甲狀腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

廖紅明 王宇 何本超 顏風(fēng)波

(湖北省天門市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 天門 431700)

資料患者男性，76歲。因“漸進(jìn)性聲嘶半年，加重10 d”來我科就診。電子喉鏡檢查顯示右側(cè)聲帶固定，遂以“右側(cè)聲帶麻痹”收入我科。既往吸煙、飲酒史40余年。入院查體：頸前正中偏右側(cè)可觸及腫物，大小約4 cm×5 cm，可隨吞咽活動(dòng)，腫物與周圍組織界限不清，活動(dòng)欠佳。入院后行頸部CT平掃+增強(qiáng)掃描，結(jié)果顯示右側(cè)甲狀腺腫大，形態(tài)欠規(guī)則，團(tuán)塊狀低密度灶呈不均勻輕中度強(qiáng)化，病灶范圍約42 mm×38 mm×67 mm，甲狀腺包膜不完整，與鄰近食管界限欠清，鄰近頸部、右鎖骨上及上縱隔內(nèi)見多發(fā)結(jié)節(jié)性，考慮甲狀腺惡性腫瘤性病變，頸部、右鎖骨上及上縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大、轉(zhuǎn)移可能(圖1)。頸部CT顯示雙側(cè)Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)可見腫大淋巴結(jié)。完善術(shù)前相關(guān)檢查。甲狀腺彩色超聲顯示右側(cè)甲狀腺占位。甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查提示甲狀腺惡性腫瘤(類型不明)。血生化：甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)濃度89.74 ng/mL(↑)，促甲狀腺激素(TSH)濃度37.630 mIU/L(↑)。肝、膽、脾、胰彩超均未見轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷：①右側(cè)甲狀腺占位(惡性可能)；②右側(cè)聲帶麻痹。擬行甲狀腺全部切除術(shù)及雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中見右側(cè)甲狀腺不規(guī)則實(shí)質(zhì)性腫塊，大小約4 cm×5 cm，表面不光滑，與甲狀腺組織分界不清，右側(cè)部分喉返神經(jīng)受腫瘤侵及，無法剝離，右側(cè)食管及氣管部分受侵。切除腫瘤及右側(cè)部分喉返神經(jīng)，解剖并完整保留左側(cè)喉返神經(jīng)。切除腫物術(shù)中冷凍病理顯示右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。在與家屬溝通后行雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，右側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。故手術(shù)方式調(diào)整為甲狀腺全部切除術(shù)，雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，右側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后雙側(cè)頸部放置引流管引流。予以局部加壓包扎、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)鈣等對(duì)癥支持治療。術(shù)后病理結(jié)果顯示：右側(cè)甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，部分為小細(xì)胞癌，癌組織侵犯包膜及血管；左側(cè)甲狀腺未見癌細(xì)胞累及；頸前淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，左側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)及Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：CD56(+++)，CK19(++)，Galectin-3(-)，Ki-67(+25%)，CK(++)，CK5/6(-)，EMA(+)，嗜鉻素A(chromogranin A，CgA； +++)，SYN(+++)。病理結(jié)果詳見圖2。術(shù)后診斷：①右側(cè)甲狀腺小細(xì)胞NEC(T4N1bM0)；②右側(cè)聲帶麻痹。因甲狀腺NEC較少見，故組織全院多學(xué)科會(huì)診討論下一步治療方案。考慮腫瘤分化程度低，惡性程度高，建議待傷口愈合后轉(zhuǎn)入腫瘤科進(jìn)一步行放射治療(簡(jiǎn)稱放療)和化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)?；颊? d左右拆線出院，囑4周左右來院行放療和化療。半年后隨訪，甲狀腺彩超未見腫瘤復(fù)發(fā)。

圖1 術(shù)前頸部強(qiáng)化CT圖像 可見右側(cè)甲狀腺腫物。

圖2 術(shù)后病理檢驗(yàn)結(jié)果 A. 免疫組化顯示SYN(+++)；B. CgA(+++)；C. CD56(+++)；D.蘇木精-伊紅染色(×400)。

討論2010年世界衛(wèi)生組織和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)將所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)都視為惡性腫瘤，并根據(jù)細(xì)胞增殖和分化程度對(duì)其進(jìn)行分類[1]。NEN主要起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，由神經(jīng)外胚層以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞異質(zhì)分化形成[2-3]。根據(jù)組織來源不同可大致分為神經(jīng)源性和上皮源性兩類。NEC是一種罕見的腫瘤,發(fā)病率約為5.25/10萬[4]，主要見于胃、胰腺、腸和肺等部位[5-6]，原發(fā)于甲狀腺者極其罕見。甲狀腺NEC的主要組織類型為甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)，來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，惡性程度高，較分化型甲狀腺癌侵襲性更強(qiáng)，10年生存率為69%～89%[7]，占所有甲狀腺癌的2%～3%[8]。RET原癌基因是C細(xì)胞發(fā)揮功能必不可少的組成部分，可能由于RET基因突變激活酪氨酸激酶，從而導(dǎo)致C細(xì)胞的異常增殖，C細(xì)胞過度增殖形成結(jié)節(jié)樣C細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致NEN的發(fā)生[9]。NEN早期無特異性表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，由于腫瘤可侵犯喉、喉返神經(jīng)、氣管、食管等部位，部分患者可因吞咽及呼吸不暢、持續(xù)性聲音嘶啞以及咳嗽等癥狀而就診；同時(shí)由于腫瘤可分泌5-羥色胺、組胺以及其他血管活性物質(zhì)，可引起腹瀉、心慌、血壓偏高及甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，從而極易漏診[10]。

NEC根據(jù)組織形態(tài)可分為高分化、中分化以及低分化3類，其中低分化進(jìn)一步可分為小細(xì)胞、大細(xì)胞2類[11]。甲狀腺小細(xì)胞NEC臨床罕見，主要依靠病理免疫組化進(jìn)行診斷，常用的免疫標(biāo)志物為CD56、突觸素(synaptophysin，Syn)、CgA等。CD56是一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，表達(dá)于甲狀腺濾泡上皮及腎上腺的同型膜糖蛋白，其表達(dá)可能影響腫瘤細(xì)胞的遷移能力。某些惡性腫瘤具有轉(zhuǎn)移潛能，預(yù)后相對(duì)較差，而CD56的表達(dá)與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[12]。CgA 是一種可溶性糖蛋白，與激素和神經(jīng)肽共同儲(chǔ)存于大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元的分泌顆粒中，屬于嗜鉻蛋白家族中的一員。CgA通過胞吐作用參與肽激素的合成和分泌，是各種生物活性肽的前體，也是調(diào)節(jié)激素和神經(jīng)肽儲(chǔ)存及分泌的顆粒蛋白[13]，廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌嗜鉻細(xì)胞中，是評(píng)估和診斷NEN的良好標(biāo)志物。Syn是囊泡蛋白家族中的一員，是與突觸功能密切相關(guān)的一種膜蛋白。CD56、Syn、CgA均是NEN重要的免疫標(biāo)志物。本例患者免疫組化顯示CD56(+++)、CgA(+++)、SYN(+++)，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，故診斷為甲狀腺小細(xì)胞NEC。

甲狀腺小細(xì)胞NEC臨床罕見，既往多為個(gè)案報(bào)道，需與頸部其他神經(jīng)源性惡性腫瘤、惡性淋巴瘤鑒別。①神經(jīng)纖維肉瘤，可見梭形或卵圓形施萬細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)各異，頸部?？梢娊?jīng)久不愈的潰瘍，病理檢驗(yàn)可確診。②惡性淋巴瘤，診斷較為困難，主要依靠臨床表現(xiàn)和病理學(xué)檢查，可表現(xiàn)為不明原因淋巴結(jié)腫大以及周期性發(fā)熱，并且藥物治療無效。手術(shù)的主要目的是確定淋巴結(jié)的性質(zhì)，進(jìn)一步分型確診以確定下一步治療方案，原則上應(yīng)取完整標(biāo)本送病檢以明確診斷。甲狀腺髓樣癌與甲狀腺NEC均屬于NEN，甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細(xì)胞，與降鈣素的產(chǎn)生密切相關(guān)，而NEC與降鈣素?zé)o明顯相關(guān)性。

Fernández-ferreira等[5]和張作文等[14]分別報(bào)道了1例降鈣素陰性的甲狀腺NEC病例。降鈣素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是甲狀腺髓樣癌有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物[15]，降鈣素具有較高的靈敏度及特異度，對(duì)甲狀腺髓樣癌的診斷和鑒別診斷具有指導(dǎo)作用[16]。根據(jù)遺傳差異，甲狀腺髓樣癌可分為散發(fā)性和遺傳性2類，散發(fā)性較為多見，約占75%。典型甲狀腺髓樣癌的病理特征是，間質(zhì)內(nèi)可見淀粉樣物質(zhì)沉積，無濾泡及乳頭樣結(jié)構(gòu)，可與其他甲狀腺腫瘤相鑒別[17]。甲狀腺髓樣癌中可表達(dá)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CgA、CK、CEA等標(biāo)志物，通常TG陰性，其中最主要的標(biāo)志物是C細(xì)胞產(chǎn)物Calcitonin[18]。NEC的治療方式主要依據(jù)其分化程度而選擇，高分化NEC預(yù)后較好，較少轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)治療，而低分化NEC較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；與分化型甲狀腺癌不同，由于神經(jīng)內(nèi)分泌不濃縮放射性碘，對(duì)促甲狀腺激素不敏感，故術(shù)后暫不行131I治療，治療采用放療、化療為一體的綜合治療[11]。

通過本例患者，筆者體會(huì)如下。

1)重視術(shù)中冷凍病理結(jié)果。本例患者術(shù)中冷凍病理提示右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌。病理結(jié)果能夠?yàn)槭中g(shù)方式的選擇提供依據(jù)，當(dāng)術(shù)中病理結(jié)果與術(shù)者判斷相互矛盾時(shí)，建議與病理科溝通，在有條件的情況下再次取組織行冷凍病理檢驗(yàn)，減少漏診、誤診發(fā)生。

2)本例患者術(shù)中冷凍病理結(jié)果提示右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌，并且術(shù)中發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物與周圍組織粘連，惡性程度較高，術(shù)前影像學(xué)檢查顯示為雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)較重，故行雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于甲狀腺腫瘤，如懷疑惡性可能性較大，筆者建議常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，避免腫瘤殘留再次手術(shù)。

3)對(duì)于甲狀腺腫瘤侵犯喉返神經(jīng)引起聲帶麻痹，術(shù)中喉返神經(jīng)應(yīng)該如何處理，一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[19]。筆者認(rèn)為，如患者術(shù)前已經(jīng)出現(xiàn)聲帶完全麻痹，術(shù)中建議切除受侵犯的喉返神經(jīng)，同時(shí)需謹(jǐn)慎解剖對(duì)側(cè)喉返神經(jīng)，避免出現(xiàn)雙側(cè)聲帶麻痹引起呼吸困難；如患者術(shù)前聲帶處于不完全麻痹，術(shù)中應(yīng)盡可能分離并保留喉返神經(jīng)，最大可能恢復(fù)聲帶運(yùn)動(dòng)功能。

4)本例患者術(shù)前診斷右側(cè)甲狀腺腫物，術(shù)中冷凍病理顯示右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌，行右側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)符合手術(shù)原則。筆者認(rèn)為，健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否清掃應(yīng)辯證對(duì)待，如術(shù)中病理提示雙側(cè)甲狀腺癌，建議行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)及再次手術(shù)損傷喉返神經(jīng)的可能性，否則不宜盲目行健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

綜上所述，甲狀腺小細(xì)胞NEC臨床表現(xiàn)多樣，早期不易發(fā)現(xiàn)，預(yù)后差，應(yīng)行全身檢查，減少漏診發(fā)生，同時(shí)根據(jù)患者的個(gè)體狀況制訂相應(yīng)的治療方案，在延長(zhǎng)患者生命的前提下提高其生活質(zhì)量。