新型冠狀病毒肺炎與心肌損傷研究進(jìn)展

宋小剛,湯吉超綜述，陳永清審校

0 引 言

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在世界范圍內(nèi)大流行，其病原體2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，是一種高度傳染性的呼吸系統(tǒng)病毒。COVID-19的臨床表現(xiàn)雖然以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但也可并發(fā)嚴(yán)重的心肌損傷，尤其是在患有心血管疾病的患者中，其病情重，死亡率高。因此，了解COVID-19對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷及可能機(jī)制，有助于治療患者，降低死亡率。

1 COVID-19與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin converting enzyme-2，ACE-2)

2019-nCoV感染細(xì)胞的過程，首先是其尖峰蛋白被切割成兩個(gè)亞單位S1和S2，在細(xì)胞絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)介導(dǎo)下，S1與細(xì)胞膜上的ACE-2受體結(jié)合，從而進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等[1]。ACE-2可直接作用于血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，使其分解產(chǎn)生Ang 1-7，Ang 1-7通過與Mas受體結(jié)合而發(fā)揮擴(kuò)張血管、抗增殖和抗氧化應(yīng)激的作用。Oudit等[2]研究表明，血漿ACE-2濃度升高與心功能不全、合并房顫、快心室率、低收縮壓等疾病惡化指標(biāo)有相關(guān)性。因此，測(cè)定血漿Ang Ⅱ和ACE-2水平及活性可間接評(píng)估COVID-19患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)狀態(tài)并指導(dǎo)治療。

應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blocker，ARB)抑制RAAS可能導(dǎo)致ACE-2水平增加，而ACE-2是2019-nCoV的功能性受體，COVID-19患者應(yīng)用ACEI或ARB是否會(huì)增加COVID-19感染率，目前仍有爭(zhēng)議。Kreutz等[3]研究表明在有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者中不建議停用ACEI或ARB。

2019-nCoV與ACE-2結(jié)合可能導(dǎo)致ACE-2降解或脫落而表達(dá)降低，導(dǎo)致Ang II降解減少和Ang II受體(AT1R)活化增加，從而RAAS過度激活，誘導(dǎo)COVID-19心肌炎癥反應(yīng)和損傷。在COVID-19患者中應(yīng)用ACEI或ARB，可能會(huì)減少病毒導(dǎo)致的ACE-2下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)Ang II降解，減少AT1R活化，在治療中的發(fā)揮有益作用。

2 心肌損傷的危險(xiǎn)因素

2.1 血液指標(biāo)心臟標(biāo)志物(如高敏肌鈣蛋白)的血清水平高于99%參考上限，或心電圖和超聲心動(dòng)圖有新的異常(如異常Q波、室壁運(yùn)動(dòng)異常等)，則診斷為急性心肌損傷[4]。Li等[5]研究表明，年齡>70歲，C反應(yīng)蛋白>100 mg/L，乳酸脫氫酶>300 U/L，乳酸>3 mmol/L是COVID-19心肌損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)研究[6-9]均表明，年齡、高敏肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、D-二聚體、血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞介素-6、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、血肌酐和降鈣素原的升高是心肌損傷、病情危重和死亡的預(yù)測(cè)因素。

2.2 合并疾病Guan等[10]研究表明，心血管疾病是重癥COVID-19的一個(gè)危險(xiǎn)因素。20%～30%的COVID-19住院患者出現(xiàn)心肌損傷，合并心血管疾病的患者發(fā)生率更高(55%)[11]。Richardson等[12]研究表明，COVID-19患者出現(xiàn)心肌損傷最常見的合并疾病是高血壓(57%)、肥胖(42%)和糖尿病(34%)。Grasselli等[13]研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)心肌損傷的COVID-19患者中68%存在合并疾病，包括高血壓(49%)、心血管疾病(21%)、高膽固醇血癥(18%)或糖尿病(17%)。Wang等[14]研究表明，COVID-19心肌損傷最常見的合并疾病是高血壓(15%～30%)。

Guo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19患者中，無合并疾病且肌鈣蛋白正常者的死亡率為7.6%，肌鈣蛋白升高者的死亡率為37.5%，而合并其他疾病時(shí)，肌鈣蛋白升高者的死亡率為69.4%。中國(guó)疾病控制和預(yù)防中心發(fā)布的報(bào)告指出，COVID-19合并其他疾病者的死亡率明顯高于無合并癥者，與無合并癥者(0.9%)相比，患有心血管疾病(10.5%)、糖尿病(7.3%)或高血壓(6%)的COVID-19住院患者的病死率較高。

心血管疾病、高血壓等既是重癥COVID-19和死亡率的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也預(yù)測(cè)著較高的心肌損傷發(fā)生率。重癥患者心肌損傷發(fā)生率比非重癥患者高約13倍[15]?？赡苡捎诨A(chǔ)慢性病，心肌組織對(duì)病毒損傷的敏感性增加或?qū)Σ《镜囊赘行栽黾?，?dǎo)致存在合并疾病的患者更容易出現(xiàn)心肌損傷。同時(shí)，重癥COVID-19患者心肺功能失代償，導(dǎo)致氧合減少，低氧血癥又加重了心肌損傷[16]。

3 心肌損傷的臨床表現(xiàn)

多項(xiàng)研究表明，COVID-19導(dǎo)致嚴(yán)重的急性心肌損傷，出現(xiàn)包括心功能不全、心肌病、心律失常和急性心力衰竭等并發(fā)癥，急性心肌損傷的范圍可從無癥狀的肌鈣蛋白升高到暴發(fā)性心肌炎和心源性休克[6,10,17-18]。Puntmann等[19]納入100名COVID-19康復(fù)者，78%的患者核磁共振成像檢測(cè)到心肌損傷，60%的患者出現(xiàn)心肌炎癥、水腫和/或彌漫性心肌纖維化，表現(xiàn)為左心室和/或右心室射血分?jǐn)?shù)減低，左心室容積和質(zhì)量增高。Guo等[11]納入187例COVID-19患者，肌鈣蛋白升高者較肌鈣蛋白正常者更容易出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(57.7%vs11.9%)、惡性室性心律失常(11.5%vs5.2%)、急性凝血功能障礙(65.8%vs20.0%)和急性腎損傷(36.8%vs4.7%)等并發(fā)癥，且死亡率明顯升高(59.6%vs8.9%)。

3.1 心律失常除缺氧、發(fā)熱或敗血癥引起的竇性心動(dòng)過速外，還出現(xiàn)了室性和房性心律失常。COVID-19患者心律失常的總發(fā)生率為16.7%，入住ICU的患者(44.4%)高于非ICU患者(8.9%)[14]。Guo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，住院期間室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)的總發(fā)生率為7%。在一項(xiàng)納入700名COVID-19患者的研究中，1.3%發(fā)生心臟驟停，3.6%發(fā)生心房顫動(dòng)，1.3%發(fā)生明顯的緩慢性心律失常，1.4%發(fā)生非持續(xù)性室性心動(dòng)過速[20]。Richardson等[12]納入的4250名COVID-19患者中6%出現(xiàn)了QTc延長(zhǎng)(QTc> 500 ms)。心律失常的高發(fā)生率可能是由于COVID-19患者心肌細(xì)胞水腫、膜電位不穩(wěn)定、電解質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)紊亂以及炎癥應(yīng)激所致。

3.2 心肌炎病毒感染心肌可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓和低心排血量，心臟核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性室壁增厚和水腫，甚至類似Takotsubo綜合征樣改變[21-23]。Tavazzi等[24]報(bào)道心內(nèi)膜活檢顯示心肌炎癥反應(yīng)，心肌內(nèi)發(fā)現(xiàn)2019-nCoV病毒顆粒，伴局限性心肌細(xì)胞壞死，這表明2019-nCoV可直接感染心肌細(xì)胞導(dǎo)致心肌炎癥。但Fox等[25]分析了10例COVID-19死亡病例，心肌組織中無明顯淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，提示病毒可能并非直接侵犯心肌。因此，目前尚不清楚心肌炎是由病毒直接損傷所致還是由炎癥反應(yīng)引起的。

3.3 心力衰竭Chen等[26]分析了113名COVID-19死亡病例，表明除急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥外，急性心臟損傷(77%)和心力衰竭(49%)是最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。Zhou等[6]報(bào)道COVID-19住院患者23%合并心力衰竭，幸存者12%并發(fā)心力衰竭，死亡者52%并發(fā)心力衰竭。繼發(fā)于ARDS、肺血栓栓塞癥或病毒介導(dǎo)的血管內(nèi)皮和平滑肌組織損傷，導(dǎo)致肺血管阻力升高，可能導(dǎo)致右心室擴(kuò)張和功能障礙[27]，使用呼氣末正壓通氣也可能惡化心臟功能。

3.4 心肌缺血和心肌梗死研究表明，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ACE-2，2019-nCoV可以感染內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定或破裂[28-29]。同時(shí)，血液高凝狀態(tài)和全身炎癥反應(yīng)也可能引起斑塊不穩(wěn)定和破裂，導(dǎo)致1型心肌梗死。ARDS、呼吸功能衰竭引起的低氧血癥，敗血癥引起的發(fā)熱、心動(dòng)過速和心功能惡化等加重心肌缺血，誘發(fā)2型心肌梗死。

3.5 血栓形成多個(gè)尸檢研究表明，在COVID-19死亡患者中，微血管和大血管血栓形成的發(fā)生率較高，尤其是在肺循環(huán)中[25,30-31]。肺栓塞是最常見的血栓性并發(fā)癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的右心功能衰竭。也可能出現(xiàn)深靜脈置管和體外循環(huán)中血栓形成，以及動(dòng)脈血管閉塞，如急性心肌梗死和腦梗死等[32-33]。血栓形成的原因可能有多方面：炎癥因子如IL-6、IL-8和TNF-α可促進(jìn)凝血，甚至血栓形成；缺氧通過增加血液粘稠度促進(jìn)血栓形成，也可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子依賴的信號(hào)通路增加了血液凝固性[34]；2019-nCoV介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮炎癥，可產(chǎn)生過量凝血酶，抑制纖維蛋白降解，引發(fā)血栓形成[35]。臥床制動(dòng)，凝血因子、纖維蛋白原的增加和中性粒細(xì)胞胞外陷阱的存在共同導(dǎo)致患者的高凝狀態(tài)[36]。

4 心肌損傷的可能機(jī)制

4.1 病毒直接損傷ACE-2在心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，這為病毒直接損傷心肌細(xì)胞提供了可能[37]。Sharma等[38]研究表明，2019-nCoV可直接進(jìn)入多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞并在其中復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致感染72 h后心肌細(xì)胞死亡。但有病理學(xué)報(bào)道[39]，在心肌細(xì)胞中沒有觀察到病毒顆粒。Lindner等[40]分析了39份COVID-19尸檢報(bào)告，認(rèn)為2019-nCoV最有可能的定位不是在心肌細(xì)胞中，而是侵入心肌組織的間質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中。目前，病毒是否可以直接損傷心肌細(xì)胞仍需要更多的證據(jù)。

4.2 缺氧COVID-19引起肺泡氣體交換障礙，導(dǎo)致ARDS、呼吸衰竭、低氧血癥，產(chǎn)生呼吸性酸中毒甚至代謝性酸中毒，誘導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基，損傷心肌細(xì)胞。在Chen等[41]研究中，約76%的感染者存在低氧血癥。缺氧導(dǎo)致鈣離子流入心肌細(xì)胞，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[17]。缺氧還可誘發(fā)線粒體損傷和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致乳酸和其他代謝物產(chǎn)物堆積，加重心肌細(xì)胞損傷；同時(shí)，缺氧導(dǎo)致心臟代償性泵血加快，誘發(fā)或加劇了心功能不全和心力衰竭。

4.3 細(xì)胞因子風(fēng)暴COVID-19發(fā)病后約7～10 d會(huì)出現(xiàn)大量細(xì)胞因子釋放過程(細(xì)胞因子風(fēng)暴)，導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，常誘發(fā)急性心力衰竭、血栓栓塞、腎衰竭、休克和多器官衰竭[4,6,11,17,42]。由于T-輔助細(xì)胞1(Th1)和T-輔助細(xì)胞2(Th2)反應(yīng)失衡，組織中包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-10等炎癥因子水平顯著升高[4,6,41]。同時(shí)，TNF-α、干擾素誘導(dǎo)蛋白(IP)-10、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-1α、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等炎癥標(biāo)志物也明顯升高[4,6,42]。由于細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥反應(yīng)，心肌細(xì)胞損傷或凋亡增加，冠脈斑塊穩(wěn)定性降低，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

4.4 應(yīng)激反應(yīng)尤其在重癥患者中，過度的情緒反應(yīng)，如焦慮、恐懼等誘發(fā)兒茶酚胺大量釋放，高血漿兒茶酚胺含量具有直接的心肌毒性，可導(dǎo)致血壓升高、冠脈血管痙攣、微循環(huán)障礙、灌注降低、心律失常甚至心源性猝死。同時(shí)，發(fā)熱也可激活交感神經(jīng)，引起心肌耗氧量增加，進(jìn)一步加重心肌損傷。

4.5 保護(hù)性因素下降

4.5.1 ACE-2下調(diào)2019-nCoV與ACE-2結(jié)合導(dǎo)致其下調(diào)，ACE-2的下調(diào)導(dǎo)致具有擴(kuò)張血管作用的Ang 1-7生成減少，心臟保護(hù)作用減弱。同時(shí)，Ang Ⅱ過度釋放，導(dǎo)致心動(dòng)過速、血壓升高、心肌細(xì)胞肥大等，可能會(huì)加速心血管疾病的進(jìn)展和惡化[43]。

4.5.2 內(nèi)皮功能障礙心血管疾病及其危險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖、吸煙等，引起內(nèi)皮功能障礙[44]，或者2019-nCoV感染血管內(nèi)皮細(xì)胞[35]，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡，內(nèi)皮完整性喪失和通透性增加，促進(jìn)血栓形成[45]。同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素產(chǎn)生減少和活化血小板的血栓烷合成增加，均可促進(jìn)血栓形成，而血栓可能進(jìn)一步損害內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮炎癥和功能障礙。

4.6 藥物不良反應(yīng)治療COVID-19及并發(fā)癥的藥物中，阿奇霉素和羥氯喹可增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，如QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室速和心源性猝死[46]。氯喹可能會(huì)增加心肌細(xì)胞去極化時(shí)間和浦肯野纖維不應(yīng)期，導(dǎo)致房室結(jié)及傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙，甚至發(fā)生阿-斯綜合征；干擾素可能會(huì)影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能，導(dǎo)致心律失常以及心肌缺血和心肌病；洛匹那韋/利托那韋可能引起心動(dòng)過緩[47]。

5 結(jié) 語

2019-nCoV感染引起COVID-19，同時(shí)也可能造成心肌損傷。合并心血管疾病、高血壓等增加了心肌損傷的發(fā)生率，臨床上可能出現(xiàn)心律失常、心肌炎、心力衰竭、心肌梗死及血栓事件。心肌損傷的機(jī)制可能有病毒的直接損傷、缺氧、細(xì)胞因子風(fēng)暴、應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)性因素的下調(diào)和藥物不良反應(yīng)等，這些可能機(jī)制還需要在臨床實(shí)踐中以及動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)和修正。盡管具體機(jī)制尚未完全了解，但是從重癥COVID-19中康復(fù)的患者心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)可能還持續(xù)存在，有必要繼續(xù)監(jiān)測(cè)這些患者的心臟健康問題。同時(shí)進(jìn)行更多的研究來揭開COVID-19相關(guān)心肌損傷的分子機(jī)制，并開發(fā)針對(duì)COVID-19心肌損傷的有效篩查和治療干預(yù)措施。