感染性骨缺損的治療現(xiàn)狀

吳永軍 趙猛

由嚴(yán)重開放性創(chuàng)傷、手術(shù)感染等原因?qū)е碌墓撬柩自斐筛腥拘源蠖喂侨睋p的治療過程困難較多，是骨科醫(yī)生面臨的艱巨挑戰(zhàn)，患者在生理和精神上都產(chǎn)生了巨大的痛苦，其治療一直是世界性難題。傳統(tǒng)治療方法是先根治感染，在感染癥狀消失及局部軟組織有效覆蓋的條件下行植骨術(shù)，但臨床療效往往不佳，病情經(jīng)久不愈，并有截肢致殘的嚴(yán)重后果。骨感染與骨缺損同時(shí)存在，根治感染、修復(fù)骨缺損、恢復(fù)肢體功能是感染性骨缺損治療的最終目的，然而目前骨感染的控制缺乏針對(duì)性措施，骨缺損的修復(fù)存在瓶頸問題。絕大多數(shù)學(xué)者都意識(shí)到對(duì)感染灶清創(chuàng)的重要性，但認(rèn)為沖洗、抗生素的應(yīng)用可以彌補(bǔ)清創(chuàng)的不足以及對(duì)清創(chuàng)后骨修復(fù)重建難題的恐懼心理，因此在術(shù)中無法達(dá)到清創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)，為感染復(fù)發(fā)留下很大隱患。在骨缺損的重建方面，目前臨床上主流的手術(shù)方案主要包括骨移植技術(shù)、Masquelet技術(shù)、Illizarov技術(shù)等。

1 感染的控制

1.1 徹底清創(chuàng)

大量臨床及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)感染灶徹底清創(chuàng)仍然是治療感染性骨缺損的基石之一[1]。無論是哪種技術(shù)的應(yīng)用，前提都是徹底清創(chuàng)[2]。徹底清創(chuàng)的標(biāo)準(zhǔn)：①骨及軟組織血供正常；②殘存細(xì)菌為浮游細(xì)菌；③細(xì)菌負(fù)荷在感染閾值下。要達(dá)到徹底清創(chuàng)的效果，同時(shí)又不過分切除正常組織，術(shù)前需評(píng)估：①明確Cierny-Mader 生理分類及分型；②檢查患者局部軟組織情況[3]；③X 線、CT、MRI、SPECT等檢查確定病灶范圍；④視病灶整體為一個(gè)囊性結(jié)構(gòu)，囊的內(nèi)容物是壞死骨及軟組織、異物、膿液、炎性肉芽組織等，而囊壁為包裹內(nèi)容物的纖維軟組織，徹底清創(chuàng)就是清除包括囊壁在內(nèi)的囊性結(jié)構(gòu)，使細(xì)菌失去賴以生存的物質(zhì)基礎(chǔ)及免于免疫力、抗生素殺滅的避難所，清除生物膜內(nèi)的固著細(xì)菌及絕大多數(shù)浮游細(xì)菌，再通過大量生理鹽水等液體的反復(fù)沖洗，使浮游細(xì)菌達(dá)到感染閾值以下，無限接近于無菌[4]。徹底清創(chuàng)的關(guān)鍵：①堅(jiān)持“無血”操作。使用止血帶，避免術(shù)中大量出血影響清創(chuàng)術(shù)區(qū)視野。②先清除軟組織，后清除骨組織，直至骨髓腔相通。③按病灶感染程度由輕到重的順序清創(chuàng)。④擴(kuò)大清創(chuàng)范圍，將感染病灶當(dāng)作低度惡性腫瘤處理，軟組織病灶擴(kuò)大2 mm，骨組織Cierny-Mader A 類病灶擴(kuò)大3 ～5 mm 及Cierny-Mader B 類病灶擴(kuò)大5 mm 清創(chuàng)范圍，直至出現(xiàn)“紅辣椒征”為止[5]。然而清創(chuàng)不是控制骨感染的全部，同時(shí)需應(yīng)對(duì)骨缺損部位的穩(wěn)定、再血管化、無菌化及骨重建等問題。

1.2 局部穩(wěn)定

清創(chuàng)后不穩(wěn)定的缺損區(qū)域，既不利于術(shù)后護(hù)理，也難以建立穩(wěn)定的微循環(huán)系統(tǒng)，宿主免疫細(xì)胞難以到達(dá)缺損區(qū)域，最終引起感染復(fù)發(fā)；其次是清創(chuàng)形成潛在死腔和局部血腫，浮游細(xì)菌殘存于腔隙內(nèi)導(dǎo)致感染遷延不愈。細(xì)菌生物膜的存在是骨感染難以控制的原因之一[6-7]。細(xì)菌生物膜依附于死骨、異物的表面，徹底清創(chuàng)雖然能有效清除細(xì)菌生物膜并減少浮游細(xì)菌數(shù)量，但無法清除感染灶內(nèi)所有浮游細(xì)菌，內(nèi)固定裝置的存在會(huì)降低周圍正常組織對(duì)致病菌的抵抗力，從而使浮游細(xì)菌輕而易舉地黏附于內(nèi)固定裝置表面，進(jìn)而導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)，因此骨感染清創(chuàng)后通常不使用內(nèi)固定裝置[8]。外固定架在提供穩(wěn)定的同時(shí)，避免創(chuàng)口內(nèi)異物的存在形成生物被膜，有利于骨感染的控制，成為穩(wěn)定骨端的理想選擇，但存在釘?shù)栏腥?、穩(wěn)定性欠佳等缺點(diǎn)。近年來不斷有學(xué)者嘗試使用內(nèi)固定裝置結(jié)合新技術(shù)治療感染性骨缺損并得到良好療效。Thonse和Conway[9]最早報(bào)道使用抗生素骨水泥涂層交鎖髓內(nèi)釘治療感染性骨不連和節(jié)段性骨缺損，良好的穩(wěn)定性和抗生素緩釋相結(jié)合為根除感染、促進(jìn)骨愈合和改善活動(dòng)度提供了有利環(huán)境。Jia等[10]應(yīng)用抗生素骨水泥涂層鎖定鋼板治療183 例感染性骨缺損患者，骨愈合率達(dá)95.9%，平均骨愈合時(shí)間為5.4個(gè)月，無感染復(fù)發(fā)。丁國(guó)成等[11]應(yīng)用膜誘導(dǎo)技術(shù)結(jié)合被覆抗生素骨水泥髓內(nèi)釘治療53例下肢感染性骨缺損患者，骨缺損處愈合良好。這些研究均強(qiáng)調(diào)了徹底清創(chuàng)的重要性，清創(chuàng)不徹底必然導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。清創(chuàng)后使用內(nèi)固定聯(lián)合抗生素骨水泥具有局部穩(wěn)定、消滅死腔、釋放抗生素殺滅殘存的浮游細(xì)菌、形成誘導(dǎo)膜等特點(diǎn)，將徹底清創(chuàng)后的骨感染與骨重建有機(jī)結(jié)合起來，是徹底清創(chuàng)后骨感染預(yù)防的有效措施[12]。因此內(nèi)固定裝置應(yīng)用的前提：①?gòu)氐浊鍎?chuàng)，將感染創(chuàng)口轉(zhuǎn)變?yōu)槲廴緞?chuàng)口；②局部敏感抗生素緩釋系統(tǒng)的建立，術(shù)后72 h內(nèi)是浮游細(xì)菌形成細(xì)菌生物膜的“黃金時(shí)間”，抗生素緩釋系統(tǒng)能夠殺滅浮游細(xì)菌，防止內(nèi)固定裝置表面形成細(xì)菌生物膜；③軟組織有效覆蓋；④骨折愈合后及時(shí)取出內(nèi)固定物。如果不具備以上條件則采用外固定。

1.3 填充死腔

最初創(chuàng)傷時(shí)發(fā)生的骨丟失加上感染過程清創(chuàng)手術(shù)勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致明顯的骨缺損。遺留的空腔、積液是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，機(jī)體免疫力和抗生素不能充分發(fā)揮抗感染作用，在低氧、低pH的局部環(huán)境下浮游細(xì)菌在死腔內(nèi)壁形成細(xì)菌生物膜，因此對(duì)于清創(chuàng)后的空腔仍需妥善處理。填塞空腔方式主要包括：①肌瓣填塞，1946年Stark[13]發(fā)現(xiàn)如果死腔不予處理，感染的復(fù)發(fā)率高達(dá)86%，采用肌瓣填塞死腔感染復(fù)發(fā)率降至46%；②載抗生素生物材料，分為不可生物降解和可生物降解兩類，臨床上常見的為醫(yī)用硫酸鈣及聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）載藥系統(tǒng)。PMMA 雖然能形成誘導(dǎo)膜為二期植骨提供有利環(huán)境，但其具有不可降解、一定毒副作用、無骨傳導(dǎo)性、高熱性損傷、需要二次取出、抗生素?zé)o法有效釋放、長(zhǎng)期留置體內(nèi)存在感染復(fù)發(fā)等不足，促使眾多學(xué)者近年來將研究熱點(diǎn)聚焦于可降解生物材料。硫酸鈣與PMMA相比，具有誘導(dǎo)成骨作用、良好的生物相容性，幾乎不產(chǎn)熱，不必考慮載藥耐熱性，對(duì)抗生素的選擇范圍更廣。此外，硫酸鈣可吸收，無需二次手術(shù)取出等優(yōu)勢(shì)在臨床使用中逐漸被推廣[14-15]。Jiang等[16]使用負(fù)載抗生素的硫酸鈣治療34例跟骨骨髓炎，隨訪患者療效良好，但存在無菌傷口滲出的風(fēng)險(xiǎn)。Inceoglu 等[17]將包含介孔二氧化硅的載抗生素微粒摻入常用的PMMA 中治療全關(guān)節(jié)置換術(shù)后的骨髓炎，洗脫率與PMMA 相比提高了7 倍，可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放高濃度抗生素，從而消除感染，并避免新的耐藥菌株的出現(xiàn)，同時(shí)提供足夠的機(jī)械強(qiáng)度以維持動(dòng)態(tài)或靜態(tài)間隔物。未來的研究將集中在其他局部替代材料（如生物活性玻璃）的療效。

1.4 充分引流及有效覆蓋

清創(chuàng)后的創(chuàng)面必定有滲出，術(shù)后局部充分引流有利于控制感染及創(chuàng)面護(hù)理。VSD（負(fù)壓引流裝置）技術(shù)是治療骨感染疾病的常用技術(shù)，其主要優(yōu)勢(shì)在于負(fù)壓環(huán)境下使清創(chuàng)后的腔隙顯著縮小，及時(shí)引流出滲出液，降低局部細(xì)菌濃度，保持創(chuàng)面清潔，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)細(xì)胞的增殖，加快新生肉芽組織生長(zhǎng)速度[18]。焦曉虎等[19]分析130 例難治性骨感染患者資料，VSD 組患者創(chuàng)面愈合時(shí)間、感染控制時(shí)間及換藥次數(shù)均顯著優(yōu)于常規(guī)灌洗法，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。軟組織的有效覆蓋使創(chuàng)面由開放變?yōu)殚]合，改善局部循環(huán)，有利于全身及局部抗生素發(fā)揮作用。切口盡量實(shí)現(xiàn)無張力縫合，對(duì)于有閉合困難的創(chuàng)面，可選擇皮瓣或肌瓣等方法覆蓋[20]。

1.5 敏感抗生素的使用

足量、足療程敏感抗生素的應(yīng)用是有效控制骨感染的必要條件[21]。目前發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌在骨感染致病菌中占首位[22]，常用抗生素多為萬古霉素。傳統(tǒng)控制感染應(yīng)用全身性抗生素，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果使用時(shí)間通常為4 ～6 周，但治療效果往往不理想[23]。Wahl 等[24]局部應(yīng)用萬古霉素使87例患者骨感染得到有效控制，萬古霉素局部濃度比全身給藥獲得的血清藥物濃度高100 ～1000倍，且沒有增加全身系統(tǒng)性毒副作用，能有效殺滅浮游細(xì)菌，阻止細(xì)菌生物膜形成，使機(jī)體免疫力發(fā)揮作用。

2 骨缺損的修復(fù)

2.1 骨移植技術(shù)

骨移植技術(shù)是通過自體骨或骨替代物填充于骨缺損區(qū)從而完成骨重建，是修復(fù)骨缺損最傳統(tǒng)的方法。自體骨來源于宿主本身（髂骨、腓骨等），由于組織相容性較好，無排異作用，有良好的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)、骨生成作用，且材料成本低等優(yōu)勢(shì)使自體骨骨移植被廣泛地應(yīng)用于骨科臨床上，一直被認(rèn)為是骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”[25]。趙建文等[26]采用自體肋骨植骨技術(shù)治療5 例跟骨感染性骨缺損，療效滿意，術(shù)后隨訪1 年肋骨再生，證實(shí)自體肋骨也可用于臨床植骨來源。骨移植材料可選擇皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨、同種異體骨、人工骨、帶肌蒂骨瓣、吻合血管骨、自體骨復(fù)合骨髓、自體骨復(fù)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、自體骨復(fù)合血管生成因子（ⅦGF）等。主要植骨方式有開放性植骨、半開放性植骨、帶血管蒂骨移植[27]、游離骨移植、吻合血管骨移植等技術(shù)。Wood[28]通過對(duì)帶血管蒂的腓骨移植近30年臨床療效分析，認(rèn)為帶血管蒂腓骨移植是所有外科醫(yī)師處理骨重建難題的重要工具。郭永明和滕云升[29]對(duì)9 例股骨感染性骨缺損患者進(jìn)行游離腓骨移植手術(shù)，所有患者骨缺損成功修復(fù)。然而自體骨也存在一些缺點(diǎn)：①骨移植材料來源有限，難以修復(fù)大于6 cm 的骨缺損；②供骨區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)損傷、易感染、失血過多、長(zhǎng)期慢性疼痛，移植區(qū)不可控制的再吸收等并發(fā)癥。③帶血管蒂的骨移植手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、需要良好的顯微外科技術(shù)、術(shù)后需密切隨訪以降低再骨折的發(fā)生率。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物材料的有機(jī)融合，各種骨替代材料應(yīng)運(yùn)而生，解決了自體骨來源有限的問題。目前主要包括：高分子材料、陶瓷類材料、金屬類材料、復(fù)合材料及組織工程骨[30]。但這些替代材料尚處于研究階段，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用加以佐證。

2.2 Masquelet技術(shù)

Masquelet技術(shù)主要分兩個(gè)階段[31]。第一階段：對(duì)病灶徹底清創(chuàng)、輔以外固定保持骨折端的力學(xué)穩(wěn)定性、在骨缺損區(qū)填充骨水泥促進(jìn)誘導(dǎo)膜形成、無張力關(guān)閉創(chuàng)面；第二階段：6 ～8 周感染得到完全控制后，切開誘導(dǎo)膜，取出骨水泥后植骨。骨水泥可選擇PMMA，或磷酸鈣、硫酸鈣等其他材料[32]，不同填充物誘導(dǎo)的生物膜也各有特點(diǎn)[33]。誘導(dǎo)膜結(jié)構(gòu)能分泌多種成骨因子，具有良好的成骨性能及機(jī)械性包裹作用[34]，防止肉芽組織長(zhǎng)入植骨區(qū)及植骨后的吸收。殷渠東等[35]比較誘導(dǎo)膜較完整組和無誘導(dǎo)膜包裹組在治療骨感染的療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)膜較完整組術(shù)后感染復(fù)發(fā)率、再次手術(shù)干預(yù)及愈合時(shí)間均優(yōu)于無誘導(dǎo)膜包裹組，認(rèn)為感染復(fù)發(fā)與誘導(dǎo)膜完整性有一定關(guān)系，因此第二階段取出骨水泥時(shí)需輕柔操作，以保證誘導(dǎo)膜的完整性。經(jīng)典的Masquelet技術(shù)采用外固定支架維持局部穩(wěn)定，由于不是堅(jiān)強(qiáng)固定，術(shù)后易松動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨不連及力線改變，且長(zhǎng)期佩戴外固定架存在釘?shù)栏腥尽⒒贾弁?、關(guān)節(jié)僵硬、依從性差、護(hù)理困難、再骨折的發(fā)生率高等問題[36-37]。隨著理念的更新和技術(shù)的發(fā)展，很多學(xué)者在此基礎(chǔ)上不斷嘗試著改良。傅景曙等[38]回顧性分析膜誘導(dǎo)技術(shù)聯(lián)合鎖定加壓鋼板治療107例脛骨感染性骨缺損患者，僅有6例發(fā)生骨不連，其余患者均治愈并獲得滿意的臨床療效。二期手術(shù)采用髓內(nèi)釘固定，可以恢復(fù)力線、提供良好的軸向穩(wěn)定性，為移植骨的愈合和重塑提供良好的生物力學(xué)環(huán)境，允許患者盡早活動(dòng)，并且髓內(nèi)釘具有占位作用，減少了植骨量，一定程度上解決了第二階段骨源缺乏的瓶頸問題[39]。Zhao等[40]應(yīng)用誘導(dǎo)膜技術(shù)聯(lián)合負(fù)載萬古霉素的硫酸鈣-磷酸鈣復(fù)合材料作為植骨擴(kuò)張器成功治療12例大段感染性骨缺損患者，減少了自體骨使用，提高了誘導(dǎo)膜的抗感染效果，但目前關(guān)于自體骨與骨替代材料的最佳比例有待進(jìn)一步探討。Masquelet技術(shù)因操作簡(jiǎn)單、易于掌握、手術(shù)次數(shù)少、治療費(fèi)用低、患者舒適度高等優(yōu)點(diǎn)適合于骨缺損治療的臨床推廣；其次，由于成骨時(shí)間與骨缺損長(zhǎng)度無關(guān)，而與骨缺損直徑有關(guān)，對(duì)于部分骨缺損患者，Masquelet技術(shù)適應(yīng)證更廣，其主要缺點(diǎn)是對(duì)局部軟組織要求高、植骨需求量大、植骨吸收等。

2.3 Illizarov技術(shù)

Illizarov 技術(shù)的理論基礎(chǔ)是“張力－應(yīng)力”法則，即應(yīng)用外固定裝置在骨缺損處緩慢持續(xù)牽拉，通過組織細(xì)胞的分裂增生，促進(jìn)骨組織與軟組織的再生，達(dá)到骨搬運(yùn)的目的。牽拉成骨最大的優(yōu)勢(shì)在于不需要骨源，是修復(fù)大段骨缺損的里程碑式技術(shù)，成為治療大段骨缺損的首選方法[41]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[42-43]：在實(shí)施骨搬運(yùn)技術(shù)后，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子1 表達(dá)水平上調(diào)，而炎癥因子表達(dá)下調(diào)，對(duì)感染性骨缺損的修復(fù)具有積極作用。Yin 等[44]系統(tǒng)回顧590 例用Illizarov 方法治療的感染性脛骨和股骨骨不連的患者，所有納入研究的平均骨愈合率為97.26%，表明采用Illizarov 方法治療感染性脛骨和股骨骨不連是很好的選擇，但該技術(shù)治療周期長(zhǎng)，釘?shù)栏腥?、鄰近關(guān)節(jié)攣縮、再骨折、對(duì)接點(diǎn)骨不連、成骨不全等并發(fā)癥發(fā)生率高。張明煥等[45]發(fā)現(xiàn)踝關(guān)節(jié)功能受限及對(duì)線不良是骨搬運(yùn)治療下肢長(zhǎng)骨骨缺損的主要并發(fā)癥。Illizarov 技術(shù)具有不需要植骨、對(duì)軟組織要求低、創(chuàng)傷小、保留血流灌注、外固定牢靠、患者可早期負(fù)重、避免長(zhǎng)期臥床出現(xiàn)各種并發(fā)癥等各種優(yōu)勢(shì)，建議適用于大段骨缺損、軟組織條件差、需矯正畸形的患者，但主要不足是術(shù)前需嚴(yán)密規(guī)劃、術(shù)中器械操作復(fù)雜、術(shù)后外固定架護(hù)理煩瑣及并發(fā)癥較多。

如何減少或避免這些問題，很多學(xué)者在此技術(shù)基礎(chǔ)上都進(jìn)行了不同的嘗試與改進(jìn)。Masquelet 技術(shù)與Illizarov 技術(shù)的融合解決了骨源缺乏、骨生長(zhǎng)環(huán)境差等問題，極大地減少了帶架時(shí)間，是現(xiàn)階段的重要選擇；張震等[46]聯(lián)合應(yīng)用Illizarov 技術(shù)、誘導(dǎo)膜等技術(shù)治療20 例難治性骨感染患者，發(fā)揮各種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，將并發(fā)癥降到最低程度，隨訪所有患者療效可觀。

3 展望

綜上所述，感染性骨缺損的治療方式多樣，具體到每位患者時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的情況及術(shù)者醫(yī)療技術(shù)綜合考慮，從而達(dá)到最佳治療效果。骨感染控制后到修復(fù)骨缺損的過渡階段中患者肢體功能康復(fù)與身心健康，增加了治愈的信心與治療的依從性，使傳統(tǒng)治療模式發(fā)生改變。對(duì)感染性骨缺損的治療，需凝練感染控制新理念、制定新策略、采取可行技術(shù)與技術(shù)組合，研制出更合適的骨替代材料與骨再生技術(shù)解決骨源缺乏難題。高活性成骨材料、新型抗感染材料、新型骨搬移器械的研發(fā)有望突破現(xiàn)階段的技術(shù)瓶頸，是重要發(fā)展方向。