脂肪酸結(jié)合蛋白1在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展△

朱思雨，王學(xué)紅，李文茜

1青海大學(xué)研究生院，西寧 810016

2青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西寧 810000

消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率較高，給全世界帶來了重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在中國，消化系統(tǒng)腫瘤帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍然很重，呈現(xiàn)發(fā)病率、病死率雙高的特征，仍是中國腫瘤防控的重點(diǎn)[1]。此外，在許多關(guān)于脂質(zhì)代謝與腫瘤關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝影響腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，有可能成為某些腫瘤敏感的生物標(biāo)志物，且可能在腫瘤的早期診斷及轉(zhuǎn)移機(jī)制中發(fā)揮一定的作用[2]。FABP1作為一種脂質(zhì)結(jié)合蛋白，與腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等密切相關(guān)。因此，了解FABP1在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)及作用機(jī)制，對(duì)于研究其早期診斷、轉(zhuǎn)移機(jī)制及后續(xù)治療都具有重要意義。本文對(duì)FABP1在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述，為診斷和治療消化系統(tǒng)腫瘤提供新方向、新思路。

1 FABP1的來源、結(jié)構(gòu)、分布及功能

1.1 FABP1的來源

FABP1是FABP的成員之一，F(xiàn)ABP含126～134個(gè)氨基酸序列，是一組低分子量（14～15 kD）的蛋白質(zhì)，且作為脂質(zhì)伴侶可與飽和或不飽和長鏈脂肪酸結(jié)合[3]。1990年，Ockner[4]在研究調(diào)節(jié)腸道脂肪酸攝取的過程中，首次在大鼠腸道黏膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了FABP，后來在許多其他組織的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)FABP。FABP家族的各成員表現(xiàn)出獨(dú)特的組織表達(dá)模式，根據(jù)它們的主要結(jié)構(gòu)和首次被分離出來所在的組織可至少分為9類，即肝型（L-FABP，F(xiàn)ABP1）、小腸型（I-FABP，F(xiàn)ABP2）、心型（H-FABP，F(xiàn)ABP3）、脂肪細(xì)胞型（A-FABP，F(xiàn)ABP4）、上皮型（E-FABP，F(xiàn)ABP5）、回腸型（Il-FABP，F(xiàn)ABP6）、腦型（B-FABP，F(xiàn)ABP7）、髓磷脂型（My-FABP，F(xiàn)ABP8）和睪丸型（T-FABP，F(xiàn)ABP9）[5]。也有相關(guān)文獻(xiàn)顯示FABP按其組織來源分為12種，另外3種分別為細(xì)胞外型（Ex-FABP）、細(xì)胞視黃酸型（CR-FABP）和腎型（R-FABP）。在FABP家族中最早克隆并純化的成員是FABP1[6]。

1.2 FABP1的結(jié)構(gòu)

FABP1是由127個(gè)氨基酸組成的低分子量可溶性胞內(nèi)蛋白，分子量約為14 kD，基因定位于2號(hào)染色體的p11.2區(qū)域[7]。FABP1的N端具有典型的β折疊和2個(gè)短α螺旋結(jié)構(gòu)，但FABP1的特別之處在于其可以容納2個(gè)親脂配體（其他FABP只可容納1個(gè)），具有廣泛的配體親和力、功能多樣性及特異性[8]。其配體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：FABP1的中心空間為羧基與精氨酸及兩個(gè)絲氨酸殘基相互結(jié)合形成的一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，而另一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)以羧基朝向入口并與分子周圍的溶質(zhì)分子相接觸而形成[9]。

1.3 FABP1的分布

FABP1最早是在肝臟組織細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的，且在肝細(xì)胞和線粒體外膜的細(xì)胞質(zhì)中大量存在，隨后在許多其他組織中被發(fā)現(xiàn)，但豐度較低，如在腎臟的腎小管細(xì)胞和肺的肺泡上皮細(xì)胞中均有表達(dá)[10]。需要注意的是，F(xiàn)ABP1的分布還存在著種屬差異，例如FABP1在人體腎臟中有所表達(dá)而在小鼠腎臟中卻未發(fā)現(xiàn)[11]。

1.4 FABP1的功能

由于FABP1的配體結(jié)構(gòu)具有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，其不僅可結(jié)合脂肪酸，還可與過氧化物酶體增殖物、膽紅素、脂肪酸的羥基和過氧化氫代謝物、硒和其他疏水性配體結(jié)合[12]。FABP1的主要功能是參與調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，有研究報(bào)道，F(xiàn)ABP1可最大限度地減少細(xì)胞中未結(jié)合的脂肪酸，從而通過增加脂肪酸的濃度梯度來增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取[13]。另有研究報(bào)道稱，F(xiàn)ABP1可與過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators activate receptor α，PPARα）結(jié)合，活化的 PPARα與 FABP1形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的含量[14]。因此FABP1可通過直接作用或間接作用參與脂肪酸的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)的脂穩(wěn)態(tài)。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)FABP1具有抗氧化應(yīng)激作用，F(xiàn)ABP1能結(jié)合脂肪酸過氧化產(chǎn)物并將其排泄到尿液中，不僅能減少脂肪酸過氧化產(chǎn)物，而且能抑制炎性因子的產(chǎn)生，也可以減輕缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷。在Wang等[15]研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1還可最大限度地減少肝細(xì)胞氧化損傷，干擾缺血再灌注和其他原因所致的肝損傷，更是一種重要的內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)劑。此外，在Huang等[16]研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1不僅結(jié)合Δ9-四氫大麻酚（Δ9-tetrahydrocannabinol，Δ9-THC）分子，還結(jié)合其主要代謝物（Δ9-THC-OH、Δ9-THC-COOH），F(xiàn)ABP1與Δ9-THC及其主要代謝物可產(chǎn)生相互作用從而使它們?cè)诟闻K中發(fā)揮一定作用，因此FABP1還具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的功能。綜上所述，F(xiàn)ABP1具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激作用及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等功能，也許未來會(huì)發(fā)現(xiàn)新的功能，但目前FABP1調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的功能仍然是研究關(guān)注的重點(diǎn)。

2 FABP1與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 FABP1與食管癌（esophageal cancer，EC）

EC在中國以鱗狀細(xì)胞癌多見，腺癌少見。人們常關(guān)注的Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）是一種與食管腺癌（esophageal adenocacinoma，EAC）相關(guān)的癌前疾病。在20例BE患者的病理組織標(biāo)本分析中，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）驗(yàn)證了 FABP1、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）7和CK20等幾種基因呈高表達(dá)水平，而在正常鱗狀上皮中幾乎不表達(dá)[17]。Srivastava等[18]研究采用回顧性方法將食管疾病患者分為4組，分別為柱狀內(nèi)膜食管（columnar-lined esophagus，CLE）組、BE組、異型增生組、EAC組，發(fā)現(xiàn)FABP1在CLE中表達(dá)可忽略不計(jì)，在BE中表達(dá)最高，在異型增生和EAC中表達(dá)進(jìn)一步降低，因此，與BE相比，F(xiàn)ABP1在異型增生以及EAC中表達(dá)下調(diào)。并且在BE組中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)主要在表面上皮，而在異型增生和EAC病例中，則在較深的腺體中。這種從淺表到深部的“模式”變化可能有助于病理學(xué)家診斷BE的早期異型增生。遺憾的是，關(guān)于FABP1是否通過某種作用機(jī)制抑制了EAC的發(fā)生以及與EAC患者臨床特征之間的關(guān)系尚無研究報(bào)道。Abrams等[19]在研究胃泌素/膽囊收縮素2（gastrin/cholecystokinin 2，CCK2）受體拮抗劑 Netazepide治療BE患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Netazepide治療導(dǎo)致FABP1表達(dá)減少。這就進(jìn)一步說明FABP1在BE病變中發(fā)揮著一定的作用，今后也許可成為治療BE的靶點(diǎn)。

2.2 FABP1與胃癌（gastric cancer，GC）

GC在臨床上以胃腺癌最常見。目前臨床上常用的血清標(biāo)志物常產(chǎn)生許多假陰性結(jié)果，臨床診療中尚無檢測早期GC的敏感和特異性生物標(biāo)志物，因此迫切需要新的、有效的生物標(biāo)志物。病變發(fā)展至胃癌之前，胃部常已發(fā)生癌前病變，如胃黏膜腸上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）及異型增生。研究表明，正常胃組織中FABP1幾乎無表達(dá)，而GIM和GC組織中均發(fā)現(xiàn)了FABP1高表達(dá)，這就表明在胃癌前病變及GC中均能檢測到FABP1表達(dá)水平的變化[20]。此外，Jiang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1在早期胃癌及晚期胃癌組織中均呈高表達(dá)水平，且此類患者預(yù)后較差，更值得注意的是，脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN）在早期GC中呈高表達(dá)水平，因此，F(xiàn)ASN和FABP1可作為診斷早期GC的生物標(biāo)志物。FABP1在胃癌組織中呈高表達(dá)水平，通過與血管內(nèi)皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而促進(jìn)血管生成和遷移[22]，而FASN在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1的表達(dá)水平與患者性別、年齡、腫瘤生長部位等因素?zé)o關(guān)，而與腫瘤類型、腫瘤直徑、腫瘤分期等臨床特征相關(guān)，其中相比彌漫型、腫瘤直徑≥4 cm、T4期的GC患者，F(xiàn)ABP1在腸型、腫瘤直徑＜4 cm、T1～3期的GC患者中表達(dá)水平更低，且FABP1的表達(dá)水平與GC患者的預(yù)后無關(guān)[23]。進(jìn)展期GC患者常發(fā)生轉(zhuǎn)移，在研究FABP1與GC轉(zhuǎn)移的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GC患者中FABP1的表達(dá)水平更高[21]，而肝轉(zhuǎn)移的GC患者中FABP1表達(dá)水平仍未有相關(guān)研究報(bào)道[24]。Satoh等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腹膜復(fù)發(fā)的GC患者FABP1陽性表達(dá)率隨TNM分期的進(jìn)展而升高，是GC腹膜復(fù)發(fā)的可靠預(yù)后指標(biāo)，此外，還可將FABP1、CK20和黏蛋白2（mucin 2，MUC2）三者聯(lián)合作為預(yù)測腹膜復(fù)發(fā)的分子標(biāo)志物。關(guān)于FABP1和幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染的關(guān)系，相關(guān)研究顯示，F(xiàn)ABP1在Hp根除患者中表達(dá)下調(diào)，但在HP未根除患者中表達(dá)上調(diào)[26]。但目前尚不明確FABP1的表達(dá)是由HP直接調(diào)控的，還是由宿主的其他因素間接調(diào)控的，其與HP感染的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究探索。

2.3 FABP1與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）

CRC的臨床類型以腺癌最為常見，目前關(guān)于CRC中FABP1的表達(dá)水平暫無統(tǒng)一觀點(diǎn)。Zhang等[27]通過分析272例CRC患者的上皮細(xì)胞和160例正常上皮細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1在CRC組織中下調(diào)，然而相關(guān)研究者使用生物信息學(xué)方法，根據(jù)FABP1在人類蛋白質(zhì)圖譜中的免疫組化結(jié)果，得出其在CRC組織中高表達(dá)的結(jié)論[28]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1通過改變細(xì)胞脂肪酸、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和分隔以及通過改變脂質(zhì)底物的利用影響腸道腫瘤發(fā)生。FABP1缺失后的L-Fabp/Apc-Min/小鼠腸道的腺瘤數(shù)量和息肉總面積顯著減少，還表現(xiàn)出脂肪酸延長和去飽和相關(guān)酶mRNA表達(dá)的相應(yīng)變化，這項(xiàng)研究提示FABP1的表達(dá)參與CRC發(fā)生、發(fā)展，但具體機(jī)制未明確闡述[29]。此外有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的CRC組織中FABP1表達(dá)水平更低[27]。還有研究表明，F(xiàn)ABP1基因表達(dá)與CRC患者的免疫浸潤有關(guān)，且與CD4+T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)[28]。在CRC腫瘤分期和FABP1表達(dá)之間的相關(guān)性研究中，目前都支持腫瘤分期和FABP1表達(dá)之間無相關(guān)性的觀點(diǎn)[30]。有研究報(bào)道顯示，微衛(wèi)星不穩(wěn)定CRC相對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定CRC，F(xiàn)ABP1優(yōu)先丟失，F(xiàn)ABP1的丟失與脂肪酸儲(chǔ)存和葡萄糖調(diào)節(jié)因子PPARγ的表達(dá)減少有關(guān)，且用PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮處理細(xì)胞系后，F(xiàn)ABP1表達(dá)也可部分恢復(fù)[31]。因此，研究FABP1在CRC患者中的具體作用機(jī)制，將有助于為CRC患者的靶向治療提供新思路。

2.4 FABP1與肝癌

肝癌中以肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常見。FABP1最初在肝組織中被發(fā)現(xiàn)，因此FABP1在肝臟疾病中的研究較多，尤其是肝癌患者，其發(fā)病機(jī)制也在不斷完善中，目前研究最多的仍是HCC。相關(guān)研究顯示，F(xiàn)ABP1在HCC組織中呈高表達(dá)，且與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)呈正相關(guān)，其機(jī)制可能是通過增加血液中脂肪酸水平促進(jìn)血管內(nèi)皮生長，從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[32]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1在HCC組織中的表達(dá)低于癌旁組織，且多見于高分化HCC[33]。其機(jī)制可能是白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）誘導(dǎo)miRNA-603表達(dá)，隨后抑制FABP1表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)代謝和相關(guān)蛋白合成，最終提高細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致HCC轉(zhuǎn)移[34]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同臨床分期的HCC患者的HCC組織中FABP1表達(dá)均低于癌旁組織，癌旁組織中FABP1高表達(dá)的患者可能有更長的生存時(shí)間。為了更好地理解FABP1的作用，需要繼續(xù)收集HCC樣本，并在更大的樣本量中檢測FABP1的表達(dá)水平，以探索其是否還存在其他途徑作用于HCC。關(guān)于FABP1在HCC患者血清中的表達(dá)，研究顯示，與無HCC患者的血清FABP1水平相比，HCC患者的血清FABP1水平升高，并與甲胎蛋白、異常凝血酶原和巴塞羅那分期相關(guān)[35]。此外，這項(xiàng)研究顯示，在平均1054天的隨訪期內(nèi)，與生存HCC患者相比，死亡HCC患者的血清FABP1水平顯著升高。這個(gè)團(tuán)隊(duì)還計(jì)算出血清FABP1水平的臨界值為9.2 ng/ml，與FABP1≤9.2 ng/ml的患者相比，血清FABP1＞9.2 ng/ml的患者生存率顯著降低。這些研究結(jié)果均提示在HCC發(fā)生相關(guān)的環(huán)境中存在其他FABP1上調(diào)機(jī)制。此外，有研究顯示，使用地塞米松降低FABP1含量或使用競爭性抑制劑2-溴棕櫚酸酯降低其結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸的能力會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖顯著減少，這可能是由于長鏈脂肪酸或其他細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)無法通過FABP1轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核所致[36]。這就表明通過研究降低FABP1表達(dá)或功能的藥物用于治療HCC可能降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力，F(xiàn)ABP1作為肝細(xì)胞癌變的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

2.5 FABP1與胰腺癌（pancreatic cancer，PC）

PC的病情進(jìn)展快，生存時(shí)間短，預(yù)后極差，因此研究此疾病新診治策略刻不容緩。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP1在PC組織標(biāo)本中呈高表達(dá)，對(duì)于合并糖尿病的PC患者，F(xiàn)ABP1表達(dá)水平會(huì)更高，這可能是因?yàn)镕ABP1在糖尿病患者中也有表達(dá)，具體機(jī)制可能是FABP1促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)或參與了胰島素抵抗[37]。這項(xiàng)研究并未觀察FABP1在PC患者血清中的表達(dá)，未來的研究將涉及更大的病理和血清樣本集，以進(jìn)一步探索這種相關(guān)性。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，F(xiàn)ABP1作為FABP家族中的一員，在消化系統(tǒng)腫瘤中均存在異常表達(dá)，其通過不同途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝而參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。FABP1在食管異型增生和EAC中表達(dá)下調(diào)，卻在BE中表達(dá)上調(diào)，這就有助于病理學(xué)家區(qū)分早期食管異型增生和BE這兩種疾病，且為臨床診斷EAC時(shí)增加了一項(xiàng)參考指標(biāo)，但其與EAC患者臨床特征的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。FABP1在GC、HCC和PC中均有促癌作用，因此研究FABP1的抑制劑，從而進(jìn)行靶向藥物治療，將有助于改善此類患者的預(yù)后。FABP1在HCC和CRC組織中的作用均相互矛盾，其在腫瘤中的作用機(jī)制也尚未有統(tǒng)一結(jié)論，因此FABP1在這兩類腫瘤中具體發(fā)揮促癌還是抑癌作用，仍需要采取更多臨床標(biāo)本進(jìn)行數(shù)據(jù)研究。

關(guān)于FABP1在上述腫瘤患者血清標(biāo)本中的研究，目前只有HCC患者血清中FABP1呈高表達(dá)有數(shù)據(jù)支持，其他腫瘤患者血清中是否有FABP1的表達(dá)及表達(dá)水平均尚未有研究。設(shè)想若能進(jìn)一步研究FABP1在血清或血漿甚至尿液等其他易留取標(biāo)本中的表達(dá)水平，將有助于臨床醫(yī)師提高消化系統(tǒng)腫瘤的診斷率和治愈率。未來對(duì)FABP1的更多研究將為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷和治療提供指導(dǎo)和幫助。