 氣管的選擇 Hasegawa等[19]研究顯示，氣道測量與肺功能之間的相關(guān)性根據(jù)氣道大小而不同，小氣道與肺功能的相關(guān)性較大氣道更密切。因此，在評估氣道大小時，應(yīng)考慮氣管的分級。Hackx等[20]根據(jù)既往的方法[17,21-22]進(jìn)行研究，認(rèn)為第3、4級支氣管的WT以及第4級支氣管的WA%和Pi10能較好區(qū)分正常者和COPD患者。

4 肺血管改變

COPD也會引起肺血管改變。嚴(yán)重的COPD肺氣腫會引起小血管的被動受壓，另一方面低氧也會引起肺小血管收縮改變。COPD的肺血管改變主要是平滑肌細(xì)胞增生以及彈性蛋白增加和膠原沉積導(dǎo)致內(nèi)膜增厚。有研究認(rèn)為，COPD會引起肺內(nèi)和肺外血管的改變，與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[28-29]。此外，血管內(nèi)皮生長因子在肺氣腫的發(fā)病機(jī)制中也有重要作用。

Jang等[30]用動態(tài)磁共振成像評估了肺灌注與氣流阻塞的關(guān)系，認(rèn)為COPD患者M(jìn)RI灌注參數(shù)與肺功能參數(shù)相關(guān)，MRI灌注參數(shù)也與CT上的肺氣腫指數(shù)相關(guān)，代表實(shí)質(zhì)破壞，而3DCEMRI上的灌注損傷區(qū)域與CT圖像上的肺氣腫區(qū)域的對應(yīng)關(guān)系相對較好。Zaporozhan等[31]的研究也認(rèn)為3D-HRCT和MRI灌注在嚴(yán)重肺氣腫患者中有較好的一致性。Estépar等[32]通過計(jì)算肺葉的總血管體積和橫截面積＜5 mm2的血管體積，認(rèn)為與吸煙相關(guān)的COPD特征是小血管遠(yuǎn)端分支減少，以及相鄰肺組織的破壞，這些變化程度預(yù)示著疾病的嚴(yán)重程度。近年來，Krishna等[33]的研究認(rèn)為，西地那非可使肺血管改變可逆，且雙能CT灌注肺血流量可作為伴有小葉中央型肺氣腫吸煙者可逆性內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物。

5 人工智能用于COPD定量成像

傳統(tǒng)的胸部CT成像分析方法著重于結(jié)構(gòu)的評估，已確定呼吸系統(tǒng)癥狀、惡化及臨床進(jìn)展與肺氣腫、氣道異常密切相關(guān)[23-24]。然而，對終末細(xì)支氣管和小氣道異常的識別并不敏感，衡量這些結(jié)構(gòu)性變化對肺功能的相對作用尚不明確。并且臨床報告的主觀性質(zhì)和輻射損傷也限制了其廣泛應(yīng)用。近年來，機(jī)器視覺、自然圖像分析及機(jī)器學(xué)習(xí)方法等人工智能的運(yùn)用，可以使吸氣和呼氣圖像配準(zhǔn)，并進(jìn)行體積元素分析，而無需依賴影像學(xué)特征來幫助檢測COPD的早期變化。

Galban等[25]最早將基于體積元素的參數(shù)響應(yīng)映射（PRM）圖像后處理分析方法用于COPD的研究，作為生物成像標(biāo)志物來評估COPD各種表型的情況。即將吸氣相和呼氣相圖像配準(zhǔn)后，根據(jù)密度閾值將各個體積元素分類為正常、肺氣腫或功能性小氣道疾病，即在吸氣相CT值＜－950 HU、呼氣相＜－856 HU的體積元素為肺氣腫；吸氣相＞－950 HU，呼氣相＜－856 HU的體積元素為氣道疾??；吸氣相CT值＞－950 HU、呼氣相＞－856 HU的體積元素為正常。該方法可以直觀反映病變在全肺的分布，量化與肺氣腫無關(guān)的氣體潴留，來間接評估小氣道疾病，并認(rèn)為fSAD的相對體積可以作為常規(guī)患者護(hù)理和藥物治療療效的替代指標(biāo)。但PRM方法仍是傳統(tǒng)使用密度閾值對體積元素進(jìn)行分析，受患者呼吸幅度影響，有一定局限性。

2017年，Kirby等[26]根據(jù)肺氣腫和氣體潴留概率對體積元素進(jìn)行了疾病概率測定（DPM）分類。即將肺氣腫概率＞50%的體積元素標(biāo)記為DPMEmp，小氣道疾病概率＞50%的體積元素標(biāo)記為DPMGas，肺氣腫和小氣道疾病概率均＜50%的體積元素標(biāo)記為DPMNorm。該方法根據(jù)每個患者吸氣相和呼氣相的不同，肺氣腫和小氣道疾病的閾值選擇也不同，減少了對閾值依賴的局限性，做到了個性化評估。Ostridge等[27]對PRM和DPM方法進(jìn)行了比較，認(rèn)為DPM方法對肺氣腫和小氣道疾病更加敏感，且二者對小氣道疾病的差異較小，這可能是因?yàn)镈PM方法是以概率為基礎(chǔ)，某些未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的體積元素也包含在內(nèi)。另外，目前的DPM研究的對象只包括了輕度和中度患者[26-27]，其在更嚴(yán)重患者中的表現(xiàn)尚未證實(shí)。

González等[34]用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）方法對COPDGene和ECLIPSE病例的胸部CT進(jìn)行了分析，確定了胸部CT可以識別患有COPD的吸煙者，并能預(yù)測急性呼吸事件的發(fā)生率和死亡率，可以用作風(fēng)險評估工具。最近，Hasenstab等[35]利用CT圖像上體積元素在吸氣相的密度以及吸氣相和呼氣相密度的差異，通過量化肺氣腫和空氣潴留來對COPD的嚴(yán)重程度進(jìn)行分期，并用來評估預(yù)測5年進(jìn)展和死亡率的價值。研究認(rèn)為自動CT算法可以促進(jìn)COPD嚴(yán)重程度的分期，其診斷性能與肺活量測定的GOLD分期相當(dāng)，并在與GOLD分期聯(lián)合使用時可提供進(jìn)一步的預(yù)后價值，并可能有助于改善診斷和管理。

6 CT定量分析的未來展望

定量CT成像可用于COPD的分型，幫助分期，對肺氣腫和氣道病變進(jìn)行定位和定量分析，在協(xié)助診斷及評估病情方面有重要作用，可用于指導(dǎo)臨床分期、治療的評估及預(yù)后判斷等。人工智能的應(yīng)用展示了其應(yīng)用于胸部CT的巨大潛力[34-37]，未來將其推廣至臨床，可廣泛應(yīng)用于COPD的診斷、治療、預(yù)后判斷及相關(guān)因素分析，提高臨床診療水平。