斑禿合并特應(yīng)性皮炎免疫學(xué)特性及治療研究進展

陳 靜 張守民

河南省人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，鄭州，450003

斑禿是一種臨床常見的自身免疫性疾病，過去認為主要是由Th1炎癥反應(yīng)介導(dǎo)。斑禿患者特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率明顯升高，基因組易感位點和細胞因子激活研究也發(fā)現(xiàn)Th2通路參與斑禿發(fā)病，提示斑禿與特應(yīng)性皮炎可能有共同的免疫途徑。本綜述總結(jié)了合并特應(yīng)性皮炎的斑禿的臨床特點和免疫學(xué)研究進展。

1 斑禿患者特應(yīng)性皮炎的患病率顯著升高

斑禿雖然與很多過敏性疾病和自身免疫性疾病相關(guān)，但是其中尤為突出的是特應(yīng)性皮炎。劉巨永[1]對55例中國兒童斑禿患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，有15例共患特應(yīng)性皮炎。Conic等[2]對美國360多家醫(yī)院組成的26個主要醫(yī)療保健網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析顯示，3510名18歲以下的斑禿患者共患病率最高的是特應(yīng)性皮炎，占17.4%。韓國一項納入了871例斑禿患者的研究顯示，早發(fā)型(青春期前)斑禿最常見的共病是特應(yīng)性皮炎[3]。Kridin等[4]通過美國衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)對51561例斑禿患者和51410名健康人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)斑禿患者中特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率為3.9%，顯著高于健康人。以上研究提示，無論納入樣本量的大小，不同種族的斑禿患者，特應(yīng)性皮炎的共病率最為顯著，尤其在兒童和早發(fā)型斑禿患者中。Barahmani等[5]對2055例斑禿的研究發(fā)現(xiàn)，局限性斑禿共患特應(yīng)性皮炎的有107例，占比13.2%；全禿為54例，占比17.4%；普禿為114例，占比13.6%，提示相對于輕型斑禿，重度斑禿合并特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險更高。

2 合并特應(yīng)性皮炎的斑禿的臨床特點

斑禿與特異性皮炎臨床表現(xiàn)均為炎癥性皮膚病，都有瘙癢的癥狀，雖然程度有所不同。外界因素尤其是精神方面的因素比如焦慮、抑郁等應(yīng)激狀態(tài)對兩種疾病都有誘發(fā)加重的作用[6,7]。一項研究分析了12例合并特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的SALT和EASI評分，發(fā)現(xiàn)兩者具有顯著的相關(guān)性，隨著特應(yīng)性皮炎的緩解，斑禿也會同時得到改善[8]。

斑禿和特應(yīng)性皮炎皮下組織中均有大量淋巴細胞浸潤，肥大細胞和嗜酸粒細胞是過敏性疾病的重要效應(yīng)細胞，參與了特應(yīng)性皮炎的發(fā)病過程，在斑禿患者毛囊間質(zhì)和毛囊周圍，也有肥大細胞和嗜酸粒細胞的浸潤，參與斑禿的發(fā)病過程[9,10]。用于治療特應(yīng)性皮炎的抗組胺藥物也用于斑禿的治療[11]。

絲聚蛋白基因突變是特應(yīng)性皮炎發(fā)病的高風(fēng)險因素[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，基因突變導(dǎo)致的絲聚蛋白表達缺陷也是重型斑禿的重要危險因素之一[13]。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)絲聚蛋白在斑禿患者表皮和毛囊表達的蛋白質(zhì)和信使RNA水平均比正常對照組明顯降低，而且這種降低在脫發(fā)面積大、病程長和有指甲改變的斑禿患者中更明顯，提示絲聚蛋白缺乏可能參與斑禿的發(fā)病，并和斑禿的嚴重程度有一定的相關(guān)性[14]。

3 合并特應(yīng)性皮炎的斑禿的免疫機制機制研究

斑禿和特應(yīng)性皮炎具有相似的遺傳背景[15]。一項針對1702例斑禿患者和1723名對照組的全基因組關(guān)聯(lián)分析表明IL-13是斑禿的重要易感位點[16]。另一項來自土耳其的研究顯示，IL-4基因的多態(tài)性可能是斑禿的危險因素[17]。伴隨著這兩項研究的發(fā)現(xiàn)，Th2軸的兩個關(guān)鍵的細胞因子IL-4、IL-13也被發(fā)現(xiàn)與斑禿相關(guān)，還有作為特應(yīng)性皮炎嚴重程度指標的胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)被發(fā)現(xiàn)在輕型斑禿患者中表達相對較低，但在全普禿和普禿中表達較高，檢測TARC或可作為斑禿患者病情發(fā)展的一項指標[18]。鞏毓剛等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IL-4表達較高的斑禿病人，在局部免疫治療后效果較差，提示我們有Th2炎癥反應(yīng)的斑禿治療策略也需要進行改變。

斑禿皮損部位的免疫病理也提示Th2型免疫反應(yīng)參與斑禿的發(fā)病。斑禿皮損部位的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示，除了Th1/IFN-γ的升高，也伴隨Th2相關(guān)因子的升高[20]。此外，一項斑禿皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的研究顯示，與非皮損部位相比，Th2相關(guān)標記物IL-13、CCL17和CCL18在治療前上調(diào)，治療后下調(diào)[21]。

近年來一些研究根據(jù)內(nèi)表型的不同，把特應(yīng)性皮炎被分為內(nèi)源性和外源性。內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎的特征是血清IgE值正常、皮膚屏障功能正常、Th2型細胞因子IL-4、IL-5和IL-13表達水平低，IFN-γ表達水平高。外源性特應(yīng)性皮炎的特征是血清IgE增高、皮膚屏障功能異常、Th2型細胞因子IL-4、IL-5和IL-13表達水平高[22,23]。研究發(fā)現(xiàn)不合并特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的IFN-γ+/IL-4+CD4+T細胞和IFN-γ+/IL-13+CD4+T細胞的比率高于合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者，合并內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的IFN-γ+/IL-13+CD8+T細胞比值顯著高于合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者[8]。提示合并特應(yīng)性皮炎與不合并特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的免疫狀態(tài)不同，合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的細胞因子平衡向Th2型免疫發(fā)生了偏移。

4 合并特應(yīng)性皮炎的斑禿的治療進展

同為炎癥性皮膚病，相比于銀屑病和特應(yīng)性皮炎，斑禿的治療手段是嚴重不足的。對大量不能自發(fā)緩解和與精神心理因素相關(guān)的斑禿患者來說，尚無FDA批準的治療藥物。輕度患者可以采用局部免疫療法和皮損內(nèi)治療，重度患者通常需要系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，也會嘗試免疫抑制劑，但停藥后迅速復(fù)發(fā)以及嚴重的副作用均限制了長期使用[6,11]。

度普利尤單抗是一種針對IL-4受體α亞基的單克隆抗體，通過阻斷IL-4和IL-13的信號通路從而阻斷Th2型炎癥反應(yīng)[24]，是第一個用于治療重度特應(yīng)性皮炎的生物制劑。最近的一些研究報道顯示，度普利尤單抗在治療特應(yīng)性皮炎期間，既有可能誘發(fā)或加重斑禿，也有可能緩解斑禿。

Mitchell等[25]報道了一例特應(yīng)性皮炎患者隔周皮下注射300 mg度普利尤單抗，5周后出現(xiàn)一過性斑禿。Penzi等[26]報道了一例特應(yīng)性皮炎伴全禿的患者隔周皮下注射300 mg度普利尤單抗，11個月后意外發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎和全禿均明顯改善。Darrigade等[27]報道了一例重度特應(yīng)性皮炎合并普禿的患者，血IgE升高明顯。采用度普利尤單抗治療，首次600 mg皮下注射，之后半個月注射300 mg，治療3個月后特應(yīng)性皮炎明顯改善，同時頭發(fā)開始再生，第6個月頭發(fā)幾乎完全恢復(fù)。Carnicle[28]等報道了一例自幼患嚴重特應(yīng)性皮炎的42歲女性患者，5年前曾發(fā)生斑禿，局部注射類固醇后消退。采用度普利尤單抗治療AD四個月后，顳頂部、枕部出現(xiàn)重度彌漫性斑禿，Dupilumab治療4個月后，出現(xiàn)脫發(fā)，由于AD改善明顯，患者選擇繼續(xù)治療，同時肌注射曲安奈德(1 mg/kg)，2個月后頭發(fā)完全恢復(fù)。迄今為止，已有文獻報道度普利尤單抗治療后16例斑禿改善、13例誘發(fā)或者加重斑禿的案例，誘發(fā)或者加重的案例中，度普利尤單抗治療與斑禿發(fā)生的時間間隔為2天～28個月，除了2例停用，其他都繼續(xù)使用度普利尤單抗治療，所有患者在3周至6個月內(nèi)均出現(xiàn)毛發(fā)再生。

對于在度普利尤單抗治療期間斑禿同時改善的現(xiàn)象，有學(xué)者認為可能的原因是長期中重度AD患者體內(nèi)Th2信號異常增強，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量減少，其功能上向Th2表型轉(zhuǎn)化，分泌IL-13。度普利尤單抗阻斷Th2通路后，恢復(fù)了調(diào)節(jié)性T細胞的正常功能和數(shù)量，毛發(fā)再生[29]。合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者在度普利尤單抗治療后斑禿同時改善進一步證實了這點。6名合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者在度普利尤單抗治療6個月后，EASI評分和SALT評分同時顯著下降，療效最佳的EASI評分從30降到0.5，SALT評分從100降到42，趨化因子受體CXCR3和CCR4分別被用作Th1/Tc1和Th2/Tc2的替代標記物，合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者CXCR3/CCR4比率明顯低于合并內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者，而治療后CCR4的數(shù)量明顯下降[8]，提示合并外源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者的免疫狀態(tài)向Th2偏移。

而度普利尤單抗治療后出現(xiàn)斑禿的患者，往往是病程較短或者并發(fā)晚發(fā)性或內(nèi)源性特應(yīng)性皮炎的斑禿患者，其免疫狀態(tài)沒有明顯的Th2偏移，與調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和功能沒有明顯的相關(guān)性，度普利尤單抗治療后，Th2通路被抑制，導(dǎo)致Th1通路信號放大，誘導(dǎo)斑禿發(fā)生[25]。也有學(xué)者認為度普利尤單抗治療后發(fā)生的斑禿不是真正的斑禿，而且斑禿樣藥物皮炎，其證據(jù)是頭皮組織病理檢查顯示除了斑禿表現(xiàn)外，還有與經(jīng)典斑禿不同的非典型表現(xiàn)，如皮脂腺萎縮，角質(zhì)形成細胞凋亡，真皮中伴明顯海綿水腫的漿細胞浸潤以及表皮角化不全和海綿水腫[30]。與接受TNF-a抑制劑治療的患者中發(fā)現(xiàn)的脫發(fā)現(xiàn)象和病理表現(xiàn)類似[31]。因此，作者認為至少在合并特應(yīng)性皮炎的斑禿患者，度普利尤單抗是很有潛力的治療藥物，治療過程中出現(xiàn)的斑禿或斑禿樣皮炎是少見的不良反應(yīng)，而且經(jīng)過治療后可以逆轉(zhuǎn)，不需要中止治療。

斑禿發(fā)病相關(guān)的IL-2，IL-15，IFN-γ等細胞因子和特應(yīng)性皮炎相關(guān)的IL-4、IL-13、IL-22、IL-31和IFN-γ等都可以通過刺激JAK-STAT信號通路完成炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，JAK抑制劑可以同時抑制這兩條信號通路的細胞因子，臨床上常用的JAK1/3抑制劑托法替尼、JAK1/2巴瑞替尼在特應(yīng)性皮炎和斑禿中均有良好表現(xiàn)[32,33]。斑禿合并特應(yīng)性皮炎的共病患者使用JAK抑制劑也是較為理想的選擇。

5 小結(jié)

綜上所述，斑禿與特應(yīng)性皮炎有密切聯(lián)系，互為潛在危險因素。合并特應(yīng)性皮炎的斑禿患者病情重且對治療抵抗。斑禿發(fā)病過程中，不僅有Th1/IFNγ參與，Th2型免疫反應(yīng)也參與其中，Th2型免疫反應(yīng)或為斑禿與特應(yīng)性皮炎相互作用的關(guān)鍵因素。度普利尤單抗和JAK抑制劑對合并特應(yīng)性皮炎的斑禿的治療效果，提示進一步闡明不同細胞因子通路在斑禿疾病表型中的作用，選擇窄靶向治療可以獲得更好的療效和更高的安全性。