Ghrelin與心血管疾病的研究進(jìn)展

譚林琳，郭 濤，吳箴言，宿 娟，王智慧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

饑餓素(Ghrelin)[1]是1999年由日本學(xué)者Kojima等在人類和實(shí)驗(yàn)大鼠的胃壁細(xì)胞中分離得到的，主要在胃內(nèi)泌酸腺 X/A 樣細(xì)胞中產(chǎn)生，但后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在身體其他部位組織器官如心臟、肺、腦、腎臟、胰腺等也有較多的分泌[2]。Ghrelin具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、增加攝食的作用，此外在增強(qiáng)免疫能力、改善胰島素抵抗、促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌等方面也有著不可忽視的作用。現(xiàn)經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可以通過(guò)抑制心室重構(gòu)、延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、改善急性心肌梗死預(yù)后等方面對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有明顯的影響，現(xiàn)就Ghrelin與常見(jiàn)心血管系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系及其相關(guān)最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 Ghrelin的生物特性

Ghrelin其本質(zhì)是一種由28個(gè)氨基酸序列組成的具有促生長(zhǎng)激素釋放激素作用的小分子多肽鏈，是一種體內(nèi)生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)的內(nèi)源性配體，受體與配體結(jié)合后可產(chǎn)生生理作用[1]。人類Ghrelind的編碼基因位于第3號(hào)染色體(3p25-26)等位基因，存在乙?；头且阴；瘍煞N形態(tài)，區(qū)別在于Ghrelin的N端第3位上絲氨酸殘基是否是N-辛酰化，在乙酰化過(guò)程中需要?；D(zhuǎn)移酶(GOAT)的參與。既往大多數(shù)研究認(rèn)為只有?；疓hrelin是有活性的，而去酰基化Ghrelin是不具備活性條件的。然而隨著近些年研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)去?；疓hrelin其自身是有代謝活性的，并且能對(duì)Ghrelin的功能起到抑制作用。如?；疓hrelin自身會(huì)產(chǎn)生對(duì)機(jī)體新陳代謝有影響的物質(zhì)，而去?；疓hrelin可對(duì)該影響起到抵消作用。如酰基化Ghrelin引起的胰島素分泌，去酰基化Ghrelin可以起到一定抵消作用，但由?；疓hrelin在神經(jīng)內(nèi)分泌水平方面產(chǎn)生的影響，去酰基化Ghrelin是無(wú)法起到抵消作用，如生長(zhǎng)激素的釋放等的反應(yīng)[3-5]。

GHSR是含有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的典型G蛋白偶聯(lián)受體，其廣泛分布于體內(nèi)多個(gè)器官、組織之中，以GHSR-1a和GHSR-1b兩種亞型為主要存在形式。GHSR-1a是GHSR的主要活性形式，目前被認(rèn)為是Ghrelin的主要受體，在心肌、腦、胰腺、腎上腺等部位表達(dá)為主，而GHSR-1b型則一直以來(lái)被認(rèn)為缺乏活性[6]。然而，相關(guān)研究[7]表明GHSR或許不是Ghrelin作用的唯一靶點(diǎn)，該研究通過(guò)設(shè)定實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Ghrelin受體活性得出結(jié)論:在大部分組織中肽基配體能夠被非肽基配體取代，但在心肌細(xì)胞中這幾乎是不可能存在的。這項(xiàng)研究結(jié)果提示除GHS-R之外，或許還存在肽基特異性受體。此外正如前文所提到，Ghrelin除在改善心血管功能、刺激生長(zhǎng)激素釋放，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)等方面能起到作用外，在睡眠調(diào)節(jié)、緩解焦慮、防止肌肉萎縮、神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)等方面也起到重要的作用[2,6]。

2 Ghrelin與心血管疾病的關(guān)系

2.1 Ghrelin與心力衰竭

慢性心力衰竭是各類心血管疾病的嚴(yán)重階段和終末階段，雖然現(xiàn)已有很多針對(duì)心衰的治療措施，但其致殘率及死亡率仍居高不下，已成為世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題[8]。Nagaya等[9]于2001年研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者的Ghrelin水平和健康人相比有明顯的升高，并且隨著NYHA分級(jí)(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心衰程度分級(jí))增加而逐級(jí)上升，但后經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)差異并無(wú)明顯意義；研究還發(fā)現(xiàn)心力衰竭同時(shí)伴有惡病質(zhì)患者的Ghrelin水平較健康人和不伴惡病質(zhì)的心衰患者更高。2014年Yang等[10]研究也印證了上述觀點(diǎn)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血清中Ghrelin的水平與血管緊張素Ⅱ水平呈正相關(guān)。然而同年Chen等[11]的研究卻得出了與Yang[10]等完全相反的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)不伴惡病質(zhì)的心力衰竭患者Ghrelin水平與健康人相比顯著下降而不是上升，且Ghrelin的水平隨著NYHA分級(jí)的增加而降低，血漿Ghrelin水平與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈線性正相關(guān)，與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)。這項(xiàng)研究結(jié)論當(dāng)時(shí)在相關(guān)研究界引起了轟動(dòng)，此后雖有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的結(jié)果及結(jié)論，但至今為止仍未明確Ghrelin與心力衰竭的確切聯(lián)系，但可以肯定的是Ghrelin與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響一定存在某種確切的相關(guān)性。

現(xiàn)已明確以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)激活神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展并影響預(yù)后的核心，而目前認(rèn)為Ghrelin抗心衰的作用機(jī)制主要分為生長(zhǎng)激素/胰島素樣因子-1依賴途徑和非依賴途徑兩種方式。依賴途徑是指給予慢性心力衰竭大鼠Ghrelin注射后引起生長(zhǎng)激素及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平顯著增高，使得心排出量增加，左室射血分?jǐn)?shù)增加，改變心力衰竭狀態(tài)[12]。非依賴途徑是指Ghrelin受體及其mRNA在血管和心肌中廣泛表達(dá)，尤其是心肌細(xì)胞也可合成Ghrelin，因Ghrelin具有調(diào)節(jié)心肌線粒體功能、抗氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用，則心力衰竭情況惡化導(dǎo)致的Ghrelin升高會(huì)增加或保留心肌能量?jī)?chǔ)備且起到改善心臟功能的作用[13]。

2.2 Ghrelin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的基礎(chǔ)病變，如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取預(yù)防措施最終可能會(huì)導(dǎo)致急性心肌梗死等致死率較高的疾病。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，Ghrelin受體的表達(dá)會(huì)在發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和發(fā)生內(nèi)膜增厚的隱靜脈橋血管中顯著升高。相關(guān)研究表明，Ghrelin與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，并對(duì)冠狀動(dòng)脈起到一定保護(hù)作用[14]。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者以及冠心病高危險(xiǎn)因素人群的血清Ghrelin水平相對(duì)于健康人顯著下降，而血清炎性因子的水平相對(duì)于健康人顯著升高。此外這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)僅有單支冠狀動(dòng)脈狹窄病變的患者較多支冠狀動(dòng)脈狹窄病變患者的Ghrelin水平顯著升高。Kadoglou等[15]在1項(xiàng)針對(duì)88例無(wú)癥狀冠心病患者和195例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈造影的研究中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病情的嚴(yán)重程度與Ghrelin水平呈負(fù)性相關(guān)。Baessler等[16]通過(guò)人類單核苷酸多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，某些特定的Ghrelin及其受體的單倍體型或許與機(jī)體本身冠心病及急性心肌梗死的耐受性和易患性有密切聯(lián)系。這些研究表明冠心病患者血清Ghrelin水平隨著冠狀動(dòng)脈病變程度加重而下降，Ghrelin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生以及發(fā)展過(guò)程有明顯且直接的聯(lián)系。

Ghrelin與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制：①Ghrelin對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。Iantouno等[17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶(NOS)，進(jìn)一步促進(jìn)NO的合成，進(jìn)而達(dá)到舒張血管以及改善血管內(nèi)皮功能的目的。此外Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)Ghrelin也可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)途徑以及降低活性氧的產(chǎn)生這兩種方式達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304凋亡，進(jìn)而起到血管保護(hù)的作用。②Ghrelin的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。Dixit等[19]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)過(guò)程，而Ghrelin若與其靶受體GSHR結(jié)合則能對(duì)多種炎癥因子的釋放起到明顯的抑制作用，從而達(dá)到延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。Li等[20]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，外源性Ghrelin能對(duì)由內(nèi)毒素誘導(dǎo)進(jìn)而產(chǎn)生的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子起到抑制作用，不僅能夠?qū)ρ仔约?xì)胞因子的產(chǎn)生起到抑制作用，且該過(guò)程進(jìn)一步抑制其與單核細(xì)胞的結(jié)合以達(dá)到更進(jìn)一步的炎癥抑制作用。Yang[21]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Ghrelin可能會(huì)對(duì)由TNF-α和IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD40的表達(dá)起到抑制作用，并且這一抑制作用表現(xiàn)出明顯的濃度依耐性。③Ghrelin抑制血管形成脂質(zhì)斑塊。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，Ghrelin可以抑制巨噬細(xì)胞吞噬血漿低密度脂蛋白膽固醇從而產(chǎn)生泡沫細(xì)胞這一過(guò)程，進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，從而減少了脂質(zhì)斑塊的形成。丁英鵬[23]等在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)泡沫細(xì)胞遷移，減少脂質(zhì)斑塊的形成。

2.3 Ghrelin與心肌梗死

在急性心肌梗死的救治過(guò)程中，盡早開(kāi)通閉塞血管恢復(fù)再灌注是治療關(guān)鍵。但是大量的資料顯示再灌注雖然可以改善心肌缺血但會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞水腫、微血管損傷及無(wú)復(fù)流等情況，所以心肌再灌注損傷是影響心肌梗死預(yù)后的重要因素。Lilleness等[24]通過(guò)誘導(dǎo)兩組實(shí)驗(yàn)鼠發(fā)生心梗，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于去除Ghrelin基因大鼠，未去除Ghrelin基因大鼠發(fā)生心肌梗死后其交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性明顯較低，且長(zhǎng)期觀察后發(fā)現(xiàn)心功能及生存率均優(yōu)于去除Ghrelin基因大鼠。Chang等[25]的研究表明，Ghrelin對(duì)心臟缺血/再灌注損傷能起到保護(hù)作用，主要通過(guò)減少心肌細(xì)胞釋放肌紅蛋白和乳酸脫氫酶，增加冠狀動(dòng)脈血流，降低心率，改善左室收縮末和舒張末壓力，這種保護(hù)作用主要依賴于心血管分布的Ghrelin受體表達(dá)的改變來(lái)實(shí)現(xiàn)。而Ma等學(xué)者[26]在細(xì)胞層面的研究表明，Ghrelin在缺血/再灌注時(shí)期可能作用于GHS-R，這對(duì)于抑制心肌細(xì)胞凋亡以及維持再灌注心肌細(xì)胞的電生理穩(wěn)定性能起到積極作用，從而起到保護(hù)急性心肌梗死后心肌細(xì)胞的作用。

急性心肌梗死后出現(xiàn)的惡性心律失常往往是患者死亡的主要原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)異常的心臟神經(jīng)增生及重構(gòu)會(huì)增加惡性心律失常和心源性猝死的發(fā)生，所以如何抑制異常神經(jīng)增生及重構(gòu)是預(yù)防患者猝死的方式之一?，F(xiàn)有相關(guān)研究[27]表明,若體內(nèi)心肌神經(jīng)生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白43和酪氨酸羥化酶表達(dá)水平增高則提示交感神經(jīng)增生呈上升趨勢(shì)，而實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ghrelin能使大鼠梗死區(qū)心肌神經(jīng)生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白43和酪氨酸羥化酶表達(dá)水平明顯下降。因此Ghrelin可能在抑制心肌梗死后的神經(jīng)重構(gòu)等方面起到作用，并在預(yù)防心肌梗死后惡性心律失常、心源性猝死等方面有積極的治療價(jià)值。

2.4 Ghrelin與高血壓

有研究表明高血壓患者血壓增高而Ghrelin反而降低，兩者呈負(fù)相關(guān)，所以研究者們猜測(cè)血漿Ghrelin水平或與高血壓存在某些聯(lián)系。但Oner-Iyidogan[28]等發(fā)現(xiàn)在BMI指數(shù)較高的肥胖女性高血壓患者中，Ghrelin與高血壓呈正相關(guān)。而Nanjo等[29]在一項(xiàng)納入了638例研究對(duì)象中未發(fā)現(xiàn)血清Ghrelin水平與血壓存在必然聯(lián)系。依據(jù)基礎(chǔ)原理，Ghrelin能使ET-1誘導(dǎo)收縮的血管發(fā)生擴(kuò)張，同時(shí)Ghrelin降低交感神經(jīng)活性，促進(jìn)NO的合成以達(dá)到降血壓的作用[17]。但是由于前面列出的研究結(jié)果無(wú)法用該原理進(jìn)行合理的解釋，這可能是因?yàn)樵摻祲哼^(guò)程涉及多個(gè)信號(hào)通路，且Ghrelin對(duì)血壓的調(diào)節(jié)面臨不同的病理生理情況下會(huì)有不同的途徑。因此目前就Ghrelin、血壓和BMI之間的具體關(guān)系并無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

綜上所述，Ghrelin作為一種新型的激素，對(duì)機(jī)體系統(tǒng)內(nèi)的各組織、器官的影響是多層次、多方面的。Ghrelin不僅在刺激生長(zhǎng)激素釋放，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、緩解焦慮、防止肌肉萎縮以及神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)等方面起作用，更是參與到心力衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死以及高血壓這些心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后的病理生理過(guò)程中。