心房顫動與腸道菌群的相關(guān)性研究進展

李彎，謝東明，吳海平，謝家和

（1.贛南醫(yī)學(xué)院，贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)中心，贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，贛州 341000）

心房顫動是由多種因素引起的室上性心律失常，發(fā)病率及死亡率均較高[1]。 目前世界范圍內(nèi)成年人AF 患病率約2%～4%， 由于靜止性AF 的存在，全球可能低估了AF 的患病率，近年來AF 的住院率在不斷上升[2]。 AF 的危險因素包括高齡、高血壓、糖尿病、心力衰竭、不良的生活方式等[3]，其癥狀從無癥狀到胸痛、心慌、惡心、眩暈和乏力等;AF左房極易形成血栓， 存在血栓脫落并導(dǎo)致卒中可能，影響生存質(zhì)量及壽命[3]。因此AF 預(yù)防及治療顯得尤為重要。目前對于AF 的治療主要包括預(yù)防血栓栓塞、控制節(jié)律及心率、管理危險因素。

腸道菌群（Gut Microbiome GM）或其代謝產(chǎn)物與宿主進行信息傳遞，在免疫穩(wěn)態(tài)、生殖、發(fā)育、代謝等發(fā)揮重要作用， 也與心血管疾病息息相關(guān)[4]。在近期研究中已有關(guān)于GM 及其代謝物與AF 關(guān)系的研究，本文主要對AF 與GM 及其代謝產(chǎn)物之間的聯(lián)系及其可能的機制進行綜述。

1 心房顫動

1.1 發(fā)病機制 AF 的具體發(fā)病機制仍在探索之中，異位局灶放電是觸發(fā)AF 的常見原因，心房重塑是AF 維持的底物；心房電—解剖重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)均與AF 的發(fā)生相關(guān)[5]。心房肌細胞異質(zhì)性傳導(dǎo)與心房擴張、 心肌纖維化是心房電—解剖重塑特征。動物實驗及臨床研究均觀察到AF 發(fā)作時交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的失衡， 心房交感及副交感神經(jīng)失衡引起心房電—解剖重塑[6]。 高頻刺激心房心外膜自主神經(jīng)叢可導(dǎo)致心房多部位有效不應(yīng)期離散度增加，直接觸發(fā)AF[7]。 心肌纖維化會引起異質(zhì)性傳導(dǎo)，引起折返回路形成，在解剖重構(gòu)的基礎(chǔ)上引發(fā)電重構(gòu)，共同引起AF[8]。 近年來炎癥在AF 形成中的作用逐漸被揭示，AF 在心房重構(gòu)過程中也會誘發(fā)炎癥， 促進AF 維持， 形成所謂的“AF產(chǎn)生AF”現(xiàn)象[9]。研究表明C-反應(yīng)蛋白（C-Reactive Protein CRP）＞3.41 mg/L 可以預(yù)測AF 的發(fā)生，且陣發(fā)性AF 的CRP 低于持續(xù)性AF[10]。 CRP 與心肌細胞膜表面的磷脂酰膽堿結(jié)合而影響Na+-Ca2+交換，引起心肌電生理改變[11]。 炎癥還可調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和縫隙連接蛋白， 它們可以觸發(fā)心房異質(zhì)性傳導(dǎo)，致折返回路形成; 且促心肌纖維化轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming Growth Factor-β1 TGF-β1）/smad信號通路也由炎癥途徑介導(dǎo)[12]，提示炎癥不僅參與誘發(fā)AF 且與AF 的持續(xù)相關(guān)。

1.2 危害及治療 AF 使卒中的風險增加5 倍， 同時加速與腦卒中無關(guān)的癡呆，引發(fā)焦慮抑郁，減少壽命[13]。因此，需要針對AF 患者的綜合治療方法來減少卒中、HF 及死亡率。 AF 的綜合治療主要包括預(yù)防血栓栓塞、控制癥狀即心室率及節(jié)律控制及管理危險因素；節(jié)律及心率的控制相輔相成，藥物治療是臨床最常用手段；藥物治療無效時，可以選擇消融房室結(jié)或安裝起搏器控制心率及導(dǎo)管消融控制節(jié)律[14]。口服抗凝藥物可以明顯降低血栓栓塞風險， 但仍有栓塞事件及導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)可能，因此需要探索治療AF 的新靶點，改善患者預(yù)后。

2 腸道菌群（Gut Microbiome GM）及其代謝產(chǎn)物

2.1 概述 人體腸道內(nèi)微生物種類及數(shù)量繁多，是人體第二大基因庫。 大部分GM 集聚于結(jié)腸，超過95%的微生物為共生的專性厭氧菌， 以厚壁菌，擬桿菌，變形桿菌、放線菌門為主，還有一些潛在致病菌如大腸桿菌[4]。GM 與機體處于平衡狀態(tài)，致病因素干擾菌群穩(wěn)態(tài)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生；GM 失衡表現(xiàn)為微生物多樣性下降，例如，共生厭氧菌減少，致病菌過度生長； 同時可以改變及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)與代謝，誘發(fā)肥胖、HTN 和DM，以上均為AF 的危險因素，提示GM 失衡可能間接導(dǎo)致AF[15]。 此外GM 代謝產(chǎn)物脂多糖(Lipopolysaccharide LPS)、三甲胺N- 氧化物(trimethylamine-Noxide，TMAO)、短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids，SCFAs)、膽酸等也可能誘發(fā)AF 并參與其進展[16]。

2.2 GM 與AF 危險因素 （1）高血壓(Hypertension HTN) HTN 及HTN 前期分別使AF 的風險增加2.6、1.7 倍[17]。 Vermond 等[18]研究發(fā)現(xiàn)收縮壓每增加10 mmHg 則AF 發(fā)病風險增加1.11 倍。 HTN 患者腸道菌群中益生菌減少，產(chǎn)丁酸鹽菌群減少；丁酸鹽可以維持腸粘膜屏障功能， 阻止LPS 入血[19]；且HTN 患者鏈球菌、 腸球菌豐度增加與AF 患者相似[20]；此外HTN 致使左心室舒張功能減退、左房擴張[17]。由此推斷腸道菌群失調(diào)與高血壓引起左房重構(gòu)可能共同誘發(fā)AF。（2）糖尿?。―iabetes Mellitus DM）糖尿病患者有35%至60%的可能發(fā)展為AF[21]。Larsen 等[22]在2010 年首次發(fā)現(xiàn)DM 患者和對照組腸道菌群之間存在差異性。 降糖藥物可以使DM患者的腸道微生物群中產(chǎn)SCFAS 的細菌減少，而丁酸鹽可以誘導(dǎo)胰高血糖素樣肽分泌， 進一步促進胰島素分泌降低血糖[23]。 高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、縫隙連接蛋白重構(gòu)、晚期糖基化產(chǎn)物表達增多促進心房纖維化可能與AF 相關(guān)[24]。 腸道菌群可能通過高血糖引起AF。 （3）心力衰竭（Heart Failure HF） 慢性HF 患者腸道中志賀氏桿菌等致病菌及真菌數(shù)量增加，腸道通透性增加，導(dǎo)致致病菌移位及增加內(nèi)毒素血癥可能性， 從而導(dǎo)致機體發(fā)生炎癥反應(yīng)[25]；HF 患者循環(huán)中TMAO 升高引起心肌纖維化[26]。 此外，慢性HF 引起左房壓力升高及左房擴張導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，誘發(fā)AF[27]。 （4）阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnoea OSA） AF 風險與OSA 的嚴重程度成正相關(guān)[28]。OSA 引起間歇性缺氧可導(dǎo)致心房纖維化、下調(diào)心房連接蛋白43[29]；間歇性缺氧引起腸道菌群紊亂，具有促炎特性瘤胃球菌及厚壁菌增加，厭氧菌減少，使腸粘膜緊密連接蛋白下降，通透性增加，升高循環(huán)中內(nèi)毒素水平，誘發(fā)心肌炎癥反應(yīng)[30]，可能間接增加AF 的風險。（5）肥胖體質(zhì)指數(shù)每增加1 kg/m2，AF 風險的增加5%[31]。肥胖與高脂肪飲食相關(guān)， 高脂飲食促進腸道中革蘭氏陰性菌增殖及增加腸粘膜通透性， 導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥引發(fā)炎癥反應(yīng)[32]。脂肪組織在心房心肌細胞中浸潤及其旁分泌效應(yīng)可加劇心肌纖維化進程，促進心房結(jié)構(gòu)重塑，增加AF 的易感性[31]。

2.3 腸道菌群與心房顫動

2.3.1 AF 患者腸道微生物群的變化 越來越多研究表明， 腸道菌群與多種心血管疾病相關(guān)。 最近Zuo 等[20]通過宏基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AF 患者腸道菌群出現(xiàn)失調(diào)，益生菌減少，有害菌增加；例如糞腸桿菌、硬壁菌門、薩特菌豐度明顯減少;相反，瘤胃球菌、布勞特氏菌、糞芽孢菌、鏈球菌和腸球菌等更加豐富。 腸球菌以共生狀態(tài)定居于人體腸道，能夠產(chǎn)生細胞溶素，具有致病的可能性，可導(dǎo)致心內(nèi)膜炎、菌血癥等[33]。 同時研究還發(fā)現(xiàn)AF 呈現(xiàn)以擬桿菌為主的腸型，缺乏普氏桿菌[34]。 而普氏桿菌是一種具有抗炎特性且能產(chǎn)生丁酸的共生細菌，其缺乏會加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥等[35]。 金珊珊等[36]通過定量檢測AF 患者腸道雙歧桿菌含量發(fā)現(xiàn)，AF 患者腸道雙歧桿菌豐度明顯下降；雙歧桿菌屬于腸道益生菌，可以產(chǎn)生丁酸、乳酸維持腸粘膜屏障功能。一項以12 名持續(xù)性AF超過12 月與8 名持續(xù)性AF 小于12 月為研究對象的研究表明兩組GM 存在顯著差異。持續(xù)時間較短的AF 患者丁酸梭菌豐度增加， 但嗜熱桿菌、厭氧菌、屎腸球菌豐度下降[20]。Zuo 等[37]另一項研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF 與持續(xù)性AF 患者腸道微生物無明顯差異。

2.3.2 代謝產(chǎn)物在AF 中的作用

（1）LPS 腸道中革蘭陰性菌裂解后釋放LPS。當腸道屏障受損時，LPS 通過門靜脈進入血液循環(huán)， 與免疫細胞表面的toll 樣受體 （Toll-Like Receptor TLR）結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥因子釋放，增加機體炎癥反應(yīng)[38]。 Zhang 等[39]研究表明血清高水平的LPS 誘導(dǎo)NLR 家族Pyrin 域蛋白3 （NLR Family Pyrin Domain Containing 3 NLRP3） 炎癥小體表達上調(diào)， 心肌細胞NLRP3 炎性小體信號增強可促進AF。 炎癥還通過介導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷、活化血小板、激活凝血系統(tǒng)等機制引起AF 高凝狀態(tài)[40]。 LPS 激活內(nèi)皮細胞TLR4，促進內(nèi)皮細胞釋放血管性生長因子及凝血因子VIII； 同時LPS 激活細胞內(nèi)Caspase-11 及磷脂酰絲氨酸， 磷脂酰絲氨酸可以激活組織因子（Tissue Factor TF）及凝血因子VIII、增加凝血酶的釋放，從而啟動外源性凝血系統(tǒng)，促進血栓形成[38]。

（2）TMAO TMAO 是腸道細菌代謝人體內(nèi)甲基供體類化合物磷脂酰膽堿的產(chǎn)物。 攝入含有三甲胺(trimethylamine，TMA)的食物如肝臟、蛋黃、紅肉等，經(jīng)腸道菌群代謝及肝臟轉(zhuǎn)化形成TMAO。 研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整AF 其他危險因素， 循環(huán)TMAO 水平越低，AF 發(fā)生風險也越低[41]。 動物實驗研究表明TMAO 可以激活p65 核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factorkappa B p65 NF-κB) 通路促使促炎因子白介素-6(interleukin-6 IL-6)、IL-1β 和 腫 瘤 壞 死 因 子-α（Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α） 的表達上調(diào),從而激活心房自主神經(jīng)叢， 使心房電活動不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致心房電重構(gòu)，觸發(fā)AF[42]。 TMAO 也可激活TGF-β1/Smad2 通路，增加肌成纖維細胞的形成，致使心肌纖維化。 眾多大規(guī)模臨床隊列研究證明TMAO 與血栓事件之間具有顯著的相關(guān)性。Liang 等[26]研究者首次提出TMAO 是預(yù)測AF 患者發(fā)生缺血性腦卒中的重要危險因素。 Zhu 等[43]發(fā)現(xiàn)TMAO 可以增強血小板活性、誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞TF 的表達激活外源性凝血途徑， 進而引起AF 血栓形成。

（3）SCFAs SCFAs 是遠端腸道中厭氧菌發(fā)酵膳食纖維形成的產(chǎn)物， 包括乙酸、 丙酸和丁酸；SCFAS 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由G 蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)，在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)及腸粘膜屏障發(fā)揮重要作用。丁酸鹽可以增強腸道屏障，阻斷LPS 轉(zhuǎn)運，減少內(nèi)毒素血癥的可能，進而減少炎癥反應(yīng)[44]。 SCFAs 抑制巨噬細胞釋放TNF-α 和中性粒細胞釋放IL-6、8 等炎癥因子[45]。 此外，丙酸鹽可以減輕免疫及炎癥反應(yīng)改善心肌纖維化，延緩心房重構(gòu)[46]。因此，SCFAS 可能在AF 的發(fā)生、 進展及血栓形成中起保護作用。然而AF 患者產(chǎn)SCFAS 的普氏桿菌減少[34]。

此外，Zuo 等[34]研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比AF患者有14 種腸道菌群其他代謝物的豐度顯著降低，包括膽酸、油酸、亞油酸(Linoleicacid，LA)和α-亞麻酸(α-Linolenic acid，ALA)。 LA 和ALA 通過抑制活性氧的產(chǎn)生、 下調(diào)p38 絲裂原活化蛋白激酶通路的激活以及TGF-β1 的表達來發(fā)揮對心血管系統(tǒng)保護作用。

3 小結(jié)

AF 是臨床發(fā)病率較高的心律失常， 發(fā)病機制仍未完全闡明，治療雖取得一定成就，但仍有患者消融術(shù)后復(fù)發(fā)及罹患腦卒中事件。 隨著腸道菌群研究的深入，發(fā)現(xiàn)GM 與AF 密切相關(guān)。 目前有關(guān)GM 及其代謝產(chǎn)物與AF 的發(fā)生、 發(fā)展及治療關(guān)系的研究不多。 但現(xiàn)有研究已觀察到AF 患者GM 及其代謝產(chǎn)物呈現(xiàn)紊亂狀態(tài)，AF 患者腸道中促炎菌豐度增加， 產(chǎn)生心血管保護作用代謝產(chǎn)物的菌群減少。 GM 及其代謝產(chǎn)物可能通過引起心房重構(gòu)、炎癥等途徑誘發(fā)AF 并促進進展， 其次AF 的危險因素可能間接通過改變GM 導(dǎo)致AF， 未來從腸道微生物角度可能會重塑我們對AF 病因及發(fā)病機制的認識。臨床醫(yī)生早期識別并積極管理AF 的危險因素對減少AF 發(fā)病率、延緩進展及改善預(yù)后有重要意義。 目前未發(fā)現(xiàn)糞菌移植、 益生菌治療AF的相關(guān)研究， 因此需要更多的臨床前和臨床研究來探索靶向腸道微生物及其代謝物對AF 患者的治療療效及預(yù)防作用。 此外，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過損傷內(nèi)皮細胞、炎癥反應(yīng)、激活血小板及凝血系統(tǒng)等機制參與AF 血栓形成。 口服抗凝藥物可能通過改變腸道菌群及其代謝產(chǎn)物發(fā)揮預(yù)防血栓作用。目前暫無研究探索抗凝藥物對AF 患者腸道菌群影響，值得進一步研究。