流域?qū)W說指導(dǎo)下的小肝綜合征處置

陳 洋，劉 渠，劉 榮解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部，北京 00853； 解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 移植外科，北京 00039

小肝綜合征 (small-for-size syndrome，SFSS)是在小體積肝移植或擴(kuò)大的肝切除術(shù)后，由于剩余肝體積不足而出現(xiàn)的肝功能障礙，表現(xiàn)為高膽紅素血癥伴膽汁淤積等臨床綜合征。隨著小體積供肝移植和擴(kuò)大肝切除術(shù)的廣泛應(yīng)用，對SFSS成因和防治的研究變得愈發(fā)重要。近年來大量研究表明，除卻殘余肝體積過小這一因素外，門靜脈壓力及流速升高、肝動(dòng)脈低灌注及流出道受限也是引起SFSS的重要原因。

1 肝血流流域?qū)W說

對于肝的解剖理論，目前仍以1957年Couinaud提出的肝分段法最為常用。Couinaud分段法是以入肝血流和出肝血流為標(biāo)志，將肝分為8段。其方法是以尸體肝灌注鑄型為基礎(chǔ)的靜態(tài)解剖。但在臨床實(shí)踐過程中可以觀察到在肝切除過程中肝血流的實(shí)時(shí)變化，肝內(nèi)或肝周臨床潛通路的開放等現(xiàn)象。筆者通過對傳統(tǒng)Couinaud分段法局限性的反思和肝切除過程中經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，提出肝血流流域?qū)W說[1-2]。該學(xué)說將肝內(nèi)血液的分布類比為河流流域，肝內(nèi)血流的動(dòng)態(tài)分布與河流的灌溉和流失一樣適時(shí)變化。整個(gè)肝或其中的某個(gè)部分相當(dāng)于待灌溉的土地，一塊土地多由相鄰的多條河流共同灌溉，其中某條河流流量過大，相鄰河流的流量就會(huì)相應(yīng)減少。如果需灌溉的土地驟然減少，但河流流速加快，水量增多，即會(huì)出現(xiàn)土地破壞和淹沒現(xiàn)象。在SFSS肝灌注這個(gè)問題中，隨著殘余肝體積的變化，肝動(dòng)脈、門靜脈灌注也是動(dòng)態(tài)變化的，這與肝血流流域?qū)W說理論十分契合。本文從肝血流流域?qū)W說的角度對SFSS的病因及防治措施提供一個(gè)新視角。

2 從“小肝綜合征”到“過流量綜合征”

1975 年Starzl等[3]報(bào)道了1例接受擴(kuò)大肝切除術(shù)(85% ~ 90%)的女性，術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性的高膽紅素血癥、頑固性腹水和凝血功能障礙，作者將這種臨床綜合征命名為SFSS。肝腫瘤切除術(shù)中，腫瘤的可切除性主要取決于是否可以獲得陰性切緣(R0切除)以及能否保留足夠的剩余肝體積。對于安全的殘留肝體積的探討目前仍無定論，但大致上，對于健康患者，75%的肝切除是安全的；對于化療或綜合治療后的肝腫瘤患者，殘留肝體積至少應(yīng)達(dá)到30%；對于合并肝硬化的患者，殘留肝體積至少應(yīng)達(dá)到 40% ~ 45%[4-7]。

隨著肝移植技術(shù)的發(fā)展，Emond等[8]首次報(bào)道了肝移植術(shù)后小體積供肝(small-for-size graft，SFSG)引起的受體嚴(yán)重肝功能不全，癥狀上包括持續(xù)高膽紅素血癥、凝血功能障礙、肝性腦病及大量腹水等一系列臨床綜合征。目前大部分肝移植中心采用供肝重量與受體體重比(graft-to-recipient weight ratio，GRWR)以及供肝體積 (graft volume，GV)與 受 體 標(biāo) 準(zhǔn) 肝 體 積 (standard liver volume，SLV)之比(GV/SLV)來衡量移植物大小。小體積供肝的GRWR不超過0.8%或GV/SLV小于40%[9-11]。

對于肝切除后肝功能衰竭和移植后SFSS的生理學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)研究顯示兩者的病理生理過程相似，因此目前將兩者均納入SFSS這一概念。除了殘余肝體積不足的原因，近年來大量研究關(guān)注殘肝的血流灌注問題。術(shù)后殘肝血管床急劇減少，但門靜脈灌注量無明顯變化，遂引起門靜脈壓力升高，門靜脈流速加快，對肝內(nèi)小靜脈和微循環(huán)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生巨大的正弦剪切應(yīng)力，直接引起肝血竇的充血及出血、富營養(yǎng)血液灌注、內(nèi)皮細(xì)胞激活以及肝竇周圍網(wǎng)狀纖維支架破壞等[12-13]。過高的灌注壓也會(huì)引起細(xì)菌異位，導(dǎo)致菌血癥和術(shù)后并發(fā)癥[14]。同時(shí)，由于肝的緩沖效應(yīng)，門靜脈高流量會(huì)引起肝動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致繼發(fā)性的缺血損傷[15-16]。從肝血流流域?qū)W說的角度，由于殘留肝體積較小，肝有效血管床明顯減少，但灌注的門靜脈直徑及血液量無變化，這就導(dǎo)致了高流速和高灌注壓力，從而造成肝淤血，即需要灌溉的土地減少，但河水水量卻沒有變化，大量水流沖擊灌注此片土地，引起了洪澇災(zāi)害。同時(shí)，門靜脈與肝動(dòng)脈可視為兩條并行灌注的河流，門靜脈灌注量過大也會(huì)反應(yīng)性地下調(diào)肝動(dòng)脈的流量[17]，這符合流域?qū)W說動(dòng)態(tài)臨床潛能的特點(diǎn)?；谶@一理念，筆者認(rèn)為“小肝綜合征”這一概念僅關(guān)注了殘余肝體積過小這一問題，而“過流量綜合征”的內(nèi)涵則更為全面，過流量既是小肝的后果，也是一系列臨床綜合征的直接誘因，既準(zhǔn)確描述了病理生理改變，也符合生物體動(dòng)態(tài)的生理變化規(guī)律。

3 流域?qū)W說視角下的入肝血流調(diào)節(jié)

多項(xiàng)研究表明，控制入肝血流可以減少過高流量對肝的直接損傷，如果將門靜脈視作一條河流，控制流量的方式可分為減少上游水流、分流上游水流和縮窄河道。依據(jù)此構(gòu)想，可設(shè)計(jì)SFSS的處理方式。

3.1 門靜脈限流技術(shù) 1)脾動(dòng)脈結(jié)扎或脾切除：脾是門靜脈血流的重要來源，多項(xiàng)研究表明自體肝移植過程中聯(lián)合行脾切除有利于降低門靜脈壓力，改善移植后血管順應(yīng)性，提高移植肝的存活率，并降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[18-19]。Yoshizumi 等[20]完成了113例活體肝移植手術(shù)，其中聯(lián)合脾切除44例，GV/SLV＜40%患者50例，同期行脾切除的患者中未出現(xiàn)高膽紅素血癥和頑固性腹水，其中大部分患者的門靜脈壓力及流量均明顯降低。未行脾切除是術(shù)后出現(xiàn)SFSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yao等[21]回顧了10年319例活體肝移植，發(fā)現(xiàn)對于血型不匹配和捐獻(xiàn)者年齡＞45歲這類高危情況，門靜脈壓力＞15 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)是術(shù)后出現(xiàn)SFSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其團(tuán)隊(duì)通過脾切除的方式將門靜脈壓力控制在15 mmHg以下，顯著減少了高?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)SFSS和早期移植物失功的情況。

Wang等[22]提出在活體肝移植術(shù)中行脾動(dòng)脈結(jié)扎用以減少術(shù)后頑固性腹水并增加肝動(dòng)脈血流量。但后續(xù)Ishizaki等[23]研究發(fā)現(xiàn)，采取脾動(dòng)脈結(jié)扎的肝移植患者，其移植物成活率低于脾切除組患者。因此，目前認(rèn)為脾動(dòng)脈結(jié)扎對于門靜脈血流的調(diào)節(jié)效果有限。Moon等[24]嘗試采取脾斷流術(shù)(即結(jié)扎離斷脾動(dòng)脈、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈和胃短動(dòng)脈)，其術(shù)后SFFS發(fā)生率與脾切除組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但門靜脈血栓、胰瘺和脾血管斷端出血的發(fā)生率顯著降低。

通過脾動(dòng)脈結(jié)扎或脾切除的方式對門靜脈血流及壓力進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法廣泛應(yīng)用于活體肝移植，近年來部分研究者在擴(kuò)大肝切除術(shù)中也開始嘗試進(jìn)行門靜脈血流調(diào)節(jié)。Sato等[25]和Schwartz等[26]報(bào)道擴(kuò)大肝切除術(shù)中聯(lián)合行脾動(dòng)脈結(jié)扎后患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。但此方向文獻(xiàn)較少，納入病例數(shù)不足，需進(jìn)一步研究。

2 ) 門靜脈口徑控制：從流域?qū)W說角度，類比于通過縮窄河道來降低水流量，如果可以控制門靜脈直徑，就可以調(diào)節(jié)門靜脈流量。2005年Saner等[27]完成了1例活體肝移植術(shù)，患者GRWR為0.8%，術(shù)中為了降低門靜脈流量，使用一種有止血功能的再生氧化纖維素網(wǎng)片行門靜脈包繞，嘗試控制門靜脈血流，但此患者術(shù)后仍出現(xiàn)肝功能衰竭表現(xiàn)，且沒有進(jìn)行門靜脈血流監(jiān)測，因此此方法效果存疑。Kohler等[17]使用聚四氟乙烯止血帶捆扎豬的門靜脈建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，可將門靜脈流量降至基線水平的70%，并測量擴(kuò)大肝切除后肝損傷指標(biāo)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組肝損傷指標(biāo)明顯下降。此方法的臨床應(yīng)用報(bào)道較少，主要困難在于要求門靜脈口徑控制物需可調(diào)節(jié)、可移除或吸收，術(shù)中術(shù)后需要便捷的監(jiān)測門靜脈血流量的方法，可能需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以尋求突破。

3.2 門靜脈分流技術(shù) 約有 40% 肝硬化患者伴有自發(fā)代償性的門體分流，且發(fā)生率隨肝硬化嚴(yán)重程度而增加[28]。部分有自發(fā)性門體分流的患者，在接受肝移植后由于流出道不暢等原因，出現(xiàn)分流量增多，即“竊血效應(yīng)”，導(dǎo)致術(shù)后移植物缺血性損傷和門靜脈血栓發(fā)生率升高。目前對于自發(fā)門體分流的處理仍有爭議。對于常規(guī)肝移植和肝切除術(shù)，一般認(rèn)為應(yīng)盡量結(jié)扎分流[29-30]。也有研究嘗試經(jīng)靜脈球囊逆行栓塞分流，以避免竊血效應(yīng)導(dǎo)致的移植物缺血[31]。部分專家認(rèn)為，對于GRWR＜0.8%、移植后門靜脈壓力＞20 mmHg的患者應(yīng)保留自發(fā)分流，以減少門靜脈高壓對肝造成的剪切力損傷[32]。Yoshizumi等[33]認(rèn)為約75%的未行分流結(jié)扎患者無明顯并發(fā)癥，且斷流術(shù)本身也會(huì)提高胰腺損傷、術(shù)后胰瘺、結(jié)扎血管再出血等風(fēng)險(xiǎn)。

為了限制過高的門靜脈壓力，提前將門靜脈血流進(jìn)行分流也是一種有效選擇。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)建立門體分流或腸系膜上靜脈-體循環(huán)分流可顯著降低門靜脈壓力并減輕剪切力對肝的損傷[34-35]。在臨床實(shí)踐中，Boillot等[36]最早于2002年嘗試行腸系膜上靜脈和上腔靜脈吻合，術(shù)后移植物存活良好。之后部分研究者也在嘗試行門體分流、限制性門體半分流、腸系膜下靜脈與左腎靜脈分流，提示可以有效控制門靜脈壓力[37-40]。

正如流域?qū)W說所強(qiáng)調(diào)的，對于過流量綜合征的認(rèn)識(shí)不能停留在靜止的解剖觀念上，要從功能代償、動(dòng)態(tài)變化的角度去理解。對于門靜脈分流技術(shù)，目前的主要問題在于以下幾點(diǎn)：1)難以選擇手術(shù)適應(yīng)證，患者是否需行分流需根據(jù)術(shù)前肝硬化狀態(tài)、剩余肝體積大小、切除或移植后門靜脈壓力、移植后肝流出道是否通暢等方面綜合考慮，在“過流量綜合征”與“竊血效應(yīng)”之間找到平衡點(diǎn)。2)目前仍沒有統(tǒng)一方法確定分流直徑，往往依賴醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，分流一旦完成則難以調(diào)整。3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于肝的再生和一些潛在流出道的開放，門靜脈的壓力在術(shù)后48 h左右基本可降至正常[41]，這時(shí)分流反而會(huì)造成灌注不足。

3.3 藥物控制門靜脈血流 通過藥物控制門靜脈血流的優(yōu)點(diǎn)是便捷且可逆，可以根據(jù)患者的狀態(tài)隨時(shí)停止用藥。普萘洛爾和生長抑素在肝硬化失代償期食管靜脈曲張出血的治療中被廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制即降低門靜脈壓力[42]。一些研究者嘗試在小體積肝移植動(dòng)物模型中輸注生長抑素，發(fā)現(xiàn)其可以降低術(shù)后早期肝血竇遭受的剪切力，保護(hù)肝血竇上皮細(xì)胞[43-44]。Troisi等[45]在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，生長抑素可降低門靜脈壓力梯度并保持肝動(dòng)脈血流。另外，前列腺素E1是一種具有肝保護(hù)作用的血管擴(kuò)張劑，多項(xiàng)研究表明門靜脈輸注前列腺素E1可通過減輕門靜脈微循環(huán)障礙預(yù)防小肝綜合征[46]。

3.4 圍術(shù)期血容量控制 通過控制入量、適當(dāng)利尿的綜合措施進(jìn)行圍術(shù)期血容量控制，可以有效降低中心靜脈壓和門靜脈壓力，達(dá)到減少術(shù)中肝靜脈出血、控制術(shù)后門靜脈高灌注的目的。對于已經(jīng)出現(xiàn)SFSS表現(xiàn)的術(shù)后患者，通過激進(jìn)的血容量控制策略結(jié)合大劑量人血白蛋白，可有效控制頑固性腹水，減小剩余肝負(fù)荷。

4 展望

肝血流流域?qū)W說視角下的肝解剖理論豐富了傳統(tǒng)Couinaud分段解剖理論，提出了肝內(nèi)血流相互聯(lián)通和動(dòng)態(tài)平衡的觀點(diǎn)。在移植物較小的肝移植和極限擴(kuò)大肝切除中，殘肝體積過小，肝血管床銳減，阻力增大，引起門靜脈過灌注，肝動(dòng)脈代償?shù)凸嘧?。隨著肝再生以及手術(shù)、麻醉引起的應(yīng)激反應(yīng)消退，肝動(dòng)脈攣縮緩解。這一病理生理過程中充分體現(xiàn)了實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)，因而旨在調(diào)控門靜脈灌注的方法均應(yīng)充分重視在這一動(dòng)態(tài)過程中實(shí)時(shí)調(diào)整的重要性。如對于擴(kuò)大性肝切除的患者，是否需進(jìn)行聯(lián)合脾切除或脾動(dòng)脈結(jié)扎，患者適應(yīng)證如何把握；是否有方法進(jìn)行術(shù)后的持續(xù)門靜脈壓力監(jiān)測，是否可以根據(jù)門靜脈壓力和流量在術(shù)后實(shí)時(shí)調(diào)控門體分流量；是否可以找到適合的材料或方法對門靜脈直徑進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整，即可調(diào)控的門靜脈包裹或捆扎方法等。這些問題亟待我們進(jìn)行下一步的研究工作以解答。