貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響

劉 俏 王婭琴 馮 萍

1.臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州學(xué)院附屬醫(yī)院）內(nèi)分泌科，浙江臺(tái)州 318000 2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院新生兒科，浙江臺(tái)州 318020

糖尿病腎病是最常見(jiàn)的糖尿病微血管幵發(fā)癥，現(xiàn)已成為糖尿病患者死亡的主要原因之一，腎小球和腎臟的微動(dòng)脈是糖尿病腎病的最主要病變部位[1]，病理特征為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增多，臨床表現(xiàn)以高血壓、水腫和晚期腎衰竭為主，早期臨床表現(xiàn)幵不明顯，若不及時(shí)治療，病情發(fā)展到后期階段，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果[2]。研究顯示，血管緊張素Ⅱ參與影響腎纖維化細(xì)胞基質(zhì)重塑，幵與腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。貝那普利作為臨床常用治療藥物，可通過(guò)擴(kuò)張腎小球毛細(xì)血管、抑制血管緊張素Ⅱ合成，達(dá)到改善腎小球?yàn)V過(guò)率（epidermal growth factor receptor，eGFR）、增加腎血流量、改善微循環(huán)的目的，發(fā)揮抑制糖尿病腎病進(jìn)展的臨床療效[3,4]。維生素D 的類(lèi)似物是帕立骨化醇，它們具有相同的生物活性[5]。尿微蛋白不經(jīng)過(guò)腎小球過(guò)濾屏障是腎小球微血管損傷的指標(biāo)之一[6]，腎小球過(guò)濾的提高可使尿白蛋白的排泄量增加，在腎組織學(xué)或結(jié)構(gòu)改變前檢測(cè)出尿白蛋白，本研究探討貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月至2021 年8 月于臺(tái)州市中心醫(yī)院就診的糖尿病腎病患者126 例，根據(jù)治療方案不同分為貝那普利組和聯(lián)合組，每組各63 例，其中男60 例，女66 例，年齡42～85 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《糖尿病腎病病證結(jié)合診療指南》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)過(guò)糖尿病基礎(chǔ)治療以后，血糖控制良好；③無(wú)精神疾病的患者；④無(wú)原發(fā)性高血壓、心臟病的患者；⑤近期未服用腎毒性藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎血管性高血壓患者；②各種難以治療的水腫患者；③患有原發(fā)性高血壓、心臟病的患者；④心肌梗死、感染以及腎炎等其他導(dǎo)致尿微量白蛋白增多的疾病患者；⑤惡性腫瘤患者。貝那普利組中，男31 例，女32 例，平均年齡（66.68±13.96）歲；聯(lián)合組中，男33 例，女30 例，平均年齡（66.85±14.03）歲。兩組患者一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)臺(tái)州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理學(xué)審批號(hào)：2021L-12-07）。

1.2 方法

兩組患者入院后均予以飲食控制、降糖、降壓及抗凝等常觃基礎(chǔ)治療。貝那普利組給予貝那普利片（生產(chǎn)單位：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292，觃栺：5mg）治療，5mg/次，1 次/d。聯(lián)合組給予貝那普利片、帕立骨化醇注射液（生產(chǎn)單位：北京泰德制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213094，觃栺：1ml:5μg）聯(lián)合治療，靜脈滴注，0.04～0.1μg/(kg·次)，2d/次。貝那普利片用法用量與貝那普利組保持一致，兩組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腎功能指標(biāo)、尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率分別于兩組患者入院當(dāng)日、治療3 個(gè)月后抽取外周空腹靜脈血3ml，高速離心（3000 轉(zhuǎn)/min，離心半徑5cm）處理，-80℃低溫保存，待檢。采用BK-280 全自動(dòng)生化分析儀（山東博科科學(xué)儀器有限公司）對(duì)eGFR、尿素氮（blood ureanitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、β2 微球蛋白（β2-microglobuin，β2-MG）水平進(jìn)行檢測(cè)。采用放射免疫法檢測(cè)尿微量蛋白、尿白蛋白水平。首先收集兩組患者的尿液，均留取當(dāng)晚22:30 至次日6:30 的8 小時(shí)尿液，將尿液混勻計(jì)算其尿量，收取的尿液標(biāo)本在第2 天用Micral-Test 試紙和DCA2000 分析儀測(cè)定，幵且用放射免疫法測(cè)定初始尿微量蛋白、尿白蛋白質(zhì)量的濃度，最后計(jì)算尿微量蛋白、尿白蛋白的排泄率。

1.3.2 低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）果糖胺水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平進(jìn)行檢測(cè)，其中固相抗原是特異性抗原和固相載體連接以后所形成的，將抗原和雜質(zhì)洗凈以后，再將等待檢測(cè)的 LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的血清進(jìn)行稀釋?zhuān)纬煽贵w復(fù)合物。洗滌后，固相載體上只剩下特定抗體，加入標(biāo)記抗體酶標(biāo)抗抗體與固相復(fù)合物中的抗體結(jié)合，使抗體被酶標(biāo)記。洗滌后，固體載體上的酶量表示特定抗體的量，添加底物顯色，通過(guò)顏色深度分析LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的水平。

1.3.3 臨床療效 治療3 個(gè)月后，根據(jù)患者腎功能情況和血糖水平對(duì)其臨床癥狀改善程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，幵使用痊愈、顯效、有效和無(wú)效4 個(gè)等級(jí)來(lái)對(duì)其進(jìn)行劃分。其中痊愈代表患者治療后頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等臨床癥狀全部消失；顯效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等臨床癥狀得到緩解；有效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀減輕；無(wú)效為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀減輕與治療前相比沒(méi)有明顯的變化；惡化為頭痛、肌肉萎縮、低血壓、頭暈等癥狀沒(méi)有得到緩解甚至比治療前更為嚴(yán)重?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者不良反應(yīng)情況，即頭痛、低血壓、頭暈發(fā)生情況，幵進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用重復(fù)測(cè)量資料對(duì)治療前后進(jìn)行比較，做重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與貝那普利組比較，聯(lián)合組eGFR 水平較高，BUN、Scr、β2-MG 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（ ）

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比（ ）

2.2 尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較

治療前，兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組尿微量蛋白、尿白蛋白水平均低于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較（，mg/L）

表2 兩組患者尿微量蛋白、尿白蛋白水平比較（，mg/L）

2.3 LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較

治療前，兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組HDL-C 水平均高于貝那普利組，LDL-C、VLDL-C、果糖胺水平均低于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較（，mmol/L）

表3 兩組患者LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺水平比較（，mmol/L）

2.4 治療有效率比較

聯(lián)合組的治療總有效率高于貝那普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝15.915，P＜0.001），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療有效率比較［n (%)］

2.5 用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組的不良反應(yīng)略率高于貝那普利組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.790，P=0.181），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n (%)］

3 討論

糖尿病腎病是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量且會(huì)危及生命的慢性幵發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制目前還不明確[8,9]，由于血管內(nèi)皮和基底膜的通透性增加，白蛋白漏出過(guò)多，腎小球基底膜變厚，最終發(fā)生腎小球硬化而引起腎衰竭[10]。貝那普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，屬于糖尿病腎病臨床常用藥物，對(duì)腎小球血管血壓、外周血管阻力具有良好改善作用，可通過(guò)控制蛋白外滲達(dá)到減輕腎臟損傷的治療目的[11,12]。帕立骨化醇和維生素D 類(lèi)似物的作用相同，可以抑制循環(huán)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，進(jìn)而對(duì)腎臟起到保護(hù)的作用。因此在本研究中分析貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)糖尿病腎病患者尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平的影響。

eGFR 是指單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成濾液的量，通過(guò)自我調(diào)節(jié)腎血液流量來(lái)控制生物體的腎小球過(guò)濾，以確保機(jī)體泌尿功能的正常進(jìn)行[13]。BUN 是人體內(nèi)含氮物質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，由氨和二氧化碳通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)而成，主要隨著尿液排出，腎小管中的尿素被引入腎皮質(zhì)中可以提高其滲透濃度，促使水分從腎小管中滲透，最后再回到身體中利用[14]。Scr 是內(nèi)源肌酐，是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，它可以通過(guò)脫水反應(yīng)而釋放到血液中，幵通過(guò)尿液排出體外[15]。β2-MG 是人體內(nèi)的有核細(xì)胞，在正常情況下能夠經(jīng)過(guò)腎小球自由濾過(guò)，但是絕大部分會(huì)在近段被腎小管吸收，所以在尿中含量會(huì)非常少。在本研究中，貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇可以有效改善患者的eGFR、BUN、Scr、β2-MG 水平，增強(qiáng)患者的腎功能。

檢測(cè)糖尿病腎病的重要指標(biāo)是尿微量蛋白，它有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病和早期干預(yù)以延緩其發(fā)展，降低其嚴(yán)重程度[16,17]。尿白蛋白是血漿中一個(gè)非常重要的蛋白質(zhì)，健康人尿液中的尿白蛋白濃度很低，但是糖尿病腎病患者的尿白蛋白會(huì)進(jìn)入尿液，使得尿白蛋白的濃度持續(xù)升高。本研究結(jié)果顯示，貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇可有效降低尿微量蛋白、尿白蛋白的排泄率水平，改善患者病情。

LDL-C 是血清總膽固醇通過(guò)離心以后形成的一個(gè)小分子結(jié)構(gòu)，如果血液中LDL-C 濃度升高，它將沉積于心、腦等部位的動(dòng)脈壁內(nèi)，逐漸形成動(dòng)脈樣硬化性斑塊，阻塞相應(yīng)的血管[18]。HDL-C 是血清中顆粒密度最大的一組脂蛋白，主要在肝臟合成，一般通過(guò)檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇的含量來(lái)反映高密度脂蛋白水平，它的功能是轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂和膽固醇，以及膽固醇和其他脂類(lèi)，進(jìn)而與蛋白質(zhì)結(jié)合,在血液中運(yùn)輸脂蛋白復(fù)合體[19]。VLDL-C 主要由肝臟合成，其重要的功能是運(yùn)輸內(nèi)源合成的三酰甘油。果糖胺是血漿中的蛋白質(zhì)與葡萄糖非酶糖化過(guò)程中形成的高分子酮胺，它的濃度與血糖水平成正相關(guān)幵保持相對(duì)穩(wěn)定[20]。本研究顯示，貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇可以降低LDL-C、VLDL-C、果糖胺水平，提高HDL-C 水平，使得患者病情得到有效緩解。

綜上所述，通過(guò)貝那普利聯(lián)合帕立骨化醇能有效改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀，降低患者的尿微量蛋白、尿白蛋白排泄率水平，提高患者的腎功能，改善LDL-C、HDL-C、VLDL-C、果糖胺的水平，控制病情發(fā)展，臨床治療效果較好，值得臨床推薦。但因本研究樣本納入較少，研究數(shù)據(jù)可能存在偏倚，需增加樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。