中西醫(yī)結(jié)合治療新型冠狀病毒肺炎療效和安全性的Meta分析

王 躍，宋 麗，付 丹，萬玲玲，錢 凱

宜春學(xué)院醫(yī)學(xué)院(江西 宜春 336000)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)作為冠狀病毒一員，可以在人、畜之間傳播，并感染人類和多種鳥類以及哺乳動(dòng)物[1]。2019年12月底，在我國湖北省武漢市出現(xiàn)了多例有華南海鮮市場暴露史的不明原因新型肺炎，后經(jīng)病毒學(xué)家查明是由SARS-CoV-2病毒感染所致的新型冠狀病毒肺炎(Novel coronavirus pneumonia，NCP)[2]。2月11日，WHO將其命名為“COVID-19”。如今，新冠肺炎已在全球范圍內(nèi)大肆傳播，幾乎每個(gè)國家都很難幸免。截至2022年3月10日，全球確診新冠肺炎超4.5億；死亡人數(shù)超過600萬[3]。在COVID-19爆發(fā)前的近一個(gè)世紀(jì)里，全球總共爆發(fā)過兩次由冠狀病毒引起的流行性疾病，一種是嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)；另一種則是中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)，其病死率極高，給人類帶來災(zāi)難性后果[4]。

當(dāng)前西醫(yī)針對COVID-19只有一種藥物組合包即Paxlovid，除此之外，只能進(jìn)行一些常規(guī)的對癥支持療法，包括抗感染，輔助通氣和糖皮質(zhì)激素等[5]?，F(xiàn)有證據(jù)表明[6]，與單純西醫(yī)或中醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療對COVID-19患者療效更佳，安全性也更強(qiáng)。新冠肺炎爆發(fā)以來，對其研究較少，且研究樣本量少，未能充分證明綜合中醫(yī)和西醫(yī)療法對新冠肺炎的療效和安全性，且結(jié)局指標(biāo)不一，對臨床治療指導(dǎo)存在一定的局限性。本研究納入了中西醫(yī)結(jié)合治療對新冠肺炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)以及隊(duì)列研究，使用Meta分析系統(tǒng)總結(jié)中西醫(yī)結(jié)合療法的有效性及安全性，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和思路。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方、PubMed、Embase、CBM等數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站收集文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2021年6月20日，中文檢索主題詞為：“西醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“新型冠狀病毒肺炎”“新冠肺炎”。英文檢索主題詞為：“NCP”“SARA-COV-2”“COV-2019”“traditional Chinese medicine”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：COVID-19，年齡≥18周歲；②對照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療；③治療組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療(包括中藥湯劑、中成藥或中藥復(fù)方)；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率；臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽、乏力)消失率和消失時(shí)間；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(LYM%、WBC、CRP)；藥物不良反應(yīng)(腹瀉、惡心和嘔吐、肝損傷、食欲不振)；肺炎轉(zhuǎn)重率、CT好轉(zhuǎn)率；⑤研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)和隊(duì)列研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①摘要、病例報(bào)告、動(dòng)物和細(xì)胞試驗(yàn)、綜述;②試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)局不完整且無法獲取全文；③重復(fù)發(fā)表；④文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低；⑤治療組采用干預(yù)措施并非西藥和中醫(yī)藥結(jié)合治療的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位研究員獨(dú)立使用Endnote X 9.1嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀論文主題、摘要和全文篩選納入16篇文獻(xiàn)。預(yù)先通過Excel設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)表格提取相關(guān)信息，包括作者、研究地區(qū)和時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)按照《Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊》進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，內(nèi)容主要條目包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配方案隱藏、盲法使用、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚；每一條目均采用“低風(fēng)險(xiǎn)”(Low)“高風(fēng)險(xiǎn)”(High)“不清楚”(Unclear)來評估；隊(duì)列研究按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)用于評估其質(zhì)量[7]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。對二分類變量用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)表示，兩者都以效果大小和95%可信區(qū)間(CI)證明。進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性統(tǒng)計(jì)。若I2<50%或P>0.1研究同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索情況根據(jù)搜索策略初步獲得相關(guān)研究1 921篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)發(fā)表12篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要排除不符合文獻(xiàn)1 879篇，初步篩選可能合格的文章42篇，通讀全文后最終納入6篇RCT試驗(yàn)，10篇隊(duì)列研究，文獻(xiàn)篩選過程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的基本特征本文納入16篇文獻(xiàn)[8-23]，納入研究的樣本量共1 320位患者。除1項(xiàng)[23]未表明研究時(shí)間范圍外，研究時(shí)間為2020年1-3月。有4項(xiàng)研究[12,15,17-18]沒有提供特定的中藥復(fù)方藥物和中成藥。其中研究干預(yù)組為中藥復(fù)方藥物(清肺透瀉扶正方)。其他研究為中成藥(如金花清感顆粒、甘草酸二胺腸溶膠囊、透解祛瘟顆粒、熱炎寧合劑、疏風(fēng)解毒膠囊、連花清瘟顆粒)。對照組使用的藥物為阿比多爾，利巴韋林和糖皮質(zhì)激素類等常規(guī)抗病毒和抗感染藥物，此外治療組患者均接受基礎(chǔ)的對癥治療，如吸氧、營養(yǎng)支持等。納入研究的基本特征信息見表1。

2.3納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評價(jià)納入的RCT[9-11,19-20,23]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)表進(jìn)行評估，其中段璨等[10]因有失訪ITT分析，偏倚風(fēng)險(xiǎn)相對較高，納入數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，還需關(guān)注其異質(zhì)性的程度是否影響結(jié)果；圖2為風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖。表3為非隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究[8,12-18,21,22]偏倚風(fēng)險(xiǎn)表，應(yīng)用NOS進(jìn)行評估，其中5篇回顧性分析評分結(jié)果為6～7分文獻(xiàn)質(zhì)量較高，見表2。

2.4結(jié)果分析

2.4.1 總有效率 共納入4項(xiàng)研究[8,11,19,23]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療的總有效率，采用固定效應(yīng)模型，治療組和對照組療效相比同質(zhì)性較好，中西醫(yī)結(jié)合治療總有效率高于單用西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27，95%CI(1.14，1.41)，P<0.000 1]，見圖3。

2.4.2 主要癥狀消失率 共納入5項(xiàng)研究[8-10,14,21]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對COVID-19患者主要癥狀消失率的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著提高主要癥狀消失率[RR=1.40，95%CI(1.23,1.60)，P<0.000 01]。不同癥狀亞組分析結(jié)果顯示，發(fā)熱消失率[RR=1.29，95%CI(1.09,1.53)，P=0.003]、咳嗽消失率[RR=1.56，95%CI(1.19,2.05)，P=0.001]、乏力消失率[RR=1.48，95%CI(1.18,1.85)，P=0.000 6]中西醫(yī)治療效果均優(yōu)于單獨(dú)使用西藥常規(guī)治療，見圖4。

2.4.3 主要癥狀消失時(shí)間 共納入6項(xiàng)研究[8,12,16,18,19,21]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19患者主要癥狀消失時(shí)間。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療與單用西醫(yī)治療相比較，主要癥狀消失時(shí)間明顯縮短[MD=-1.2，95%CI(-1.60，-0.80)，P<0.000 01]。不同亞組分析表明，其中發(fā)熱消失時(shí)間[MD=-1.39，95%CI(-1.85，-0.94)，P<0.000 01]和乏力消失時(shí)間[MD=-1.13，95%CI(-2.03，-0.23)，P=0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中西醫(yī)結(jié)合治療效果更有優(yōu)勢；咳嗽消失時(shí)間[MD=-0.89，95%CI(-2.07，-0.28)，P=0.14],見圖5。

2.4.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 共納入6項(xiàng)研究[9,11,16,20,22,23]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19患者的實(shí)驗(yàn)室檢查。采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，除WBC值[MD=0.47，95%CI(-0.09，1.03)，P=0.1]。LYM%[MD=2.46，(-0.42，5.34)P=0.09]和CPR[MD=-8.77，(-12.51，-5.03)]，且中西醫(yī)治療組C反應(yīng)蛋白和淋巴細(xì)胞百分比恢復(fù)均優(yōu)于對照組(P<0.05),見圖6和圖7。

2.4.5 肺炎轉(zhuǎn)重率 共納入7項(xiàng)研究[8,10-14,18]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對患者的肺炎轉(zhuǎn)重率。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療組肺炎轉(zhuǎn)重率明顯低于對照組[RR=0.35，95%CI(0.21，0.57)，P<0.000 1]，見圖8。

2.4.6 CT好轉(zhuǎn)率 共納入8項(xiàng)研究[8-9,11,15,16,18-20]報(bào)告了中西醫(yī)結(jié)合治療對患者的CT好轉(zhuǎn)率。采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，治療組肺部炎癥吸收率高于對照組[RR=1.20，95%CI(1.09，1.31)，P=0.000 1]，見圖9。

2.4.7 安全性分析 有6個(gè)研究[10,12,14,16,19,23]報(bào)告了治療的相關(guān)不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心和嘔吐、藥物過敏和肝功能損傷等。其余10個(gè)研究報(bào)道在治療期間，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；Meta分析結(jié)果提示：治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

2.5發(fā)表偏倚對納入文獻(xiàn)的CT好轉(zhuǎn)率進(jìn)行偏倚分析，漏斗圖表現(xiàn)為不對稱，呈偏態(tài)發(fā)布，提示納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚,見圖10。

3 討論

當(dāng)前對于COVID-19的研究雖然眾多，但其致病機(jī)制并不明確，且SARS-CoV-2病毒屬于單股正鏈RNA病毒，其在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制模式復(fù)雜，易產(chǎn)生變異株，很難對其有針對性的研發(fā)特效藥物。西醫(yī)采取對癥治療和基本常規(guī)的輔助治療，如給予抗病毒藥物(洛匹那韋或利托那韋)、抗感染藥物(莫西沙星)以及激素類藥物，并無針對病毒本身的化學(xué)藥物。

COVID-19在中醫(yī)學(xué)中屬于“濕毒疫”，其臨床致病特點(diǎn)以“寒、濕、毒、熱、淤、虛”為主[24]。病位主要在肺，其次在脾胃和衛(wèi)表。中醫(yī)在疫情防治中的經(jīng)驗(yàn)豐富，《黃帝內(nèi)經(jīng)》在《素問·刺法論篇七十二》就曾提出“黃帝曰：余聞五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似，不施救療，如何可得不相移易者？岐伯曰：不相染者，正氣存內(nèi)，邪氣可干，避其毒氣，天牝從來，復(fù)得其往，氣出于腦，即不邪干?！秉c(diǎn)明了防疫的要點(diǎn)：首先要“避其毒氣”，也就是現(xiàn)代提倡的戴好口罩從源頭隔絕病毒，阻斷病毒的傳播；其次“正氣存內(nèi)，邪氣可干”強(qiáng)調(diào)正氣的重要性，增強(qiáng)自身免疫力，抵御病毒入侵機(jī)體。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能夠通過調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，從而阻斷外界有害感染源對機(jī)體的侵襲及減輕臨床癥狀[25]。

本文共納入16項(xiàng)研究，Meta分析顯示，與單獨(dú)使用西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19可以顯著提高治療總有效率、CT好轉(zhuǎn)率，縮短退熱、乏力及咳嗽的時(shí)間，降低肺炎轉(zhuǎn)重率以且安全性較高；但本文分析結(jié)果還存在一定的局限性：一是研究樣本較少，且納入回顧性研究較多，漏斗圖顯示可能存在發(fā)表偏倚；二是納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法存在缺陷，如未告知分配隱藏、隨機(jī)方法以及是否使用盲法等。三是本文未根據(jù)疾病的輕重緩急加以亞組分析，且各研究存在方藥劑量與劑型不一，不同患者與不同方藥可能臨床療效不一。

綜上可知，中醫(yī)藥與西藥綜合治療優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療，其臨床治療效果和安全性均有所提高，對于臨床用藥具有一定的指導(dǎo)意義。中西醫(yī)結(jié)合治療潛力巨大，未來還需要更完整的且高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)來驗(yàn)證中西醫(yī)結(jié)合治療對于新型冠狀病毒肺炎的治療效果。