長(zhǎng)鏈非編碼RNA-心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本在急性心肌梗死中作用的研究進(jìn)展

全濟(jì)坤，關(guān)坤萍

急性心肌梗死起病急、發(fā)展迅速，是內(nèi)科的主要急癥之一。我國(guó)急性心肌梗死發(fā)病率和死亡率逐年增加[1]，且呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。近年來(lái)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)在心血管疾病中的作用受到了廣大學(xué)者的關(guān)注，數(shù)百種lncRNA已證實(shí)在心血管疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[2]?，F(xiàn)就心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本(myocardial infarction association transcript，MIAT)在急性心肌梗死中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIAT概述

MIAT是定位于人染色體22q12.1上的一種lncRNA，全長(zhǎng)30 051 bp，也稱為non-coding RNA2或Gomafu，最早由日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行命名，共4個(gè)轉(zhuǎn)錄本[3-4]。MIAT屬于核保留lncRNA，位于新的亞核域中，呈點(diǎn)狀分布在整個(gè)核中，與核基質(zhì)有關(guān)，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，通過選擇性剪接產(chǎn)生10多種亞型[5]。MIAT主要表達(dá)于心肌細(xì)胞和腎臟細(xì)胞，具有調(diào)控蛋白質(zhì)合成的功能[6]。MIAT與多種疾病密切相關(guān)，如冠心病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[7]。在腫瘤中可作為癌基因促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)腫瘤均有相關(guān)報(bào)道[8]。

2 MIAT與急性心肌梗死診斷

目前，肌鈣蛋白(cTn)是診斷急性心肌梗死的指標(biāo)。與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物比較，lncRNA穩(wěn)定、檢測(cè)靈敏度高，可作為心血管疾病診斷的補(bǔ)充指標(biāo)[9]。

MIAT可作為急性心肌梗死的診斷標(biāo)志物[10]。與非急性心肌梗死病人比較，急性心肌梗死病人血漿MIAT增加；缺血癥狀出現(xiàn)后3h內(nèi)MIAT迅速升高至2倍，并在6 h達(dá)到峰值，有利于監(jiān)測(cè)急性心肌梗死病人心肌狀況；受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示，MIAT與cTnT具有相同的診斷價(jià)值[11]。一項(xiàng)研究顯示，急性心肌梗死病人外周血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源的MIAT mRNA水平高于健康對(duì)照者(1.5±0.1與1.0±0.1，P=0.002)[9]。一項(xiàng)對(duì)212例急性心肌梗死病人和218名健康對(duì)照組研究顯示，MIAT基因啟動(dòng)子rs5752375和rs9608515與急性心肌梗死有關(guān)，有助于早期診斷急性心肌梗死[12]。老年急性心肌梗死病人血清MIAT高表達(dá)，可能與心肌損傷有關(guān)，與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性心肌梗死的發(fā)生有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。ST段抬高型心肌梗死病人外周血MIAT水平低于非ST段抬高型心肌梗死病人[14]。

3 MIAT的作用機(jī)制

lncRNA參與急性心肌梗死發(fā)展的多個(gè)過程，包括心肌細(xì)胞凋亡、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死后心室重構(gòu)及炎癥反應(yīng)等[15]。沉默lncRNA MIAT表達(dá)通過下調(diào)miR-10a-5p介導(dǎo)的早期生長(zhǎng)應(yīng)答因子2，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而減輕心肌梗死后心肌損傷[10]。MIAT可能作為一種競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA，通過海綿化miR22-3p上調(diào)死亡相關(guān)蛋白激酶2表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[16]。在H9c2心肌細(xì)胞中，沉默MIAT通過下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB軸，緩解炎癥和氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，從而減輕心肌細(xì)胞損傷[17]。MIAT可能通過miRNA調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、炎癥蛋白生成及抑制細(xì)胞自噬等，參與疾病發(fā)生發(fā)展[18]。盡管MIAT在急性心肌梗死中的作用機(jī)制尚未明確，在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究越來(lái)越多，動(dòng)脈粥樣硬化是急性心肌梗死的主要原因。Ye等[19]研究顯示，沉默MIAT可抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，增加斑塊穩(wěn)定性；MIAT敲除可促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞；MIAT作為miRNA海綿，通過作用miR-149-5p，正向調(diào)節(jié)抗吞噬分子CD47表達(dá)。心肌梗死后心室重構(gòu)病理學(xué)特點(diǎn)包括心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大等[20]。多項(xiàng)研究表明，MIAT與心肌肥厚密切相關(guān)[21]。MIAT可作為miR-93[22]、miR-150[23-24]、miR-144[25]參與心肌肥厚的發(fā)生。小鼠心肌梗死模型中，MIAT顯著上調(diào)，具有促纖維化作用，通過siRNA敲除內(nèi)源性MIAT可減少心臟纖維化，改善心臟功能，揭示了MIAT在心肌梗死中的作用機(jī)制[26]。

綜上所述，MIAT可能為一種新型的診斷急性心肌梗死的分子生物學(xué)標(biāo)志物。有關(guān)lncRNA靶向藥物治療的相關(guān)研究主要集中在各種腫瘤，今后可進(jìn)一步挖掘MIAT作為心血管疾病治療靶點(diǎn)的潛力，研發(fā)安全有效的治療藥物。