抗體陽性自身免疫性腦炎的臨床特征與預(yù)后的研究進(jìn)展

吳 燕， 王孟可綜述， 蘇志強審校

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)是由一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)抗體相關(guān)免疫反應(yīng)引起的腦炎綜合征。它是一種罕見的、嚴(yán)重的、但能治療的自身免疫性疾病，其主要依賴于神經(jīng)元抗體檢測的特異性和敏感性進(jìn)行確定診斷。根據(jù)抗體的分布情況，AE可分為神經(jīng)元表面抗原陽性(如NMDAR、GABABR、AMPAR、LGI1等)的AE抗體和胞內(nèi)或核抗原陽性(如Hu、Ma2、GAD等)的AE抗體。由于與潛在惡性腫瘤的密切關(guān)系，后者抗體通常稱為副腫瘤抗體[1]。但大部分的AE病例沒有表現(xiàn)出已知的自身抗體，因此被命名為“血清陰性”AE。在過去的幾年里，超過30種針對神經(jīng)元表面和細(xì)胞內(nèi)的抗體被檢測出來。本綜述主要探討抗體陽性AE的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及預(yù)后。

1 自身免疫性腦炎相關(guān)臨床特征

1.1 臨床表現(xiàn) AE可表現(xiàn)為多種癥狀，并有急性或亞急性發(fā)作。AE的常見癥狀包括行為和精神異常、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)障礙和運動障礙。一些形式的AE是無預(yù)兆發(fā)生的；而另一些則與潛在的惡性腫瘤有關(guān)。在疾病的急性期，可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的殘疾。而某些亞型的AE更傾向于年輕患者，其他患者很少或沒有合并癥，從而使患者的功能水平發(fā)生顯著變化[2]。不同亞型的AE的臨床特征有一定差異性。

抗N-甲基-d-天冬氨酸受體(N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR)腦炎是最常見的AE類型之一，以年輕女性多見，主要表現(xiàn)為精神障礙、癲癇、言語障礙、運動障礙、記憶障礙、自主神經(jīng)功能障礙、意識水平下降等[3]。另有報道其他少見癥狀，如語言障礙、共濟(jì)失調(diào)、視力障礙[4]。個別病例中有出現(xiàn)毛囊勃起、小腦癥狀、神經(jīng)病變和皮疹等癥狀[5]。一項納入了1566例抗NMDAR腦炎患者的研究中，癲癇是最常見的癥狀(81.2%)，其次是精神病(70.5%)和認(rèn)知障礙(47%)，腫瘤相關(guān)性相對少見，占22.1%[2]。在年輕女性中，通常與畸胎瘤相關(guān)[6]，也有報道有錯構(gòu)瘤和肺癌者[7]。其他腫瘤如睪丸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、膽囊癌和異位畸胎瘤也有報道，但大多見于男性或老年患者，男性發(fā)生腫瘤的頻率較低，組織學(xué)與女性不同[8]。但Yu等[9]報道精神癥狀是最常見的臨床表現(xiàn)，其次是癲癇和運動障礙。49.3%～86%患者有非特異性病毒樣疾病前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等癥狀[9,10]。

抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白(Leucine-rich glioma inactivation1 protein,LGI1)抗體相關(guān)腦炎是一種由抗LGI1抗體引起的AE。Lai等于2010年首次在電壓門控鉀通道(Voltage-gated potassium channel,VGKC)復(fù)合體抗體相關(guān)AE患者中檢測到抗LGI1抗體，證實抗VGKC抗體相關(guān)腦炎多數(shù)為抗LGI1抗體相關(guān)腦炎。本病主要累及海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)，多見于中老年男性，在近期一項隊列研究中，60.5%為男性，發(fā)病的中位年齡為60歲。記憶障礙、癲癇、精神障礙、面臂肌張力障礙(faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS)和睡眠障礙是本病的主要表現(xiàn)[11,12]。抗LGI1抗體相關(guān)腦炎可表現(xiàn)為難治性低鈉血癥(62.5%～78%)[11,12]。毛囊勃起[13]是其相關(guān)的罕見表現(xiàn)。合并腫瘤少見，其中以胸腺瘤或肺癌最為常見[14]。

抗γ-氨基丁酸B受體(gamma-aminobutyric acid B receptor,GABABR)抗體相關(guān)腦炎由Lancaster等在2010年中最早描述。GABARs廣泛分布于大腦，主要分布于海馬、丘腦、小腦的突觸前和突觸后區(qū)域以及脊髓髓質(zhì)。GABARs的主要作用是抑制神經(jīng)元的活動[15]。抗GABABR抗體相關(guān)腦炎表現(xiàn)為亞急性發(fā)作性記憶喪失、癲癇發(fā)作和意識混亂[16]，可累及小腦，伴有共濟(jì)失調(diào)和斜視肌陣攣。Broadley等[2]總結(jié)了8項研究發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)以癲癇多見(94.4%)，認(rèn)知改變和精神病少見(63.6%和51.3%)。潛在腫瘤關(guān)聯(lián)占37.3%。腫瘤類型以小細(xì)胞肺癌為主，66.7%的抗GABABR陽性患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌[5]。另有報道，約3.9%患者出現(xiàn)運動障礙的罕見癥狀[7]。

抗接觸素相關(guān)蛋白樣2 (Anti-contactin-associated protein-like 2,CASPR2)抗體相關(guān)腦炎常以邊緣性腦炎(limbic encephalitis,LE)為特征，主要表現(xiàn)為精神和行為障礙、認(rèn)知障礙、記憶惡化和癲癇。經(jīng)典的病變報告位于內(nèi)側(cè)顳葉或海馬體，Liu等[17]報道了2例罕見腦干病變的患者。多為中老年人，在Qin等[18]納入25名患者的研究中，主要表現(xiàn)為LE(發(fā)熱、癲癇、遺忘、睡眠障礙、幻覺、精神病、行為障礙)；Morvan綜合征(睡眠障礙、幻覺、精神病、行為障礙、便秘、心動過速、多汗癥、感覺異常、體重減輕)；周圍神經(jīng)亢奮(感覺異常、束狀、肢體抽動)，24.0%患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，認(rèn)知障礙(68.0%)是最常見的癥狀，32.0%患者符合LE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。24.0%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和自主神經(jīng)功能障礙。還有少部分患者出現(xiàn)其他表現(xiàn)。這在其他腦炎中很少見。另有報道出現(xiàn)了神經(jīng)性疼痛[19]。

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑烯丙酸受體(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPAR)抗體相關(guān)腦炎，是一種極為罕見的AE亞型，Lai等首次報道。AMPAR在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)，特別是在海馬體和其他邊緣區(qū)域。多為中年女性，中位發(fā)病年齡59歲，50～70歲的患者占成人患者的近50%。大多數(shù)患者有急性或亞急性發(fā)作，也有報道有慢性發(fā)作病例[20,21]。LE是典型綜合征，以認(rèn)知功能障礙最為常見，嚴(yán)重的情況下可能會發(fā)展成癡呆。精神癥狀表現(xiàn)次之，其中異常行為最為常見，較少見的表現(xiàn)依次為躁動、情緒障礙和精神病。還有極少患者發(fā)展為緘默癥。意識水平的改變也很常見，多數(shù)患者可出現(xiàn)意識混亂。運動障礙患者可表現(xiàn)為步態(tài)障礙或共濟(jì)失調(diào)、帕金森癥和不自主運動。部分患者在病程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[20]。還有部分患者出現(xiàn)語言障礙，以失語癥為主。此外，一些患者可能有失眠、自主神經(jīng)功能障礙和構(gòu)音障礙[20,21]。另有報道出現(xiàn)頭暈、耳聾的癥狀[21]。患者多伴有腫瘤，以胸腺瘤最常見，其次為小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌，也有病例報告伴有甲狀腺髓樣癌、膀胱癌、黑色素瘤和尤文氏肉瘤[20]。

1.2 影像學(xué)及腦電圖檢查 抗NMDAR腦炎：磁共振檢查(MRI)異常占35.5%～50%[22,23]，累及部位包括海馬、顳枕葉異常、小腦、大腦皮質(zhì)、額基底區(qū)、島葉區(qū)、基底節(jié)區(qū)和腦干，可見T2或FLAIR高信號。頂葉、間腦也有報道[8,9,22,23]。51.6%～96.8%患者腦電圖異常，最常見異常為單側(cè)或雙側(cè)彌漫性或局灶性慢活動[9,22,23]，部分可見癲癇活動[22,24]，有26.7%～30.4%的患者腦電圖模式為極度δ刷狀波 (extreme delta brush，EDB)[25]。這被認(rèn)為是抗NMDAR腦炎的特征。Foff等[26]證明了一種新的腦電圖現(xiàn)象：beta delta ratio(BDR)，可能對抗NMDAR腦炎有特異性。

抗LGI 1抗體相關(guān)腦炎：據(jù)報道，約70%患者的MRI表現(xiàn)異常[14]，為T1/T2/FLAIR中出現(xiàn)高信號。多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)海馬、單側(cè)或雙側(cè)顳葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常，還有累及杏仁核、島葉或紋狀體[6]的報道[11,14]，個別報道累及了島葉、小腦扁桃體[12]。部分FBDS患者頭部MRI表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)高T1/T2信號[27]。18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(18F-FDG-PET)表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)高代謝[28]。長期隨訪顯示，41%～95%的患者M(jìn)RI出現(xiàn)海馬萎縮或硬化[14,29]，MRI異常信號會明顯改善或消失[11]。既往研究表明，LGI1型AE的腦電圖無特異性變化，在顳葉或其他腦區(qū)出現(xiàn)局灶性或彌漫性慢波，有時出現(xiàn)發(fā)作間期癲癇樣放電[28]。FBDS患者的發(fā)作性腦電圖陽性率較低，異常率僅為13%～40%，可能由于位于深部或高度局域的致癇帶所致[28]。

抗GABABR抗體相關(guān)腦炎：大多數(shù)患者中，MRI可觀察到顳葉受累[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)40%～77%患者的MRI可表現(xiàn)出邊緣葉和海馬的異常信號[16,31]。Zhu等[32]研究發(fā)現(xiàn)部分患者還可表現(xiàn)為杏仁核高T2信號。甚至此類患者的長期MRI研究還顯示進(jìn)行性海馬萎縮與硬化。此外，胼胝體和白質(zhì)病變是罕見發(fā)現(xiàn)[33]。18F-FDG-PET可以在病變部位被檢測到，揭示病變的代謝狀態(tài)和功能[16]。 顳葉內(nèi)側(cè)(medial temporal lobe，MTL)高代謝是抗GABABR腦炎最顯著的18F-FDG-PET特征[30]。研究發(fā)現(xiàn)，63.6%～76%的患者腦電圖異常[34]。腦電圖常顯示顳區(qū)慢波、尖波或棘波[32,35]。部分患者在額區(qū)出現(xiàn)尖波或慢波，同時在顳區(qū)出現(xiàn)異常波。McKay等[35]研究中，57.6%患者有顳葉癲癇發(fā)作、發(fā)作間期癲癇樣異?；蚓衷钚燥D葉減緩。

抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎：影像學(xué)證據(jù)顯示，內(nèi)側(cè)顳葉是與抗CASPR2抗體相關(guān)的最脆弱的CNS區(qū)域[18,36]。在一項納入299例患者接受了MRI掃描的研究中，其中53.2%患者報告了異常的CNS病變。異常MRI中，42.1%患者表現(xiàn)為腦炎或內(nèi)側(cè)顳葉T2高信號[36]。也有報道單側(cè)或雙側(cè)海馬[18]、腦干、皮質(zhì)旁和皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和小腦半球可見多灶病變[17]。此外，18F-FDG-PET顯示內(nèi)側(cè)顳葉或基底神經(jīng)節(jié)的局部低代謝或高代謝，也提示這些區(qū)域受累[18,36]。大約65%患者報告了異常的腦電圖，包括緩慢的背景活動和癲癇模式?？捎^察到尖峰和棘波。邊緣腦炎患者的18F-FDG-PET可顯示雙側(cè)基底節(jié)和內(nèi)側(cè)顳葉代謝增加[18]。

抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎：據(jù)報道，約75%出現(xiàn)異常MRI表現(xiàn)，即T2/FLAIR高信號[20,21]，常表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉(單側(cè)或雙側(cè))或海馬異常[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，病變部位不僅限于邊緣系統(tǒng)，還涉及皮質(zhì)及下皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和小腦[20,21]等結(jié)構(gòu)[21]。還有報道可累及島葉、額葉、頂葉、扣帶回、枕葉[20]。 一項研究發(fā)現(xiàn)，約62.3%患者出現(xiàn)腦電圖異常，可表現(xiàn)為尖波等癲癇樣放電波，部分患者腦電圖表現(xiàn)為廣泛性或局灶性慢波。少數(shù)同時出現(xiàn)癲癇樣放電波和慢波[20]。

1.3 腦脊液相關(guān)研究 CSF分析是評估任何可能的AE患者的重要檢查。CSF檢測對于排除病毒性腦炎等常見鑒別診斷至關(guān)重要。此外，CSF也可用于分析是否存在針對神經(jīng)元目標(biāo)的特異性自身抗體。

抗NMDAR腦炎：80%～95%患者出現(xiàn)CSF異常[8,10]。常見的異常包括淋巴細(xì)胞增多和蛋白濃度升高。據(jù)多項研究報道，約38.7%～91%的患者CSF白細(xì)胞增多[10,22,23,37,38]，約32%的患者總蛋白水平升高[10]。52%～66.7%的患者出現(xiàn)OCB[10,22,37,38]。一項研究發(fā)現(xiàn)，炎癥CSF隨年齡增長而減少，年齡為>60歲的患者中，僅有58%出現(xiàn)CSF炎癥，而小于60歲的患者中有94%出現(xiàn)CSF炎癥。OCB陽性與嚴(yán)重的功能障礙密切相關(guān)[39]。炎癥性CSF最明確的定義是細(xì)胞增多或OCB陽性或兩者兼有。

抗LGI 1抗體相關(guān)腦炎：在大多數(shù)患者的CSF中是正常的[11,12,24,37]。Elkhider等[24]研究中僅1/3患者CSF蛋白濃度升高，細(xì)胞數(shù)正常。另幾項研究中均僅有少數(shù)患者CSF蛋白及白細(xì)胞計數(shù)略有升高[11,12]。OCB陽性非常罕見，約5%～10%的患者出現(xiàn)OCB[37]。

抗GABABR抗體相關(guān)腦炎：既往研究發(fā)現(xiàn)，部分患者CSF壓力高、白細(xì)胞計數(shù)和蛋白濃度升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，GABABR患者IgG指數(shù)升高和/或蛋白水平升高[5]。然而，另一些患者的CSF沒有發(fā)現(xiàn)這種變化，且多項研究表示CSF常規(guī)分析中通常沒有炎癥體征[14,16,28]。但近期一個納入10個不同亞型的研究中提示，細(xì)胞增多可在50%或以上的GABABR中存在。同時50%以上可出現(xiàn)OCB。47%出現(xiàn)CSF蛋白水平升高[37]。這仍需要更多病例進(jìn)一步探索。

抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎：據(jù)多項報道，此類型患者顯示出中至低頻率的細(xì)胞增多和OCB陽性[18,37]。在近期一項納入25名患者的研究中，32%患者CSF細(xì)胞增多，40%患者CSF蛋白濃度升高，28%患者CSF蛋白濃度下降[18]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎的患者報告的CSF細(xì)胞增多頻率在29%～36%之間。23%～32%的患者OCB陽性[37]。

抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎：一項研究發(fā)現(xiàn)，50%以上患者出現(xiàn)細(xì)胞增多，另一項研究表示，約60.3%出現(xiàn)白細(xì)胞升高，最多220個/ml，以淋巴細(xì)胞為主[20]。43%～63%患者CSF蛋白水平升[4,20,21,37]。37%患者出現(xiàn)OCB陽性[20,37]。

2 預(yù)后及其影響因素

預(yù)后因分型而異，細(xì)胞表面抗體陽性的患者預(yù)后最好，細(xì)胞內(nèi)抗原的典型副腫瘤患者預(yù)后較差。然而，即使同一個分型，其遠(yuǎn)期發(fā)病率也存在顯著差異[10]。多數(shù)AE患者治療后均有明顯改善，大部分患者預(yù)后良好(mRS≤2)[5]。66%～80%的抗NMDAR腦炎患者基本恢復(fù)正常，少數(shù)留有后遺癥，如神經(jīng)精神或認(rèn)知缺陷，嚴(yán)重者可出現(xiàn)死亡[8,10,38]。12%～25%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[8,10,38,40]。而除了不同亞型AE預(yù)后有差異，影響預(yù)后的因素還有很多。

研究發(fā)現(xiàn)，高中性粒細(xì)胞百分比和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)升高可預(yù)測不良預(yù)后[9]，中性粒細(xì)胞和NLR增加，嗜酸性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計數(shù)減少，提示預(yù)后不良，而T細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，對預(yù)后不良預(yù)測具有特異性。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的早期治療對于良好的預(yù)后也非常重要。對腫瘤進(jìn)行切除、化療、放療等治療對預(yù)后有一定改善[20]。

年齡、抗體滴度、小腦萎縮、疾病的嚴(yán)重程度等都是影響預(yù)后的因素。多項研究表示，高抗體滴度與負(fù)面結(jié)果相關(guān)[8,10,38]。一項多中心研究AE血清和CSF抗體，結(jié)果提示抗體滴度降低，患者可能會有更好的結(jié)果[41]。Iizuka等報道小腦萎縮可能與預(yù)后相關(guān)，33%患者在MRI上表現(xiàn)為彌漫性腦萎縮(DCA)，雖然其并發(fā)癥較無DCA者更為嚴(yán)重，但DCA是可逆的，與不良預(yù)后無關(guān)，而小腦萎縮是不可逆的，與預(yù)后不良相關(guān)[41]。Zhang等[42]發(fā)現(xiàn)，年齡越小，預(yù)后越好。雖然老年患者的癥狀較輕，但45歲以上患者的預(yù)后較年輕患者差，這可能是由于診斷和治療延誤，患惡性腫瘤的可能性較大[8]。另一項研究表明，預(yù)后與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。較輕的癥狀被定義為不需要重癥監(jiān)護(hù)，是預(yù)后良好的獨立預(yù)測因子[8]。

早期開始治療可預(yù)測良好的預(yù)后[8,43]。在一項577名患者的多中心觀察隊列研究[8]表明早期免疫治療可改善臨床結(jié)果且有良好的長期預(yù)后。Finke等[44]研究了9例患者在康復(fù)過程中的認(rèn)知缺陷，發(fā)現(xiàn)延遲治療的患者認(rèn)知缺陷更嚴(yán)重。另一項研究發(fā)現(xiàn)，未接受免疫治療或在發(fā)病后40 d以上接受免疫治療的患者，其預(yù)后明顯比在40 d內(nèi)接受免疫治療的患者差[38]。Wright等[43]的一項前瞻性監(jiān)測研究表明，早期診斷(8 w內(nèi))的患者比晚期診斷(6 m以上)的患者有更好的預(yù)后。

一項研究表示，CSF蛋白水平可能是嚴(yán)重AE的不良預(yù)后因素[45]，但是需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究。有兩項研究表明，CSF WCC顯著升高可能與抗NMDAR抗體介導(dǎo)的AE的不良結(jié)果相關(guān)。第一項對77例患者的研究發(fā)現(xiàn)，WCC<5 cells/mm3和介于5～50/mm3的個體在6個月時，與WCC>50 cells/mm3的患者相比，功能恢復(fù)良好的幾率要高得多[46]。另一項對382例患者的研究發(fā)現(xiàn)，WCC>20 cells/mm3增加了12個月功能恢復(fù)差的幾率[47]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AE患者WCC>20 cells/mm3時ICU入院的幾率增加，還發(fā)現(xiàn)異常的 WCC增加了一線治療失敗的幾率[48]。

3 小結(jié)與展望

隨著AE近年來報道越來越多，我們對AE已有了較深的認(rèn)識，但總體上仍是一個發(fā)病率較低的疾病，仍需要更多的臨床研究去探討其臨床特點。本文對AE的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、預(yù)后及預(yù)后的影響因素進(jìn)行了探討，為AE的臨床診治提供了一定的參考意義。但目前研究中CSF各項指標(biāo)缺乏細(xì)致和更深入的探索，且納入研究的病例數(shù)較少，因此，關(guān)于CSF各項指標(biāo)對AE遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價值有待進(jìn)一步研究。