影響皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的病理因素及分子生物標(biāo)志

黃善君，賈博文，余蓓爾,張以忠 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.公共衛(wèi)生學(xué)院，.藥學(xué)院，c.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

惡性黑色素瘤是最常見的癌癥之一，分別占男性和女性癌癥病例的5%和4%[1]。皮膚惡性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是由表皮黑色素細(xì)胞惡變引起的具有高度侵襲性的惡性腫瘤。近年來我國CMM的人群發(fā)病率有所增加，2016年我國新增黑色素瘤患者8000例以上，2018年新發(fā)病例數(shù)已達(dá)2萬多人，且仍具有上升趨勢(shì)[2]。我國針對(duì)于CMM的救治以外科手術(shù)為首選方案，但患者術(shù)后的預(yù)后效果不佳。2011年以前5年生存率低于10%，中位生存期為7個(gè)月[3]。但隨著科技進(jìn)步，對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制逐漸深入，靶向治療和免疫療法有效地改善了CMM患者的生存率[4]。本文主要對(duì)影響CMM預(yù)后的病理因素及分子生物標(biāo)志展開綜述。

1 病理因素

病理因素主要為腫瘤分期，目前已成為公認(rèn)的影響黑色素瘤預(yù)后的因素。王燕等[5]研究表明，初診時(shí)TNM分期是影響CMM患者預(yù)后最重要的因素。Teh等[6]也認(rèn)為腫瘤分期是影響黑色素瘤患者預(yù)后的最重要因素之一。腫瘤分期有多種方法，目前，CMM分期采用的主要是美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)的TNM分期法，其中腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤破潰程度為判斷TNM分期的主要因素。

1.1 腫瘤厚度

腫瘤厚度在一定程度上反映腫瘤浸潤深度及其生物學(xué)行為[7]。相關(guān)研究證實(shí)了腫瘤厚度和直徑的關(guān)系，即直徑越大，腫瘤越厚[8]，但二者之間存在較小的相關(guān)性(r=0.39)。臨床上需要格外關(guān)注那些小病灶而又具有較大厚度的腫瘤，尤其是結(jié)節(jié)狀，通常預(yù)后不良。Blakely等[9]研究表明，與厚黑色素瘤(4.0～7.9 cm)相比，超厚(>8 cm)黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期明顯縮短(29個(gè)月vs 15個(gè)月)，預(yù)后更差。并且以8 cm為分界，可預(yù)測(cè)患者的總生存期。與薄的或中等厚度的病灶相比，厚的病灶與更高的局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)，并且具有更短的總生存率[10]。目前對(duì)于腫瘤厚度是CMM預(yù)后影響因素的觀點(diǎn)尚無爭(zhēng)議。

1.2 腫瘤破潰程度

王馨苑[11]等認(rèn)為惡性黑色素瘤破潰的患者易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，故對(duì)預(yù)后有明顯影響。亦有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶有破潰的患者生存期等預(yù)后指標(biāo)相較于無破潰者差[12]。Esmaeli等[13]通過對(duì)88例結(jié)膜黑色素瘤患者的臨床病理分析指出潰瘍對(duì)患者的預(yù)后有明顯影響，并且建議在今后的AJCC分期中應(yīng)考慮增加潰瘍作為結(jié)膜黑色素瘤病理T分類的主要決定因素。由此可見，原發(fā)灶形成潰瘍是腫瘤“綁架”機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而引起腫瘤血管和淋巴管生成，促進(jìn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)免疫抑制等情況發(fā)生的重要提示，因此破潰對(duì)于CMM患者的預(yù)后影響較大。

應(yīng)當(dāng)注意的是，破潰程度對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)并不適用于所有的情況。Han等[14]研究表明,腫瘤厚度在4～6 mm之間時(shí)，潰瘍可用于預(yù)測(cè)預(yù)后；但當(dāng)厚度大于6 mm時(shí)，潰瘍則不再是生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)。所以，通過腫瘤破潰程度判斷預(yù)后，還需要結(jié)合腫瘤厚度等因素。

1.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況直接影響患者的治療，也是公認(rèn)的影響CMM患者預(yù)后的重要因素。對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行分期和選擇輔助環(huán)境下免疫治療和靶向治療候選新療法時(shí)，前哨淋巴結(jié)活檢仍然是關(guān)鍵步驟。Fonseca[15]等認(rèn)為前哨淋巴結(jié)狀況是臨床ⅡB期和ⅡC期黑色素瘤患者最重要的預(yù)后信息，同樣歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)成員Cook[16]等也認(rèn)為前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是黑色素瘤患者重要的預(yù)后因素。同時(shí)，F(xiàn)aries[17]等認(rèn)為在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，立即完成淋巴結(jié)清掃可以提高局部疾病的控制率和提供預(yù)后信息。然而Verver等[18]開發(fā)的EORTC-DeCOG列線圖為前哨淋巴結(jié)陽性黑色素瘤患者提供了一個(gè)適宜的預(yù)后評(píng)估工具，這使得通過前哨淋巴結(jié)的清掃來判斷預(yù)后失去了其必要性。

2 分子生物學(xué)標(biāo)志

惡性黑色素瘤患者的血清中可以檢測(cè)出與黑色素瘤預(yù)后密切相關(guān)的生物因子，通過檢測(cè)這些因子的含量來反映和預(yù)測(cè)患者在接受治療后的預(yù)后效果[19]。

2.1 S-100蛋白

S-100蛋白是一種酸性鈣連接的蛋白二聚體，早在中樞神經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于黑色素細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。目前，S-100蛋白已被明確為惡性黑色素瘤的診斷指標(biāo)，血清學(xué)檢查S-100蛋白為陽性則說明黑色素瘤的發(fā)生；當(dāng)患者術(shù)后再次血檢其依舊高表達(dá)，則說明治療效果不好、預(yù)后較差。不過，有研究發(fā)現(xiàn)其敏感性高而特異性差，因此不能作為首選標(biāo)記物[20]。

2.2 乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)是一種由三種亞基構(gòu)成的四聚體同工酶，主要存在于動(dòng)物細(xì)胞胞質(zhì)液內(nèi)。研究顯示，LDH可作為黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，其預(yù)測(cè)黑色素瘤復(fù)發(fā)的敏感性約為72.1%。同時(shí)，LDH可作為CMM的預(yù)警信號(hào)，當(dāng)腫瘤患者影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，血清學(xué)檢查LDH已有不同程度的升高[21]。Wagner等[22]研究顯示LDH可作為抗程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1，PD-1)或抗PD-1加抗CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者總體生存的早期預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 BRAF基因

Thomas[23]等的研究結(jié)果表明在排除了其他預(yù)后因素后，具有鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF)突變的患者死亡率約增加了3倍。余慧[24]等的研究結(jié)果顯示BRAF基因狀態(tài)是影響CMM患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。目前，BRAF作為影響患者預(yù)后因素尚無爭(zhēng)議，主要因?yàn)槠洳粌H可能與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，對(duì)于建立臨床治療方案也具有重要指導(dǎo)價(jià)值。BRAF基因結(jié)合LDH和AJCC分期，可為臨床靶向及免疫治療提供新的方案，有利于提高患者的生存率。

2.4 免疫檢查點(diǎn)分子(PD-1和PD-L1)

PD-1是廣泛存在于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面受體，與其配體PD-L1(programmed death receptor ligand-1)作用參與外周T細(xì)胞活化負(fù)調(diào)節(jié)的抑制途徑，并與腫瘤細(xì)胞的逃逸機(jī)制有關(guān)[25]。Ando[26]等在外周血中檢測(cè)到高表達(dá)PD-L1的CD14+單核細(xì)胞，顯示出與患者生存率差相關(guān)的預(yù)后影響。Jian等[27]通過應(yīng)用免疫組化方法對(duì)82名MM患者腫瘤組織中的PD-1進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)PD-1與不良預(yù)后相關(guān)。相反，Kim[28]等的研究顯示PD-1的表達(dá)本身與不良預(yù)后沒有任何關(guān)聯(lián)，這與Lee[29]等的研究一致。然而，對(duì)于高表達(dá)PD-1的患者，雖然其預(yù)后可能較差，但可以通過抗PD-1/PD-L1療法來獲得生存益處。同樣，不表達(dá)PD-L1的患者也可提高生存率，故意味著其作為預(yù)測(cè)性標(biāo)記不十分合適[30]。

2.5 其 他

Massi等[31]研究表明密度和空間組織分布可預(yù)測(cè)接受MAPK抑制劑治療的黑色素瘤患者的反應(yīng)和預(yù)后。Kim等[28]報(bào)道了高表達(dá)CD163是黑色素瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素。Wang等[32]認(rèn)為黏蛋白MUC16可能是預(yù)測(cè)黑色素瘤患者生存的有用指標(biāo)。宋毓平和Wang等研究表明MUC16突變的CMM患者具有較好的預(yù)后[33-34]。Irédi等[35]通過研究觀察發(fā)現(xiàn)水通道蛋白(aquaporin-1，AQP1)表達(dá)可能與皮膚黑色素瘤的不良預(yù)后有關(guān)。謝群等[36]研究表明黑色素瘤癌組織中AQPl表達(dá)增高，且與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。也有研究報(bào)道HER4陽性表達(dá)可能是評(píng)估患者預(yù)后的重要因素，而CD44與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性[37]。

3 結(jié) 語

CMM是一種惡性程度高、進(jìn)展迅速、預(yù)后極差的皮膚腫瘤。AJCC分期一直以來都被認(rèn)為是預(yù)測(cè)患者預(yù)后最有效的指標(biāo)之一，也是制定治療策略的主要依據(jù)。同時(shí)，大量的研究也清晰地表明了不同預(yù)后影響因素間具有一定的關(guān)聯(lián)性。這提示預(yù)后影響因素的非孤立性，在以后的研究中應(yīng)當(dāng)加以充分考慮?？傊珻MM的發(fā)生和發(fā)展是多個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果，故影響預(yù)后的因素也涉及諸多方面，這種復(fù)雜性為研究帶來挑戰(zhàn)。

值得一提的是，隨著對(duì)黑色素瘤認(rèn)識(shí)的不斷加深和研究的不斷發(fā)展，越來越多的分子生物學(xué)指標(biāo)被證實(shí)可用于評(píng)估預(yù)后，這將為黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后影響因素的研究提供更加有力的支持，也為臨床治療提供更加有效的指導(dǎo)。通過對(duì)黑色素瘤預(yù)后影響因素的研究，不僅可以根據(jù)臨床病人的實(shí)際情況進(jìn)行特異性治療，還可以通過對(duì)相應(yīng)生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)來預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況，提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的壽命。