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    氮唑類抗真菌藥物多晶型與共晶研究進(jìn)展*

    2022-11-26 19:34:15邢文慧喻紅梅房政鈺龔寧波呂揚(yáng)
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年5期
    關(guān)鍵詞:咪康唑酮康唑伊曲康唑

    邢文慧,喻紅梅,房政鈺,龔寧波,呂揚(yáng)

    (北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所晶型藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050)

    氮唑類藥物是一類具有廣譜抗真菌活性的合成藥物,主要用于預(yù)防和治療侵襲性真菌感染[1-2]。氮唑類藥物主要分為咪唑類和三唑類,通過抑制細(xì)胞色素P450酶使甾醇的合成減少,從而破壞真菌細(xì)胞膜,改變細(xì)胞膜的通透性,使真菌細(xì)胞死亡[3]。氮唑類藥物多屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) II類藥物,80%以上的原料藥存在溶解性差的問題,所以改善氮唑類原料藥的溶解性等理化性質(zhì)是藥物開發(fā)中最感興趣的問題之一。多晶型是指同一分子體系中存在多種堆積和聚集結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象,由于晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的差異,同一藥物的不同晶型具有不同的理化性質(zhì),如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性等[4-5]。藥物共晶(鹽)能夠在不影響活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient,API)的生物活性的情況下,調(diào)節(jié)藥物的溶解度、穩(wěn)定性、吸濕性等物理化學(xué)性質(zhì)。因此,開發(fā)適當(dāng)?shù)木涂刂品椒?,篩選藥物共晶和多晶型,對于生產(chǎn)可靠有效的醫(yī)藥產(chǎn)品至關(guān)重要[6-8]。筆者從藥物共晶和多晶型角度出發(fā),以典型氮唑類藥物為研究對象,歸納了近十年來氮唑類藥物的多晶型和共晶研究進(jìn)展,旨在為今后新型氮唑類藥物的開發(fā)和利用提供參考和借鑒。

    1 咪唑類藥物

    1.1酮康唑 酮康唑是一種咪唑類抗真菌口服藥物,自20世紀(jì)80年代初以來一直被有效地用于治療淺部和深層真菌感染,例如系統(tǒng)性芽孢菌病、念珠菌病、球孢子菌病等疾病[9]。酮康唑水溶性較低,研究顯示提高溶解度對于提高生物利用度和降低毒副作用具有重要意義[10]。

    酮康唑晶型包括晶I型和其(+)-酮康唑?qū)τ丑w。PEETERS等[11-12]采用重結(jié)晶法,以異丙醇為溶劑得到酮康唑晶I型,以甲醇/4-甲基-2-戊酮溶液得到酮康唑?qū)τ丑w的單晶體。

    酮康唑的無定型較原料藥晶I型溶解性更好,但是不穩(wěn)定。采用噴霧干燥法制備得到酮康唑與酒石酸、檸檬酸的1:1共無定型,在保持穩(wěn)定性良好的同時(shí)溶解度也得到明顯提高。采用溶劑蒸發(fā)法得到酮康唑-草酸(1:1)鹽,鹽的形成使得酮康唑的溶解度和溶解速度明顯改善[2,13]。

    KAMBLE等[14]采用溶劑結(jié)晶法制備得到酮康唑與草酸、反丁烯二酸、煙酰胺的共晶,比例分別為1:0.5,1:1,1:2。共晶對白念珠菌 (MCC 1094) 比酮康唑原料藥展現(xiàn)出良好的抗菌活性。共晶在為期6個(gè)月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中保持穩(wěn)定。在模擬胃液的條件下共晶的溶出速率比原料藥提高了1.65倍。MARTIN等[15]將酮康唑與對氨基苯甲酸按照1:1比例制備共晶,在提高溶出度的同時(shí),抗真菌活性也得到提高,還具有一定的氧化應(yīng)激和抗炎活性。

    不恰當(dāng)劑量的酮康唑會導(dǎo)致肝毒性,研究結(jié)果顯示酚酸類化合物具有抗真菌和抗炎活性,可能增強(qiáng)治療效果,同時(shí)降低肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。因此,CHEN等[16]將酮康唑與2,4-二羥基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、3,4-二羥基苯甲酸、沒食子酸和反式-4-羥基肉桂酸等酚酸類化合物制備形成酮康唑-酚酸共晶,解決了酮康唑溶解度差的問題,同時(shí)有效提高了治療效果。INDRA等[17]采用懸浮液法制備得到酮康唑-抗壞血酸(1:1)共晶體,溶解度相比原料藥提高了50倍。KACSO等[18]采用溶劑滴磨法制備得到酮康唑-反丁烯二酸1:1共晶,并進(jìn)行了該共晶的賦形劑相容性研究,表明酮康唑-反丁烯二酸共晶具有開發(fā)成新的口服藥的潛力。研究表明,酮康唑不論是與脂肪酸、芳香酸形成共晶(鹽)或者共無定型,在維持酮康唑的藥理活性的同時(shí),溶解度都得到不同程度的提升。

    1.2咪康唑 咪康唑是一種含咪唑基團(tuán)的廣譜抗真菌藥物,廣泛用于真菌感染的局部治療,對葡萄球菌等革蘭陽性菌表現(xiàn)出良好的抗真菌活性。其水溶性較差 (1 μg·mL-1),因此其治療效果也不盡如人意[19]。咪康唑現(xiàn)僅報(bào)道有2種晶型[20]。PEETERS等[21]通過在異丙醇-水中重結(jié)晶制備得到咪康唑半水合物,并得到其單晶結(jié)構(gòu),通過在甲醇/異丙醇溶液中進(jìn)行重結(jié)晶,得到了硝酸咪康唑的單晶結(jié)構(gòu)[22]。

    KERSTEN等[23]通過將50%過氧化氫溶液與咪康唑置于干燥器中進(jìn)行結(jié)晶,制備得到咪康唑-過氧化氫(1:0.5)溶劑合物,其溶解度比咪康唑半水化合物明顯提高,且過氧化氫能起到抗菌防腐的作用。TSUTSUMI等[24]通過在甲醇溶液中重結(jié)晶可制備得到咪康唑-反丁烯二酸(2:1)共晶和咪康唑-順丁烯二酸(1:1)鹽,甲苯和1,4-二氧六環(huán)(1:1)混合溶液重結(jié)晶可得到咪康唑-琥珀酸酯(2:1)共晶。通過固有溶出實(shí)驗(yàn) 、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn),證明共晶/鹽的理化性質(zhì)得到明顯的改善,咪康唑藥物共晶/鹽的溶出度提高了2~2.5倍,其中咪康唑-琥珀酸半酯鹽的穩(wěn)定性良好,是硝酸咪康唑的良好代替藥物,值得進(jìn)一步探索。DROZD等[25]在丙酮中進(jìn)行重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)制備得到咪康唑-己二酸(2:1)單晶,采用液體輔助研磨法制備得到咪康唑-DL-酒石酸(1:1)鹽,咪康唑-己二酸共晶和咪康唑-DL-酒石酸鹽的溶解度大幅增加。以上共晶(鹽)的溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果與酮康唑相同,都有效提高了咪康唑的溶解度。

    1.3克霉唑 克霉唑是一種對革蘭陽性菌有一定抗菌活性的廣譜抗真菌藥,對抗酵母菌和致病性皮膚真菌非常有效,廣泛應(yīng)用于皮膚、外陰陰道和口咽部念珠菌感染的局部治療,但較差的水溶性限制了它的應(yīng)用前景[26]。SONG于1998年報(bào)道了其晶體結(jié)構(gòu),此后再無晶型研究報(bào)道。

    MITTAPALLI等[27]采用液體輔助研磨法,制備得到克霉唑-2,4,6-三羥基苯甲酸(1:1)鹽和益康唑-咖啡酸-苯甲醚(1:1:1)鹽。同法還制備得到克霉唑-2,5-二羥基苯甲酸(1:1)鹽、克霉唑-己二酸(1:0.5)共晶、克霉唑-順丁烯二酸(1:0.5)鹽、克霉唑-丁二酸(1:0.5)共晶,克霉唑-順丁烯二酸鹽的溶解度是純藥物的22.45倍,而與己二酸和丁二酸共晶體的溶解度是原料藥的5倍,大大提高了克霉唑的溶解度和生物利用度。

    1.4益康唑 益康唑是咪唑類抗真菌藥物的代表藥物之一,其低溶解度限制了生物利用度,并降低了滲透速率[28]。除了早年報(bào)道的益康唑單晶結(jié)構(gòu)外[29],近年來益康唑的多晶型研究暫無進(jìn)展。為解決其溶解度問題,JOG等[30]采用納米噴霧技術(shù)制備得到硝酸益康唑無定型,進(jìn)行穩(wěn)定性研究和體內(nèi)評價(jià)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性和生物利用度均得到明顯提高。

    2 三唑類藥物

    2.1伊曲康唑 伊曲康唑是一種具有廣譜抗真菌活性的原料藥,通過破壞真菌細(xì)胞膜的重要組成成分麥角甾醇來治療局部和全身性真菌感染[31]。PEETERS等[32]在1996年報(bào)道了伊曲康唑晶型I的單晶結(jié)構(gòu)。藥用伊曲康唑?yàn)樽罘€(wěn)定的晶I型。隨后ZHANG等[33]從熔體結(jié)晶中得到伊曲康唑的另外2種亞穩(wěn)晶型Ⅱ、Ⅲ,發(fā)現(xiàn)在熔融結(jié)晶溫度超過100 ℃時(shí),晶型III會向晶型II轉(zhuǎn)變,而溫度在167 ℃時(shí)會轉(zhuǎn)變成晶型Ⅰ。

    PATIL等[34]采用電噴霧技術(shù)可制備得到伊曲康唑和煙酰胺、反丁烯二酸、丁二酸的共晶,比例分別為1:1,2:1,2:1。OBER等[35]采用氣體抗溶劑結(jié)晶技術(shù)制備得到伊曲康唑-丁二酸(2:1)、伊曲康唑-L-蘋果酸(1:1)共晶。伊曲康唑-丁二酸共晶溶出度明顯加快,2 h內(nèi)達(dá)到92%,在熱應(yīng)力作用下可保持穩(wěn)定達(dá)4周。伊曲康唑-L-酒石酸共晶的溶出度與伊曲康唑相比提高了2倍,且該技術(shù)使用的二氧化碳(CO2)對環(huán)境友好,可以減少有機(jī)溶劑的用量。

    CRUZ等[36]采用液體輔助研磨等方法制備得到伊曲康唑-對氨基苯甲酸(2:1)共晶,這是第一個(gè)與伊曲康唑形成共晶的芳香族分子。采用球磨法制備得到伊曲康唑-草酸、伊曲康唑-丁二酸共晶。其溶出度順序?yàn)椋燎颠?草酸>伊曲康唑-丁二酸>伊曲康唑-對氨基苯甲酸。實(shí)驗(yàn)證明,共晶達(dá)峰時(shí)間為15 min,比伊曲康唑減少了5 min。最大溶出量提高了2%。REMENAR等[37]從四氫呋喃溶液中得到了伊曲康唑與反丁烯二酸、D-酒石酸、L-酒石酸、L-蘋果酸的共晶,比例為1:1。共晶體的溶解度和溶解性能優(yōu)于伊曲康唑,與L-蘋果酸和L-酒石酸制備的共晶體的溶出度顯著提高了約20倍,提供了提高生物利用度的機(jī)會。TAO等[38]和SHEVCHENKO等[39]采用溶劑滴磨法制備得到伊曲康唑-丙二酸1:2共晶,采用溶液鹽析法制備得到伊曲康唑二鹽酸鹽和伊曲康唑三鹽酸鹽。鹽酸鹽在加熱時(shí)不穩(wěn)定,但共晶在高溫和高濕條件下穩(wěn)定,鹽的形成可以明顯提高伊曲康唑的溶解度和溶出度。隨后采用溶劑輔助研磨和揮發(fā)結(jié)晶法,成功制備得到伊曲康唑與丁二酸(2:1)、戊二酸(1:2)、庚二酸共晶、伊曲康唑-己二酸水合物(1:1:1.3)、伊曲康唑-草酸-丙酮-溶劑合物(1:1:0.5)和伊曲康唑-草酸-四氫呋喃(1:1:1)溶劑合物。由于二元酸易溶于水,共晶可在不改變藥物分子結(jié)構(gòu)的情況下,有效提高原料藥的溶解度。

    SHETE等[40]通過研磨法制備得到伊曲康唑和天冬氨酸、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸的共晶體(比例均為1:1),及伊曲康唑-琥珀酸-絲氨酸(1:1:1)共晶。并在pH值1.2的模擬胃液中進(jìn)行溶解度實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)所有共晶的溶解度比伊曲康唑(11 μg·mL-1)提高了至少1.5倍。抑菌圈實(shí)驗(yàn)表明,伊曲康唑與氨基酸形成共晶后抗菌活性也得到提高。

    2.2氟康唑 氟康唑治療念珠菌病療效良好[41],與其他抗真菌藥物比較,氟康唑主要有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn):能夠穿越血腦屏障;對新生隱球菌有效。

    與其他唑類藥物比較,氟康唑多晶型的研究較多,目前至少發(fā)現(xiàn)10種晶型。SHI等[42]用不同的溶劑對氟康唑進(jìn)行重結(jié)晶得到了不同的晶型:在丙酮和異丙醇中得到晶I型,在甲醇溶液中得到晶II型。黃莉等[43]通過將氟康唑溶于甲醇溶液中,經(jīng)攪拌、降溫、過濾得到氟康唑晶III型。KARANAM等[44]在制備氟康唑共晶時(shí),發(fā)現(xiàn)了氟康唑的晶Ⅵ型、晶Ⅴ型、晶Ⅵ型和晶Ⅶ型。GORKOVENKO等[45]進(jìn)行壓力誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)證明壓力的改變可導(dǎo)致氟康唑晶型的改變:在0.8 GPa的壓力下,可觀察到氟康唑從晶I型向新的晶VIII型的發(fā)生轉(zhuǎn)變;在3.2 GPa的更高壓力下,轉(zhuǎn)變?yōu)榫X型。NOWAK等[46]發(fā)現(xiàn)采用熔融法制備氟康唑晶體時(shí),如果其含量低于40%,可制備得到氟康唑無定型。

    OWOYEMI等[47]通過溶劑揮發(fā)法制備得到氟康唑-草酸鹽,其溶出度提高了7倍,且穩(wěn)定性良好,沒有吸濕性。OWOYEMI等[48]采用溶劑輔助研磨法成功制備得到氟康唑-反丁烯二酸-水合物(1:1:1)、氟康唑-蘋果酸(1:1)共晶、氟康唑-二吡啶甲酸(1:1)共晶和氟康唑-己二酸(1:1)共晶。與市售氟康唑比較,新藥物共晶形式在體現(xiàn)抗菌性的同時(shí),都表現(xiàn)出更高的水溶性、沒有吸濕性。SUROV等[49]通過液體輔助研磨法得到了氟康唑-香草酸(1:1)的無水晶型、氟康唑-4-羥基苯甲酸(1:1)的無水晶型和一水合晶型。溶解度實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)在pH值>5.7時(shí),2種共晶體溶解性比氟康唑原料藥好。

    3 新一代三唑類化合物

    3.1伏立康唑 伏立康唑由三唑、氟嘧啶和氟苯基組成,是一種治療不能耐受其他抗真菌藥物或侵襲性曲霉病和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染的抗真菌藥物,與其他三唑類抗真菌藥物相比,它具有更強(qiáng)的抗真菌活性和更高的生物利用度[50]。

    將伏立康唑溶解在甲醇溶液(90%)中,溶劑緩慢揮發(fā)即可得到伏立康唑單晶體[51]。以伏立康唑和鹽酸、硝酸為原料,合成了伏立康唑-鹽酸(1:2)鹽和伏立康唑-硝酸(1:1)鹽。伏立康唑鹽酸鹽的溶解度提高了12倍,伏立康唑硝酸鹽的溶解度提高了8倍,且它們的抗菌效果也明顯增強(qiáng)[52]。KUMAR等[53]采用溶劑揮發(fā)法得到伏立康唑-硝酸(1:2)鹽晶體及伏立康唑-對羥基苯甲酸(1:1)、伏立康唑-對氨基苯甲酸(1:1)、伏立康唑-間硝基苯甲酸(1:1)共晶。溶出度實(shí)驗(yàn)表明,伏立康唑共晶的溶解度明顯提高。SANPHUI等[54]采用液體輔助研磨法制備得到伏立康唑-草酸(1:1.5)鹽、伏立康唑-草酸(1:1)鹽,伏立康唑與4-羥基苯甲酸(1:1)、4-氨基苯甲酸(1:1)、反丁烯二酸(1:1)共晶。伏立康唑原料藥非常軟,不利于壓片,通過成鹽可以提高硬度等機(jī)械性能。由于伏立康唑與苯甲酸類物質(zhì)成為共晶的高溶解性,可以嘗試對氨基水楊酸等苯甲酸同類物進(jìn)行共晶篩選實(shí)驗(yàn)。

    3.2泊沙康唑 泊沙康唑是一種親脂性、不溶于水的唑類抗真菌藥物[55],具有廣泛的抗真菌活性,特別是用于治療曲霉菌感染及對其他抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥的真菌感染。丁尊良等[56]通過重結(jié)晶制備得到泊沙康唑Ⅰ型。朱高軍等[57]通過懸蒸法制備得到泊沙康唑Ⅵ型。

    MCQUISTON等[58]嘗試從乙醇中制備得到泊沙康唑與酒石酸的共晶,僅獲得泊沙康唑單晶,從水和甲醇溶液中得到泊沙康唑甲醇(1:0.5)溶劑合物,從二氧六環(huán)、水和甲醇溶液中重結(jié)晶得到泊沙康唑-二氧六環(huán)-水溶劑合物。DIN等[59]制備得到泊沙康唑無定型,并會在較低的升溫速率下進(jìn)行晶型的轉(zhuǎn)化。當(dāng)升溫速率>3 ℃·min-1,無定型向Y型開始結(jié)晶。當(dāng)升溫速率<3 ℃·min-1時(shí),無定型向Y型和I型轉(zhuǎn)變??諝獾臐穸葧档蜔o定型泊沙康唑的晶化溫度,在相對濕度75%、40 ℃條件下無定型會轉(zhuǎn)變成晶型Y型。LU等[60]采用熔融法和噴霧干燥法制備了含有醋酸羥丙糖琥珀酸酯(30%)和鄰苯二甲酸羥丙酯(30%)2種纖維素基聚合物的無定形泊沙康唑。HUANG等[61]對泊沙康唑晶體進(jìn)行壓縮實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果證明,載藥量或賦形劑濃度會影響泊沙康唑的無定型程度。載藥量越低,賦形劑含量越大,在固體分散體中無定型含量越高。

    KUMINEK等[62]采用反應(yīng)結(jié)晶法,以乙腈為溶劑,在室溫下合成了泊沙康唑-4-氨基苯甲酸(2:3)共晶,這是泊沙康唑的第一個(gè)共晶。在pH值6.5的條件下其溶解度是原料藥的16倍,在pH值5的條件下其溶解度是原料藥的8倍。LONG等[63]以超臨界CO2為反溶劑,乙腈為氣體反溶劑,采用超臨界溶劑結(jié)晶法也得到泊沙康唑與4-氨基苯甲酸(2:3)共晶。

    4 結(jié)束語

    大多氮唑類藥物屬于水溶性差、滲透性高的生物制藥分類系統(tǒng)Ⅱ類藥物,這導(dǎo)致其生物利用度低,療效較差,且限制了其治療范圍。通過形成藥物共晶可有效改善其溶解度和溶出速率,提高生物利用度。在氮唑類藥物的共晶研究中,筆者發(fā)現(xiàn)順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸等脂肪族有機(jī)酸作為共晶形成物(cocrystal former,CCF)易和API結(jié)合形成共晶。對于酮康唑、克霉唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑,它們易與苯甲酸類芳香酸形成共晶,因此推測其他氮唑類藥物也可以進(jìn)行芳香酸共晶的篩選實(shí)驗(yàn),同時(shí)可以選擇苯甲酸同類物水楊酸類作為CCF進(jìn)行共晶篩選。在氮唑類藥物中,對益康唑的研究最少,只對其無定型有一定涉及,泊沙康唑也僅有與4-氨基苯甲酸的共晶研究報(bào)道。另外有研究顯示,壓力誘導(dǎo)可改變API的晶型,藥物的共無定型也是提高藥物溶解度和生物利用度的一個(gè)有效手段,值得進(jìn)一步研究。氮唑類藥物還使用了一種氣體抗溶劑結(jié)晶法制備共晶,該方法使用CO2取代傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑,與液體抗溶劑法相比綠色環(huán)保的同時(shí),制備得到的共晶比液體抗溶劑法得到的共晶性質(zhì)更加優(yōu)良,可以作為一種新方法在氮唑類藥物共晶制備中推廣應(yīng)用。

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